MLH1

MLH1 è un gene che produce una proteina coinvolta nella riparazione del DNA, in particolare in un processo chiamato mismatch repair. Questa proteina lavora a stretto contatto con altre proteine ​​di riparazione del mismatch, tra cui PMS2, MSH2 e MSH6, per rilevare e correggere piccoli errori che si verificano quando il DNA viene copiato nelle cellule in divisione. Insieme, queste proteine ​​svolgono un ruolo importante nel mantenimento della stabilità del DNA e nella prevenzione delle mutazioni che potrebbero portare al cancro.

Quali tipi di cellule e tessuti esprimono normalmente MLH1?

La proteina MLH1 si trova nella maggior parte delle cellule in tutto il corpo ed è essenziale per la normale riparazione del DNA e per la funzione cellulare. È particolarmente importante nelle cellule che si dividono frequentemente, poiché queste cellule sono a più alto rischio di errori di replicazione del DNA. In una cellula sana, MLH1 fa parte della cellula naturale riparazione della mancata corrispondenza sistema che corregge gli errori del DNA, contribuendo a prevenire le mutazioni che potrebbero portare al cancro.

Cosa causa la perdita dell'espressione di MLH1 in una cellula?

La perdita dell'espressione di MLH1 in una cellula spesso si verifica a causa di cambiamenti genetici o epigenetici che influenzano il gene MLH1. I cambiamenti genetici, come mutazioni nel gene MLH1, può impedire al gene di produrre una proteina funzionale. Queste mutazioni possono essere ereditate (germinali) o acquisite durante la vita di una persona (somatiche). Le mutazioni ereditarie, spesso collegate alla sindrome di Lynch, aumentano il rischio di sviluppare determinati tipi di cancro e possono essere trasmesse ai familiari. Le mutazioni acquisite, al contrario, si trovano solo nelle cellule tumorali e non influenzano il patrimonio genetico complessivo della persona o il rischio familiare.

Un'altra causa comune di perdita di MLH1, in particolare nei tumori sporadici (non ereditari), è la modifica epigenetica attraverso l'ipermetilazione del promotore MLH1. In questo processo, si verifica un cambiamento chimico (metilazione) nella regione del promotore del gene MLH1, che agisce come un interruttore che controlla l'espressione genica. L'ipermetilazione silenzia il gene MLH1, il che significa che non produce più la proteina MLH1, compromettendo la capacità di riparazione del DNA della cellula. Questo tipo di silenziamento genico è considerato un cambiamento somatico, che si verifica solo nel tumore e non è ereditato dai membri della famiglia.

Comprendere la causa della perdita di MLH1 è essenziale per determinare se la condizione è correlata a una sindrome tumorale ereditaria o a un cancro sporadico, aiutando a orientare il trattamento e la valutazione del rischio familiare.

Cosa succede quando l'espressione di MLH1 viene persa?

Quando la funzione del gene o della proteina MLH1 viene persa, le cellule hanno maggiori probabilità di accumulare errori del DNA, che possono portare allo sviluppo di tumori, specialmente nei tessuti che si dividono frequentemente, come quelli dell'apparato digerente. I patologi spesso valutano lo stato di MLH1 in vari tumori per comprenderne il comportamento e guidare le opzioni di trattamento.

Esistono condizioni benigne (non cancerose) che comportano la perdita di MLH1?

La perdita dell'espressione di MLH1 è generalmente associata a maligno (cancerose) condizioni, in particolare quelle con DNA riparazione della mancata corrispondenza Carenze. benigno (non cancerose) in genere non mostrano perdita di MLH1. Il test MLH1 è utilizzato principalmente per valutare tumori maligni in cui si sospetta una perdita della funzione di riparazione del DNA, che contribuisce alla crescita incontrollata delle cellule e allo sviluppo del cancro. Per questo motivo, la perdita di questa proteina è considerata un marcatore di malignità piuttosto che di condizioni benigne.

Quali tipi di cancro sono associati alla perdita di espressione di MLH1?

La perdita dell'espressione di MLH1 è comunemente associata a determinati tipi di cancro, in particolare quelli correlati alla sindrome di Lynch.

Ecco alcuni tipi di cancro che possono mostrare la perdita dell'espressione MLH1:

• Il cancro colorettale
• Cancro endometriale (uterino).
• Cancro allo stomaco
• Cancro ovarico
• Carcinoma dell'intestino tenue
• Tumori epatobiliari
• Tumori del tratto urinario
• Tumori cerebrali

La perdita di MLH1 in questi tipi di tumore può suggerire un difetto nella capacità del tumore di riparare il DNA, che può influenzare il trattamento e prognosi.

Cosa significa ipermetilazione del promotore MLH1?

L'ipermetilazione del promotore MLH1 si riferisce a un cambiamento in cui gruppi chimici chiamati gruppi metilici si legano alla regione del promotore (l'interruttore "on/off") del gene MLH1, spegnendolo. Questa ipermetilazione impedisce al gene di produrre la sua proteina di riparazione, portando alla perdita dell'espressione MLH1 nel tumore. L'ipermetilazione di MLH1 è comune nei tumori sporadici (non ereditari) del colon-retto e dell'endometrio. L'identificazione dell'ipermetilazione del promotore MLH1 può aiutare a distinguere tra tumori sporadici e quelli correlati alla sindrome di Lynch, il che guida sia il trattamento sia ulteriori test genetici.

Qual è la differenza tra una mutazione germinale e una mutazione somatica in MLH1?

Mutazioni in MLH1 può verificarsi come mutazioni germinali o somatiche. Le mutazioni germinali sono ereditarie e presenti in tutte le cellule del corpo dalla nascita. Una mutazione germinale MLH1 aumenta il rischio di alcuni tumori ed è comunemente associata alla sindrome di Lynch, una sindrome tumorale ereditaria. Le persone con sindrome di Lynch hanno un rischio più elevato di tumori al colon, all'utero e ad altri organi.

D'altro canto, le mutazioni somatiche vengono acquisite durante la vita di una persona e sono presenti solo nelle cellule tumorali, non in ogni cellula del corpo. Questo tipo di mutazione non è ereditaria e non aumenta il rischio di cancro negli altri membri della famiglia. Capire se una mutazione MLH1 è germinale o somatica è importante per valutare il rischio di cancro ereditario e determinare se anche altri membri della famiglia potrebbero essere a rischio.

Perché i patologi eseguono il test per MLH1?

Il test MLH1 aiuta patologi capire se un tumore ha perso la sua funzione di riparazione del DNA, il che può influenzare il comportamento del tumore e la sua risposta al trattamento. La perdita di MLH1 suggerisce che il tumore ha un difetto nel DNA riparazione della mancata corrispondenza, un processo cruciale per correggere gli errori del DNA. Rilevare la perdita di MLH1 può fornire informazioni sul probabile comportamento del tumore, prognosie possibili opzioni terapeutiche, poiché i tumori con deficit nella riparazione del DNA potrebbero rispondere in modo diverso a terapie specifiche.

Come effettuano i patologi il test per la MLH1?

patologi in genere iniziano i test per MLH1 nei campioni tumorali utilizzando immunoistochimica (IHC). In questo test, anticorpi speciali rilevano la presenza della proteina MLH1 all'interno delle cellule. Se la proteina MLH1 è presente, la cellula cambierà colore in risposta all'anticorpo, consentendo ai patologi di confermarne la presenza al microscopio. I tumori che mostrano una perdita di espressione della proteina MLH1 possono apparire più chiari o non colorati.

Se la perdita di MLH1 viene identificata tramite IHC, i patologi possono eseguire ulteriori test molecolari per comprendere il motivo dietro la perdita di proteine. Un test comune verifica l'ipermetilazione del promotore MLH1, un processo in cui i cambiamenti chimici silenziano il gene MLH1. Se viene rilevata ipermetilazione, suggerisce che la perdita di MLH1 è probabilmente un cambiamento somatico (acquisito) all'interno del tumore, non correlato a una condizione ereditaria. In alternativa, se non viene rilevata alcuna ipermetilazione, potrebbe richiedere ulteriori test genetici per una possibile mutazione della linea germinale (ereditata), che potrebbe indicare una sindrome genetica come la sindrome di Lynch.

Ecco un esempio di come un referto di patologia molecolare potrebbe mostrare un risultato MLH1 anomalo:

Test: saggio di ipermetilazione del promotore MLH1
Risultato: positivo per ipermetilazione del promotore MLH1

Interpretazione: Il promotore del gene MLH1 mostra ipermetilazione, indicando che l'espressione di MLH1 è probabilmente silenziata a causa di cambiamenti acquisiti (somatici) nel tumore. Questo risultato supporta un cancro con deficit di MLH1 probabilmente non correlato a una sindrome ereditaria.