Fusione: Definizione

In un referto di patologia molecolare, il termine fusione si riferisce a una specifica alterazione genetica in cui due geni diversi, normalmente separati, si uniscono. Questa unione crea un nuovo gene ibrido che produce una proteina anomala. Questi eventi di fusione si verificano all'interno delle cellule tumorali e non sono una caratteristica congenita. Poiché si riscontrano solo nelle cellule cancerose, l'identificazione di una fusione può aiutare i medici a diagnosticare specifici tipi di cancro, a orientare le decisioni terapeutiche e a prevedere l'evoluzione della malattia.

Perché si verificano le fusioni geniche?

Le fusioni geniche solitamente si verificano quando il DNA all'interno di una cellula è danneggiato. Il DNA contiene le istruzioni per tutte le cellule del corpo e, quando si rompe, i pezzi possono essere riorganizzati in modo errato. Se due geni separati si fondono durante questo processo, il risultato è un nuovo gene ibrido. Il danno al DNA che porta alle fusioni geniche può verificarsi per caso o essere innescato dall'esposizione a fattori ambientali, come radiazioni o sostanze chimiche. Tuttavia, in molti casi, la causa esatta è sconosciuta.

Cosa succede a una cellula dopo che avviene una fusione?

Quando si verifica una fusione, il nuovo gene ibrido istruisce la cellula a produrre una proteina anomala. In molti casi, queste proteine ​​interferiscono con i normali processi della cellula. Possono dire alla cellula di dividersi in modo incontrollato, ignorare i segnali di smettere di crescere o evitare la normale morte cellulare. Di conseguenza, la cellula con la fusione diventa cancerosa e queste cellule anomale possono moltiplicarsi e formare un tumore.

In che modo le fusioni geniche causano il cancro?

Le fusioni geniche sono fattori determinanti nello sviluppo del cancro perché possono produrre proteine ​​che alterano i normali meccanismi di controllo della cellula. Alcune proteine ​​di fusione agiscono come un acceleratore, spingendo la cellula a continuare a crescere e dividersi. Altre possono disattivare le proteine ​​che normalmente agiscono da freno, impedendo alla cellula di arrestarsi o di ripararsi. Le fusioni geniche si riscontrano spesso nei tumori del sangue, come la leucemia , e nei tumori solidi, come i sarcomi e alcuni tumori polmonari. Poiché queste fusioni sono specifiche delle cellule tumorali, possono anche rappresentare bersagli per terapie oncologiche mirate.

Come fanno i patologi a testare le fusioni geniche?

I patologi utilizzano diversi test specializzati per identificare le fusioni geniche. Questi test esaminano il materiale genetico nelle cellule tumorali per rilevare se due geni si sono fusi.

Ecco i test più comunemente utilizzati:

1. Ibridazione in situ fluorescente (FISH): Questo test utilizza marcatori fluorescenti per rilevare le fusioni geniche. I marcatori si illumineranno in uno schema specifico al microscopio se è presente una fusione.
2. Reazione a catena della polimerasi (PCR): Questo test ricerca specifici geni di fusione copiando segmenti di DNA o RNA per verificare se è presente una fusione nota.
3. Sequenziamento di nuova generazione (NGS): Questo test avanzato esamina molti geni contemporaneamente per rilevare fusioni e altre mutazioni. Fornisce una visione dettagliata dei cambiamenti genetici in una cellula cancerosa.
4. Analisi cromosomica (cariotipo): Questa tecnica più vecchia esamina la struttura dei cromosomi per identificare grandi riarrangiamenti, tra cui le fusioni geniche.

I risultati di questi test saranno inclusi nel referto patologico, confermando la presenza di una fusione o affermando che non è stata trovata alcuna fusione. Il referto nominerà i geni coinvolti se viene rilevata una fusione specifica.

Ecco un esempio di come potrebbe apparire un risultato di fusione in un rapporto di patologia molecolare

Test: Ibridazione in situ fluorescente (FISH)
Risultato: Positivo per BCR::ABL1 fusione

Interpretazione: È stata rilevata una fusione tra il gene BCR sul cromosoma 22 e il gene ABL1 sul cromosoma 9. Questa fusione determina la formazione di una proteina anomala che causa una crescita cellulare incontrollata. La fusione BCR::ABL1 è caratteristica della leucemia mieloide cronica (LMC) e di alcuni tipi di leucemia linfoblastica acuta (LLA) . Questo riscontro conferma la diagnosi e indica che il paziente potrebbe beneficiare di una terapia mirata con un inibitore della tirosin chinasi, come imatinib o dasatinib.

In questo esempio, il referto identifica la fusione BCR::ABL1, comunemente associata alla leucemia mieloide cronica (LMC). Questa fusione produce una proteina che causa una crescita incontrollata delle cellule tumorali. L'individuazione di questa fusione aiuta a confermare la diagnosi e a guidare il trattamento, poiché gli inibitori della tirosin chinasi (TKI), come imatinib o dasatinib, sono altamente efficaci contro i tumori che presentano questa specifica alterazione genetica.

Quali sono le fusioni geniche più comuni?

Ecco un elenco di alcune delle fusioni geniche più comuni e dei tumori associati:

• BCR::ABL1 – Leucemia mieloide cronica (LMC) e leucemia linfoblastica acuta (LLA)
• ETV6::RUNX1 – Leucemia linfoblastica acuta (LLA)
• PML::RARA – Leucemia promielocitica acuta (APL)
• EWSR1::FLI1 – Sarcoma di Ewing
• TMPRSS2::ERG - Cancro alla prostata
• ALK::EML4 – Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
• CBFB::MYH11 – Leucemia mieloide acuta (LMA)
• ESEGUIREX1::ESEGUIREX1T1 – Leucemia mieloide acuta (LMA)
• FUS::DDIT3 – Liposarcoma mixoide
• SS18::SSX1/SSX2 – Sarcoma sinoviale
• ETV6::NTRK3 – Fibrosarcoma infantile e carcinoma mammario secretorio
• KMT2A (MLL)::AF4 – Leucemia linfoblastica acuta (LLA)
• Fusioni ROS1 – Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
• RET::PTC - Cancro alla tiroide
• Fusioni PDGFRB – Leucemia mielomonocitica cronica (LMMC)
• BCOR::CCNB3 – Sarcoma a cellule chiare del rene
• NUP98::NSD1 – Leucemia mieloide acuta (LMA)
• EWSR1::ATF1 – Sarcoma a cellule chiare
• TCF3::PBX1 – Leucemia linfoblastica acuta (LLA)
• BRAF::KIAA1549 – Astrocitoma pilocitico
• Fusioni NTRK1 – Cancro alla tiroide e gliomi pediatrici
• Fusioni NTRK2 – Gliomi pediatrici di alto grado
• Fusioni NTRK3 – Carcinoma mammario secretorio e nefroma mesoblastico congenito
• FGFR1::TACC1 – Glioblastoma e altri gliomi
• Fusioni FGFR2 – Colangiocarcinoma e cancro dell’endometrio
• FGFR3::TACC3 – Cancro alla vescica e carcinoma squamocellulare al polmone
• ETV6::ABL1 – Leucemia linfoblastica acuta (LLA)
• ABL1::NUP214 – Leucemia linfoblastica acuta (LLA)
• PAX3::FOXO1 – Rabdomiosarcoma alveolare
• PAX7::FOXO1 – Rabdomiosarcoma alveolare
• EWSR1::WT1 – Tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde
• Fusioni TFE3 – Carcinoma renale a cellule traslocate Xp11
• FUS::ERG – Sarcoma di tipo Ewing
• CD74::ROS1 – Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
• STRN::ALK – Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)
• KMT2A (MLL)::ELL – Leucemia mieloide acuta (LMA)
• NUP98::KDM5A – Leucemia mieloide acuta (LMA)
• CREB1::ATF1 – Istiocitoma fibroso angiomatoide
• PRCC::TFE3 – Carcinoma a cellule renali
• EWSR1::POU5F1 – Sarcoma a piccole cellule rotonde

Ogni fusione genica gioca un ruolo significativo nei tumori in cui si trovano. Identificarli conferma la diagnosi e aiuta i dottori a scegliere terapie specificamente progettate per colpire queste alterazioni genetiche.

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