Cos'è una mutazione?

Una mutazione è un cambiamento in un gene, ovvero un frammento di DNA che fornisce le istruzioni su come una cellula deve funzionare. In un referto di patologia molecolare, il termine "mutazione" indica che si è verificata una modifica genetica nel DNA del tumore. Alcune mutazioni sono innocue, mentre altre possono contribuire allo sviluppo del cancro o influenzare la risposta del tumore al trattamento.

Perché avvengono le mutazioni?

Le mutazioni possono verificarsi per molte ragioni. A volte, accadono per caso quando le cellule commettono errori nella copiatura del loro DNA. Anche fattori ambientali, come l'esposizione a sostanze chimiche nocive o radiazioni, possono danneggiare il DNA, causando mutazioni. Le mutazioni ereditarie, trasmesse dai genitori, sono presenti dalla nascita, mentre altre , note come mutazioni somatiche , si sviluppano nel tempo.

Cosa succede a una cellula dopo che si è verificata una mutazione?

Alcune mutazioni potrebbero non influenzare affatto la cellula, e la cellula continua a funzionare normalmente. Altre mutazioni possono interrompere il comportamento della cellula, facendola crescere più velocemente, ignorando i segnali per fermare la divisione o evitando il normale processo di morte cellulare. Se si accumulano abbastanza mutazioni dannose, la cellula potrebbe diventare cancerosa e dividersi in modo incontrollato.

In che modo le mutazioni causano il cancro?

Alcune mutazioni interessano i geni coinvolti nel controllo della crescita cellulare. Possono portare le cellule a dividersi troppo rapidamente o a resistere ai normali segnali di arresto della crescita. Le mutazioni nei geni chiave, come quelli che riparano il DNA danneggiato o controllano il ciclo cellulare, possono dare alle cellule cancerose un vantaggio di sopravvivenza. Se queste mutazioni si diffondono ad altre cellule, possono formare un tumore.

Tutte le mutazioni causano il cancro?

No, non tutte le mutazioni portano al cancro. Alcune mutazioni sono innocue e non hanno alcun impatto sul funzionamento di una cellula. Queste sono chiamate mutazioni benigne . Altre possono alterare solo leggermente il comportamento di una cellula senza causare malattie. Il cancro si manifesta quando le mutazioni si accumulano in geni specifici e cruciali, interrompendo i normali sistemi di controllo che mantengono le cellule sane ed equilibrate.

Cosa significa quando una mutazione viene descritta come oncogenica?

Una mutazione è detta oncogenica se contribuisce allo sviluppo del cancro. Il termine deriva dalla parola oncogene , che si riferisce a un gene che, quando mutato, provoca una crescita cellulare incontrollata. Le mutazioni oncogeniche sono fondamentali per trasformare le cellule normali in cellule cancerose e sono spesso il bersaglio di trattamenti specifici contro il cancro.

Come fanno i patologi a testare le mutazioni?

I patologi utilizzano diversi metodi per trovare mutazioni nelle cellule tumorali. I principali metodi di test includono:

• Sequenziamento di nuova generazione (NGS): NGS consente ai patologi di sequenziare più geni simultaneamente per rilevare un'ampia gamma di mutazioni. Questo è uno strumento potente per il trattamento personalizzato del cancro.
• Reazione a catena della polimerasi (PCR): La PCR amplifica specifici segmenti di DNA per cercare mutazioni note. È particolarmente utile quando si prendono di mira piccole regioni di interesse.
• Sequenziamento di Sanger: Un metodo più vecchio ma ancora affidabile per sequenziare regioni più piccole di DNA, utile per rilevare mutazioni note.
• Immunoistochimica (IHC): L'IHC cerca proteine ​​colpite da mutazioni specifiche. Ad esempio, può mostrare se un tumore produce troppe proteine ​​a causa di un gene mutato.

I risultati di questi test saranno inclusi nel referto patologico, confermando la presenza di una mutazione o affermando che non è stata trovata alcuna mutazione. Se viene rilevata una mutazione specifica, il referto indicherà i geni coinvolti.

Ecco un esempio di come potrebbe apparire il risultato di una mutazione in un referto di patologia molecolare:

Test: Pannello di sequenziamento di nuova generazione (NGS)
Risultato: Positivo per IDH1 mutazione (R132H)

Interpretazione: È stata rilevata una mutazione nel gene IDH1 , che modifica l'amminoacido in posizione 132 da arginina (R) a istidina (H). Questa mutazione si riscontra frequentemente nei gliomi e in alcuni altri tumori e svolge un ruolo nello sviluppo tumorale alterando il modo in cui le cellule elaborano l'energia. I tumori con questa mutazione possono rispondere a terapie mirate specifiche, come l'ivosidenib.

In questo esempio, il referto identifica una mutazione nel gene IDH1 , che produce una proteina anomala in grado di favorire la crescita tumorale. La mutazione R132H è una specifica alterazione del gene, spesso riscontrata nei gliomi (un tipo di tumore cerebrale). La presenza di questa mutazione nel tumore è fondamentale per orientare il trattamento, poiché alcuni farmaci mirati, come l'ivosidenib, sono progettati per bloccare gli effetti di questa proteina mutata. Un risultato positivo può fornire informazioni importanti sulla prognosi e sulle potenziali opzioni terapeutiche.

Quali sono le mutazioni più comuni e i tumori ad esse associati?

Di seguito è riportato un elenco di alcune mutazioni comuni e dei tumori in cui si riscontrano più spesso:

• TP53: Presente nei tumori al seno, alle ovaie e al colon.
• COSA: Si riscontra nei tumori del polmone, del pancreas e del colon.
• EGFR: Comune nel cancro ai polmoni e nei glioblastomi.
• BRAF: Presente nel melanoma, nei tumori della tiroide e del colon.
• IDH1/IDH2: Associato a gliomi e leucemie.
• ALCUN: Presente nel cancro ai polmoni e in alcuni linfomi.
• HER2 (ERBB2): Presente nei tumori al seno e allo stomaco.
• FLT3: Mutazione frequente nella leucemia mieloide acuta.
• NPM1: Si riscontra nella leucemia mieloide acuta.
• Italiano: Presente nei disturbi mieloproliferativi.
• PTEN: Comune nel tumore dell'endometrio e del seno.
• RITORNO: Presente nel cancro alla tiroide e nelle neoplasie endocrine multiple.
• INCONTRATO: Si riscontra nei tumori renali e polmonari.
• CTNNB1: Presente nel cancro al fegato e in alcuni tumori dell'endometrio.
• PIK3CA: Comune nel cancro al seno, al colon e all'endometrio.
• MYC: Presente nel linfoma di Burkitt e in altri tumori aggressivi.
• GNAQ/GNA11: Si riscontra nel melanoma uveale.
• Italiano: Si riscontra nel cancro al pancreas e nel melanoma.
• MLH1/MSH2: Correlato alla sindrome di Lynch e al cancro del colon, dell'endometrio e dello stomaco.
• NOTCH1: Presente nelle leucemie a cellule T.
• Promotore TERT: Si riscontra nei glioblastomi e nel cancro alla tiroide.
• SMAD4: Comune nel cancro del pancreas e del colon-retto.
• NF1: Associato a neurofibromatosi e gliomi.
• RB1: Si riscontra nel retinoblastoma e nel carcinoma polmonare a piccole cellule.
• FOXL2: Presente nei tumori delle cellule della granulosa ovarica.
• KIT: Osservato nei tumori stromali gastrointestinali (GIST).
• PDGFRA: Comune nei tumori stromali gastrointestinali (GIST).
• Italiano: Si riscontra nel linfoma follicolare.
• IDH1/2: Si riscontra nella leucemia mieloide acuta e nei gliomi.
• TET2: Presente nelle sindromi mielodisplastiche.
• SRSF2: Presente nelle sindromi mielodisplastiche e nella leucemia mielomonocitica cronica.
• ASXL1: Comune nelle neoplasie mieloidi croniche.
• DNMT3A: Si riscontra nella leucemia mieloide acuta.
• CORSAX1: Associato alle leucemie.
• GATA2: Correlato a disturbi ematologici ereditari.
• ETV6: Presente nelle leucemie e nei linfomi.
• Italiano: Associato al linfoma a cellule mantellari.
• FGFR3: Si riscontra nel cancro alla vescica e alla cervice.
• Italiano: Correlata alla leucemia acuta.
• CIC: Presente in rari tumori cerebrali.

Ogni mutazione gioca un ruolo significativo nei tumori in cui si riscontra. Identificarle conferma la diagnosi e aiuta i medici a scegliere terapie specificamente progettate per colpire queste modifiche genetiche.

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