BRCA1 E BRCA2: Definizione

BRCA1 e BRCA2 sono geni oncosoppressori. Ciò significa che normalmente aiutano a prevenire il cancro riparando il DNA danneggiato e regolando la crescita cellulare. Quando uno di questi geni è mutato (modificato), è più probabile che le cellule crescano in modo incontrollato, il che può portare al cancro.

Queste mutazioni possono essere ereditate da un genitore e sono più comunemente legate al cancro al seno e alle ovaie. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che sono associate anche ad altri tipi di cancro sia negli uomini che nelle donne. I tumori correlati ai geni BRCA tendono a manifestarsi in età più giovane e possono comportarsi in modo diverso dai tumori che non presentano queste mutazioni.

Quali tipi di cellule esprimono normalmente BRCA1 o BRCA2?

BRCA1 e BRCA2 sono normalmente attivi in molti tipi di cellule del corpo, in particolare in quelle che si dividono e crescono rapidamente.

BRCA1 e BRCA2 sono più attivi nelle cellule del seno e delle ovaie, motivo per cui le mutazioni in questi geni sono fortemente correlate al cancro al seno e alle ovaie. Sono espressi anche nelle cellule della prostata, del pancreas e di altri tessuti, il che contribuisce a spiegare perché le mutazioni in questi geni possano aumentare il rischio di cancro anche in queste aree.

All'interno delle cellule, le proteine BRCA1 e BRCA2 svolgono un ruolo cruciale nella riparazione del DNA danneggiato. Questo processo di riparazione è particolarmente importante nei tessuti sottoposti a un regolare ricambio cellulare. Quando BRCA1 o BRCA2 sono assenti o non funzionano correttamente, le cellule hanno una minore capacità di riparare i danni al DNA, il che può portare allo sviluppo di tumori nel tempo.

Quali tipi di cancro sono associati alle mutazioni BRCA1 o BRCA2?

Le mutazioni di BRCA1 e BRCA2 sono collegate a un aumento del rischio di diversi tipi di cancro. Il rischio può variare a seconda del gene mutato e se la mutazione è ereditata dalla madre o dal padre.

I tumori associati alle mutazioni BRCA includono:

• Cancro al seno – Le mutazioni BRCA1 e BRCA2 sono note per aumentare il rischio di cancro al seno. Le persone con una mutazione BRCA1 hanno un rischio di cancro al seno nel corso della vita di circa il 55-72%, mentre quelle con una mutazione BRCA2 hanno un rischio del 45-69%. Questi tumori tendono a manifestarsi in età più giovane e hanno maggiori probabilità di interessare entrambi i seni nel tempo.
• Cancro ovarico – Le mutazioni di BRCA1 sono associate a un rischio di cancro ovarico nel corso della vita dal 30 al 60%, mentre le mutazioni di BRCA2 comportano un rischio dal 10 al 25%. Questa percentuale è molto più alta rispetto alla popolazione generale, dove il rischio nel corso della vita è di circa l'1-2%.
• Cancro al pancreas – Le persone con mutazioni BRCA2 e, in misura minore, BRCA1, hanno un rischio maggiore di cancro al pancreas. Questo vale sia per gli uomini che per le donne.
• Cancro alla prostata – Gli uomini con mutazioni del gene BRCA2 hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro alla prostata, che spesso si manifesta in età più giovane e può essere più aggressivo. Anche le mutazioni del gene BRCA1 possono aumentare leggermente il rischio.
• Melanoma – Le mutazioni di BRCA2 sono state collegate a un rischio maggiore di melanoma, in particolare melanoma uveale (oculare) e melanoma cutaneo. L'aumento del rischio è inferiore rispetto ai tumori al seno e alle ovaie.
• Cancro allo stomaco – È stato segnalato un modesto aumento del rischio di cancro allo stomaco nelle persone con mutazioni BRCA2.
• Il cancro colorettale – Potrebbe esserci un piccolo aumento del rischio di cancro del colon-retto per gli individui con mutazioni BRCA1 o BRCA2, anche se i dati sono meno chiari rispetto ad altri tipi di cancro.
• Tumore endometriale – Le mutazioni BRCA1 possono aumentare leggermente il rischio di cancro dell’endometrio (uterino), in particolare nelle donne che hanno assunto determinate terapie ormonali.
• Tumori della cistifellea e delle vie biliari – Alcuni studi hanno suggerito un rischio più elevato di sviluppare questi tumori nelle persone con mutazioni BRCA1 o BRCA2, anche se tale rischio sembra essere minimo.
• Cancro al fegato – Potrebbe esserci un rischio leggermente aumentato di cancro al fegato negli individui con mutazioni BRCA2, sebbene ciò sia raro.

I rischi specifici di cancro possono anche dipendere da fattori come la storia familiare, l'età e lo stile di vita. La consulenza genetica e lo screening regolare sono spesso raccomandati alle persone portatrici di mutazioni BRCA.

Come vengono eseguiti i test medici per le mutazioni BRCA1 o BRCA2?

Per scoprire se una persona presenta una mutazione BRCA1 o BRCA2, i medici utilizzano test genetici. Questi test ricercano alterazioni nel DNA dei geni BRCA1 e BRCA2 che possono aumentare il rischio di cancro. Il metodo più comune per rilevare queste mutazioni è chiamato sequenziamento di prossima generazione (NGS)In alcuni casi possono essere impiegati anche metodi alternativi come il sequenziamento di Sanger, l'amplificazione multipla della sonda dipendente dalla ligazione (MLPA) o la PCR quantitativa (qPCR).

Il sequenziamento di nuova generazione (NGS) è una tecnica moderna e altamente accurata in grado di esaminare simultaneamente più porzioni di DNA. È in grado di rilevare sia piccole alterazioni in una singola lettera di DNA (chiamate mutazioni puntiformi) sia alterazioni più estese (come delezioni o riarrangiamenti) nei geni BRCA1 e BRCA2. Questo lo rende il metodo preferito per i test BRCA nella maggior parte dei laboratori.

Il sequenziamento Sanger è un metodo più datato che rimane utile in alcuni casi. È molto accurato nell'individuare piccole alterazioni genetiche, ma non è in grado di rilevare mutazioni più estese.

MLPA e qPCR sono tecniche particolarmente utili per identificare alterazioni significative del DNA che altri test potrebbero non rilevare. Questi metodi possono essere utilizzati quando l'NGS non è disponibile o per confermare risultati incerti.

I campioni per il test BRCA vengono solitamente prelevati dal sangue, ma possono essere utilizzati anche tamponi salivari o buccali. Il test può essere eseguito su pazienti con una forte storia familiare di cancro, a cui viene diagnosticato un tumore al seno o alle ovaie in giovane età o con una storia personale o familiare di tumori notoriamente associati a mutazioni BRCA.

I risultati dei test vengono in genere riportati come:

• Positivo – ovvero è stata individuata una mutazione dannosa nel gene BRCA1 o BRCA2, che aumenta il rischio di alcuni tipi di cancro.
• Negativo – il che significa che non sono state trovate mutazioni dannose.
• Variante di significato incerto (VUS) – significa che è stata riscontrata una mutazione genetica, ma i medici non sono ancora certi se aumenti il rischio di cancro.

I risultati del test BRCA possono aiutare a orientare le decisioni sulla prevenzione, lo screening e il trattamento del cancro.

Qual è il ruolo dell'immunoistochimica BRCA nei referti patologici?

In alcuni casi, i patologi possono utilizzare un test chiamato immunoistochimica (IHC) per analizzare l'espressione delle proteine BRCA1 o BRCA2 in un campione di tessuto. Questo test non verifica la presenza di mutazioni nel DNA, ma determina se le proteine BRCA vengono prodotte nelle cellule tumorali.

Le proteine BRCA1 e BRCA2 normalmente contribuiscono a riparare il DNA danneggiato e a impedire che le cellule si trasformino in cellule cancerose. Se un tumore mostra una perdita di espressione della proteina BRCA mediante immunoistochimica (IHC), ciò potrebbe suggerire che il gene BRCA non funzioni correttamente. Tuttavia, questa perdita potrebbe essere dovuta a diverse cause, tra cui una mutazione, una delezione del gene o alterazioni nel modo in cui il gene viene espresso o regolato (chiamate alterazioni epigenetiche).

L'immunoistochimica BRCA può essere utilizzata in alcuni laboratori di patologia come strumento di screening, soprattutto quando si sospetta che un tumore possa essere correlato a una mutazione BRCA. Se la proteina è assente, potrebbero essere raccomandati ulteriori test genetici per confermare la presenza di una mutazione BRCA1 o BRCA2.

È importante sapere che l'IHC BRCA non sostituisce i test genetici. Alcuni tumori con mutazioni BRCA possono comunque presentare un'espressione normale della proteina BRCA mediante IHC, mentre altri senza mutazioni possono mostrare un'espressione ridotta. Per questo motivo, l'IHC BRCA non è comunemente utilizzata nella pratica clinica di routine e i medici si affidano ai test genetici per diagnosticare le sindromi tumorali correlate a BRCA e per orientare le decisioni terapeutiche.

Qual è la prognosi per una persona con una mutazione BRCA1 o BRCA2?

La prognosi dipende da molti fattori, tra cui il tipo di tumore, lo stadio alla diagnosi e la risposta al trattamento. Sebbene le persone con mutazioni BRCA siano a maggior rischio di sviluppare un tumore, la diagnosi precoce, le opzioni preventive e le terapie mirate possono migliorare significativamente i risultati.

Domande da porre al medico

• Dovrei sottopormi al test per la mutazione BRCA?
• Cosa significa il risultato del test BRCA per me e la mia famiglia?
• Se ho una mutazione BRCA, quali sono le mie opzioni per ridurre il rischio di cancro?
• In che modo questa mutazione influisce sul mio attuale piano di trattamento contro il cancro?
• Anche i miei parenti dovrebbero prendere in considerazione il test genetico?