MLH1: Definizione

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
24 marzo 2026

MLH1 è un gene che produce una proteina coinvolta nella riparazione degli errori nel DNA di una cellula. È uno dei quattro geni chiave proteine ​​di riparazione degli errori di appaiamento (MMR) — insieme a PMS2, MSH2 e MSH6 — che lavorano insieme per individuare e correggere piccoli errori che si verificano quando il DNA viene copiato durante la divisione cellulare. MLH1 e PMS2 lavorano in coppia: quando MLH1 viene perso, quasi sempre anche PMS2 viene perso contemporaneamente.

Se il referto istologico menziona MLH1, è probabile che il tumore sia stato analizzato per verificare la presenza o l'assenza di questa proteina. Il risultato ha importanti implicazioni per la comprensione della diagnosi e, in alcuni casi, per valutare se voi o i vostri familiari possiate essere a maggior rischio di sviluppare determinati tumori.

Cosa significa se il gene MLH1 è "assente" nel mio tumore?

Quando un referto patologico afferma che l'espressione di MLH1 è perso or assenteCiò significa che le cellule tumorali non producono la proteina MLH1. Senza questa proteina, il sistema di riparazione del DNA della cellula non può funzionare correttamente. Questo è chiamato deficit del sistema di riparazione del mismatch (dMMR)Gli errori nel DNA che normalmente verrebbero individuati e corretti, invece, si accumulano, contribuendo allo sviluppo del cancro e influenzandone il comportamento.

La perdita di MLH1 è una delle cause più comuni di deficit del sistema di riparazione del DNA (mismatch repair deficiency), in particolare nei tumori del colon-retto e dell'endometrio.

Cosa significa se l'MLH1 è "trattenuto" nel mio tumore?

Quando un referto patologico afferma che l'espressione di MLH1 è mantenuto or intattoCiò significa che le cellule tumorali producono una quantità normale di proteina MLH1. Questo è un risultato normale per questo test. Significa che la perdita di MLH1 non contribuisce allo sviluppo del tumore e che il tumore è probabilmente Competente nel sistema di riparazione del DNA (pMMR) — sebbene ciò debba essere confermato esaminando insieme i risultati relativi a tutte e quattro le proteine ​​MMR.

Perché i patologi eseguono il test per MLH1?

Il test MLH1 viene eseguito per due motivi principali:

• Per orientare il trattamento. I tumori che hanno perso MLH1 (e che quindi presentano una carenza nel sistema di riparazione del DNA) spesso rispondono bene a un tipo di trattamento chiamato immunoterapia, in particolare agli inibitori dei checkpoint immunitari. Conoscere lo stato di MLH1 aiuta l'oncologo a determinare se questo tipo di trattamento può essere appropriato nel vostro caso.
• Valutare il rischio di sindrome di Lynch. La perdita di MLH1 può talvolta essere causata da una condizione ereditaria chiamata Sindrome di LynchStabilire se la perdita è ereditaria o acquisita aiuta a determinare se tu e i tuoi familiari avete bisogno di ulteriori test genetici.

Come viene testato l'MLH1?

I patologi testano la presenza di MLH1 utilizzando una tecnica di laboratorio chiamata immunoistochimica (IHC)In questo test, un anticorpo speciale che si lega alla proteina MLH1 viene applicato a una sottile sezione del tessuto tumorale su un vetrino. Se la proteina MLH1 è presente, le cellule cambiano colore e sono visibili al microscopio. Se la proteina è assente, le cellule rimangono non colorate.

È importante notare che il patologo cerca la colorazione MLH1 nel cellule tumoralie confronta sempre questo risultato con le cellule normali circostanti (come vasi sanguigni e cellule immunitarie), che dovrebbero colorarsi normalmente e fungere da controllo interno. Un risultato è considerato una vera perdita solo se le cellule tumorali non si colorano mentre le cellule normali circostanti mostrano una colorazione normale.

MLH1 viene sempre testato insieme alle altre tre proteine ​​MMR — PMS2, MSH2 e MSH6 — in un pannello, poiché le proteine ​​lavorano in coppia e la combinazione di proteine ​​perse aiuta a orientare i passi successivi.

Quali sono le cause della perdita di MLH1 in un tumore?

Esistono due ragioni principali per cui il gene MLH1 può andare perso all'interno di un tumore:

• Perdita acquisita (somatica): la causa più comune. La causa più comune della perdita di MLH1 è la modificazione chimica non ereditaria del promotore di MLH1, chiamata Metilazione del promotore MLH1Questa mutazione silenzia il gene MLH1 solo nelle cellule tumorali. Non è ereditaria e non colpisce altre cellule del corpo. Poiché si tratta di un evento sporadico (non ereditario), non aumenta il rischio di cancro nei familiari.
• Mutazione ereditaria (della linea germinale) — Sindrome di Lynch. Meno comunemente, la perdita di MLH1 è causata da una malattia ereditaria mutazione Nel gene MLH1, presente in ogni cellula del corpo fin dalla nascita, si trova una mutazione che causa la sindrome di Lynch. Le persone affette da questa sindrome presentano un rischio significativamente maggiore di sviluppare, nel corso della vita, tumori del colon-retto, dell'endometrio e altri tipi di cancro. Poiché la mutazione è ereditaria, può essere trasmessa ai figli e può essere presente anche in altri parenti biologici.

Come fanno i medici a stabilire se la perdita del gene MLH1 è ereditaria o acquisita?

Quando la perdita di MLH1 viene identificata nei test IHC, è necessario un test aggiuntivo, test di metilazione del promotore MLH1Questo test viene solitamente eseguito sul tessuto tumorale. Esso ricerca la modifica chimica che silenzia il gene MLH1 in modo sporadico e non ereditario.

• If si trova la metilazioneLa perdita di MLH1 è molto probabilmente dovuta a una modificazione sporadica (acquisita) del tumore. La sindrome di Lynch è improbabile, sebbene non completamente esclusa in tutti i casi.
• If la metilazione è assenteLa perdita del gene MLH1 è più probabilmente dovuta a una mutazione ereditaria e, di solito, si raccomanda un test genetico germinale (un esame del sangue o della saliva) per verificare la presenza della sindrome di Lynch.

Cosa dirà il mio referto istologico?

MLH1 è sempre incluso in un pannello MMR a quattro proteine ​​insieme a PMS2, MSH2 e MSH6. Il risultato per ciascuna proteina verrà descritto utilizzando uno dei seguenti termini:

• Conservato (o intatto) — La proteina è presente nelle cellule tumorali. Questo è un risultato normale per questo test.
• Perso (o assente, o perdita di espressione) — La proteina è assente nelle cellule tumorali. Questo è un risultato anomalo.

Il risultato complessivo del test MMR verrà quindi riassunto in uno dei seguenti modi:

• Competente nel sistema di riparazione del DNA (pMMR) — tutte e quattro le proteine ​​sono conservate. Il sistema di riparazione del DNA è intatto.
• Deficienza del sistema di riparazione del DNA (dMMR) — una o più proteine ​​risultano assenti. Il referto specificherà quali proteine ​​mancano, ad esempio "perdita di MLH1 e PMS2".

Perché MLH1 e PM2 lavorano in coppia, la perdita di MLH1 è quasi sempre accompagnata dalla perdita di PMS2. Questo modello combinato è il riscontro più comune nei tumori del colon-retto e dell'endometrio dMMR. Se test di metilazione del promotore MLH1 è stata eseguita anche la metilazione, il rapporto indicherà inoltre se è stata rilevata o meno la metilazione, un risultato chiave che aiuta a distinguere una causa sporadica da Sindrome di Lynch.

Domande da porre al medico

• Il mio referto mostra una perdita di MLH1: cosa significa questo per la mia diagnosi e il mio trattamento?
• È stato eseguito il test di metilazione del promotore MLH1? E quali sono stati i risultati?
• In base a questi risultati, dovrei essere indirizzato a un test genetico per la sindrome di Lynch?
• Questo risultato influisce sulla mia idoneità all'immunoterapia?
• I miei familiari dovrebbero essere informati o dovrebbe essere loro offerto un test genetico?