IDH1 e IDH2: Definizione

IDH1 e IDH2 sono geni che forniscono le istruzioni per la produzione di proteine ​​chiamate isocitrato deidrogenasi 1 e 2. Queste proteine ​​aiutano le cellule a produrre energia partecipando a un normale processo chimico che converte una molecola (isocitrato) in un'altra (α-chetoglutarato), un processo essenziale per molte funzioni cellulari. Queste proteine ​​contribuiscono anche a regolare l'equilibrio di altre molecole che supportano la crescita e la riparazione cellulare.

Le mutazioni (alterazioni) nei geni IDH1 e IDH2 possono interrompere questo processo, portando alla formazione di molecole anomale che causano una crescita e un comportamento cellulare insoliti. Queste mutazioni si riscontrano in diversi tipi di tumori e sono particolarmente importanti nella diagnosi e nella classificazione dei tumori cerebrali, come i gliomi diffusi.

Quali tipi di cellule e tessuti normali esprimono IDH1 o IDH2?

Le versioni normali dei geni IDH1 e IDH2 sono presenti in quasi tutte le cellule umane e svolgono un ruolo nella produzione di energia. Tuttavia, la mutazione IDH1 R132H, la mutazione più comune nei tumori cerebrali, non è presente nei tessuti normali. Ecco perché questa mutazione può essere un forte segnale della presenza di un tumore quando rilevata in un campione di tessuto.

Come effettuano i patologi i test per IDH1 e IDH2?

I patologi testano le mutazioni in IDH1 e IDH2 utilizzando due metodi principali:

• Immunoistochimica (IHC) : questo test utilizza un anticorpo specifico che rileva la mutazione più comune del gene IDH1 (denominata IDH1 R132H). Se la mutazione è presente, le cellule tumorali mostreranno una colorazione visibile nel citoplasma al microscopio. Un risultato positivo indica la presenza della mutazione. Un risultato negativo indica che la mutazione non è presente oppure che potrebbe trattarsi di una mutazione meno comune non rilevabile da questo test.

• Test molecolari: se l'IHC risulta negativo o se sono necessarie informazioni più dettagliate, i patologi possono utilizzare metodi di test genetici, come il sequenziamento di nuova generazione (NGS) , per ricercare ulteriori mutazioni di IDH1 o IDH2. Questi test possono rilevare una gamma più ampia di mutazioni non visibili con l'IHC.

Quali tipi di tumori presentano mutazioni IDH1 o IDH2?

Le mutazioni IDH1 e IDH2 sono state riscontrate nei seguenti tipi di tumori.

Tumori al cervello

• oligodendroglioma – Un tipo di tumore cerebrale a crescita lenta che presenta sempre una mutazione IDH1 o IDH2.
• Astrocitoma diffuso and glioblastoma (negli adulti) – Tumori che originano dalle cellule di supporto del cervello. Se questi tumori presentano mutazioni del gene IDH, tendono a crescere più lentamente e a rispondere meglio al trattamento.

Tumori del sangue

• Leucemia mieloide acuta (LMA) – Le mutazioni di IDH1 e IDH2 si riscontrano in circa il 20% dei casi di LMA. Queste mutazioni si presentano spesso in concomitanza con altre alterazioni genetiche e sono più frequenti negli adulti più anziani e in coloro che presentano un profilo citogenetico a rischio intermedio. Le mutazioni di IDH1 sono associate a una prognosi leggermente peggiore, mentre specifiche mutazioni di IDH2 possono essere correlate a una prognosi più favorevole.

• Leucemia linfoblastica acuta (TUTTI) – Sono stati riscontrati rari casi di leucemia linfoblastica acuta negli adulti con mutazioni IDH1.

Altri tumori

• Condrosarcoma – Circa il 40-50% di questi tumori ossei presenta mutazioni IDH1 o IDH2, associate a una prognosi peggiore.

• Colangiocarcinoma (tumore dei dotti biliari intraepatici) – Un tumore dei dotti biliari nel fegato. Circa il 25% di questi tumori presenta una mutazione del gene IDH.

• Carcinoma indifferenziato sinonasale : un raro tipo aggressivo di tumore della cavità nasale in cui un'alta percentuale (49-80%) presenta mutazioni IDH2 R172.

• Tumore a cellule giganti dell'osso – Un tumore osseo benigno. Fino all'80% di questi tumori può presentare una mutazione IDH2 R172S.

• Emangioma a cellule fusiformi e malattia di Ollier/sindrome di Maffucci : questi tumori benigni sono associati a mutazioni a mosaico dei geni IDH1 o IDH2.

• Osteosarcoma – Un tipo aggressivo di tumore osseo in cui circa il 25% dei casi presenta una mutazione del gene IDH2, tipicamente del tipo R172S.

• Cancro alla prostata – Un piccolo numero (circa il 2.5%) di tumori alla prostata presenta una mutazione IDH1 R132H.
• Meningioma di alto grado – Un tumore al cervello, raramente associato alle mutazioni IDH1 o IDH2.

Perché IDH1 e IDH2 sono importanti in un referto patologico?

IDH1 e IDH2 sono importanti perché la presenza o l'assenza di queste mutazioni può aiutare i medici a comprendere meglio il tipo di tumore, il suo potenziale comportamento nel tempo e quali trattamenti potrebbero essere più efficaci.

• Aiuta a diagnosticare e classificare i tumori in modo più accurato. Nel cervello, le mutazioni IDH sono una caratteristica chiave di alcuni tipi di gliomi, contribuendo a distinguerli da altri tumori cerebrali. Nell'osso, nella cartilagine e nei tessuti molli, le mutazioni IDH possono supportare la diagnosi di tumori specifici, come il condrosarcoma o l'emangioma a cellule fusiformi.

• Forniscono importanti informazioni prognostiche. Ad esempio, i gliomi con mutazione IDH tendono a crescere più lentamente e a rispondere meglio al trattamento rispetto ai gliomi senza queste mutazioni. Al contrario, le mutazioni IDH1 nella leucemia mieloide acuta (LMA) sono spesso associate a tassi di remissione inferiori e a una sopravvivenza più breve. Il significato della mutazione può variare a seconda del tipo di tumore.

• Guidare l'uso di terapie mirate. Sono ora disponibili nuovi trattamenti che mirano specificamente alle mutazioni IDH1 o IDH2 in alcuni tumori, come la leucemia mieloide acuta (LMA). Questi farmaci, noti come inibitori di IDH, possono rallentare la crescita tumorale e aiutare le cellule tumorali a maturare in cellule più normali. Farmaci simili sono in fase di studio per l'uso in altri tipi di cancro.

• Supportare la diagnosi di malattie ereditarie rare. In alcuni casi, l'identificazione di una mutazione del gene IDH può anche indicare una malattia ereditaria sottostante, come la malattia di Ollier o la sindrome di Maffucci. Queste condizioni sono legate alle mutazioni del gene IDH e causano lo sviluppo di molteplici tumori benigni della cartilagine o dei vasi sanguigni, spesso in età precoce.

Capire se un tumore presenta una mutazione IDH è una parte importante di molti referti patologici e può aiutare a orientare sia la diagnosi che il trattamento.

Domande da porre al medico

• Il mio tumore presenta una mutazione IDH1 o IDH2?

• Cosa significa questa mutazione per la mia diagnosi e prognosi?

• Esistono trattamenti disponibili che agiscono specificatamente su questa mutazione?

• Dovrei sottopormi a ulteriori test molecolari per altre mutazioni genetiche?

• In che modo queste informazioni potrebbero influenzare il mio piano di trattamento?