riordinamento

In un rapporto di patologia molecolare, la parola riarrangiamento si riferisce a un cambiamento nella struttura del DNA all'interno di una cellula. Il DNA è solitamente organizzato in lunghi filamenti chiamati cromosomi, ognuno contenente molti geni. Un riarrangiamento avviene quando un pezzo di un cromosoma si stacca e si attacca da qualche altra parte, sullo stesso cromosoma o su un altro cromosoma. Questo cambiamento può influenzare il funzionamento dei geni e talvolta contribuire allo sviluppo del cancro.

Perché avvengono i riarrangiamenti?

I riarrangiamenti possono verificarsi per molte ragioni. Alcuni avvengono per caso quando una cellula commette un errore durante la copia del suo DNA. Altri sono causati da fattori ambientali, come l'esposizione a radiazioni o sostanze chimiche nocive. A volte, le persone possono ereditare tendenze genetiche che rendono le loro cellule più inclini ai riarrangiamenti. Tuttavia, la maggior parte dei riarrangiamenti che si verificano nel cancro non sono ereditari, ma si sviluppano nel tempo in cellule specifiche, note come riarrangiamenti somatici.

Cosa succede a una cellula dopo che si è verificato un riarrangiamento?

Quando si verifica un riarrangiamento, può alterare il funzionamento di specifici geni. A volte, questo fa sì che un gene diventi più attivo di quanto dovrebbe essere, mentre altre volte, può silenziare un gene necessario per controllare la cellula. Se il riarrangiamento coinvolge un gene che controlla la crescita cellulare, la cellula interessata può dividersi in modo incontrollato, portando infine a un tumore. Tuttavia, non tutti i riarrangiamenti causano danni; alcuni non influenzano la cellula.

In che modo i riarrangiamenti causano il cancro?

I riarrangiamenti possono riunire due geni diversi, creando un gene di fusione. Il gene di fusione può produrre una proteina anomala che promuove una crescita cellulare incontrollata. In altri casi, i riarrangiamenti potrebbero interrompere i geni che sopprimono i tumori e che normalmente tengono sotto controllo la divisione cellulare. Senza questi controlli, la cellula può moltiplicarsi senza controllo, formando un tumore.

I riarrangiamenti causano sempre il cancro?

Non tutti i riarrangiamenti portano al cancro. Molti si verificano senza alcun impatto sul funzionamento delle cellule. A volte vengono definiti riorganizzazioni dei passeggeri perché sono presenti ma non influenzano la crescita del tumore. Un riarrangiamento può contribuire al cancro solo quando coinvolge geni specifici che controllano il modo in cui le cellule crescono e si dividono. Anche in questo caso, il riarrangiamento deve influenzare la cellula in un modo che la aiuti a crescere fuori controllo.

In che modo i patologi eseguono i test per individuare i riarrangiamenti?

I patologi utilizzano diverse tecniche per rilevare i riarrangiamenti nelle cellule tumorali:

• Ibridazione fluorescente in situ (FISH): Questo test utilizza sonde fluorescenti per rilevare cambiamenti specifici del DNA. aiuta a identificare riarrangiamenti più ampi o fusione eventi che coinvolgono geni noti.
• Reazione a catena della polimerasi (PCR): La PCR amplifica piccoli segmenti di DNA per rilevare specifici riarrangiamenti noti, come quelli che coinvolgono geni di fusione.
• Sequenziamento di nuova generazione (NGS): La tecnologia NGS consente ai patologi di sequenziare ampie regioni di DNA per individuare un'ampia gamma di riarrangiamenti, compresi quelli difficili da rilevare con altri metodi.
• Cariotipo: Questo test esamina la struttura dei cromosomi al microscopio per identificare riarrangiamenti su larga scala. Viene spesso utilizzato per studiare i tumori del sangue, come leucemia.

I risultati di questi test indicheranno se sono stati riscontrati dei riarrangiamenti e se è probabile che questi possano influenzare il trattamento.

Ecco un esempio di come potrebbe apparire il risultato di un riarrangiamento in un referto di patologia molecolare:

Test: Ibridazione in situ fluorescente (FISH)
Risultato: Positivo per ALK-EML4 fusione

Interpretazione: La presenza di un ALK-EML4 fusione è stata rilevata nelle cellule tumorali. Questo riarrangiamento è comunemente osservato in carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e suggerisce che il tumore potrebbe rispondere bene agli inibitori dell'ALK, come crizotinib o alectinib.

In questo esempio, il rapporto conferma che le cellule cancerose del paziente contengono ALK-EML4 fusione, che significa parte del ALK il gene sul cromosoma 2 si è fuso con il EM4 gene. Questa fusione crea una proteina anomala che stimola la crescita del cancro. Un risultato positivo suggerisce che le terapie mirate, farmaci specificamente progettati per bloccare la proteina anomala ALK, sono probabilmente efficaci nel trattamento del tumore.

Quali sono i riarrangiamenti genetici più comuni e i tumori ad essi associati?

Di seguito è riportato un elenco dei riarrangiamenti genetici più comuni e dei tumori in cui si riscontrano più frequentemente:

• Il BCR-ABL1 è un gene che si trova nel sangue di un animale. Leucemia mieloide cronica e leucemia linfoblastica acuta
• ETV6-RUNX1: Leucemia linfoblastica acuta
• PML-RARA: Leucemia promielocitica acuta
• ALK-EML4: Carcinoma polmonare non a piccole cellule
• TMPRSS2-ERG: Cancro alla prostata
• EWSR1-FLI1: Sarcoma di Ewing
• CCND1-IGH: Linfoma a cellule del mantello
• BCL2-IGH: Linfoma follicolare
• BCL6-IGH: Linfoma diffuso a grandi cellule B.
• NPM1-ALK: Linfoma anaplastico a grandi cellule
• MYC-IGH: Linfoma di Burkitt
• SS18-SSX1: Sarcoma sinoviale
• RET-PTC: Cancro alla tiroide
• ROS1-CD74: Carcinoma polmonare non a piccole cellule
• CBFB-MYH11: Leucemia mieloide acuta
• RUNX1-RUNX1T1: Leucemia mieloide acuta
• MLL-AF9: Leucemia mieloide acuta
• EWSR1-ATF1: Sarcoma a cellule chiare
• TFE3-ASPSCR1: Sarcoma della parte molle alveolare
• FGFR3-TACC3: Cancro alla vescica
• NTRK1-TPM3: Cancro alla tiroide
• NTRK3-ETV6: Carcinoma mammario secretorio
• Codice articolo KMT2A-ELL: Leucemia mieloide acuta
• FGFR1-ZMYM2: Neoplasie mieloidi/linfoidi
• PDGFRA-FIP1L1: Tumore stromale gastrointestinale (GIST)
• TBL1XR1-PLAG1: Carcinoma delle ghiandole salivari
• PRKAR1A-RET: Cancro alla tiroide
• Codice articolo: BRAF-KIAA1549: Astrocitoma pilocitico
• EWSR1-WT1: Tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde
• FOXO1-PAX3: Rabdomiosarcoma alveolare
• FGFR2-BICC1: Colangiocarcinoma
• CDK4-MDM2: liposarcoma
• NUP98-HOXA9: Leucemia mieloide acuta
• ETV1-ELK4: Cancro alla prostata
• TCF3-HLF: Leucemia linfoblastica acuta
• ZRSR2-MLL: Leucemia mieloide acuta
• PAX8-PPARγ: Cancro alla tiroide
• Italiano: Sarcoma
• CIC-DUX4: Sarcoma di tipo Ewing
• ERBB2-MLL: Cancro al seno

Ogni riarrangiamento gioca un ruolo significativo nei tumori in cui si trova. Identificarli conferma la diagnosi e aiuta i dottori a scegliere terapie specificamente progettate per colpire questi cambiamenti genetici.