Cos'è una traslocazione?

A traslocazione è un tipo di mutazione genetica in cui un frammento di un cromosoma si stacca e si attacca a un cromosoma diverso. I cromosomi sono strutture all'interno delle cellule che trasportano il DNA, le istruzioni che il corpo usa per crescere, ripararsi e funzionare correttamente.

Quando frammenti di cromosomi si scambiano di posto, possono creare nuove combinazioni di materiale genetico. Alcuni di questi cambiamenti non hanno alcun impatto sulla salute, mentre altri possono alterare il normale comportamento cellulare. I patologi spesso ricercano le traslocazioni quando diagnosticano il cancro o alcune patologie del sangue e del midollo osseo.

Perché si verificano le traslocazioni?

Le traslocazioni si verificano quando il DNA all'interno di una cellula si rompe e poi si ripara in modo non ordinato. Questo può accadere per diversi motivi:

• Eventi casuali: La maggior parte delle traslocazioni avviene casualmente quando le cellule si dividono e invecchiano.

• Esposizione a sostanze chimiche: Alcune sostanze chimiche possono danneggiare il DNA e aumentare le probabilità di una riparazione errata.

• Radiazione: Livelli elevati di radiazioni possono danneggiare i cromosomi.

• Errori durante la divisione cellulare: A volte le cellule commettono errori quando copiano o separano il loro DNA.

La maggior parte delle traslocazioni non è ereditaria e non è ereditaria.

Cosa succede a una cellula dopo una traslocazione?

Una traslocazione può modificare il comportamento di specifici geni. A seconda dei geni interessati, possono verificarsi diverse situazioni:

• La cellula potrebbe crescere troppo velocemente: Se la traslocazione attiva un gene che stimola la crescita, la cellula potrebbe iniziare a dividersi più velocemente del dovuto.

• La cellula potrebbe perdere i suoi “freni” di crescita: Se un gene soppressore del tumore (un gene che normalmente impedisce la crescita incontrollata) viene danneggiato, la cellula potrebbe perdere la sua capacità di controllare la divisione.

• La cellula può continuare a funzionare normalmente: Alcune traslocazioni non interessano geni importanti e non hanno alcun impatto sulla salute.

Se una traslocazione sia dannosa o meno dipende dai geni coinvolti.

In che modo le traslocazioni causano il cancro?

Alcune traslocazioni coinvolgono geni che controllano la crescita, la riparazione o la sopravvivenza cellulare. Quando questi geni vengono alterati, possono inviare segnali errati che causano una crescita e una divisione incontrollata delle cellule. Questo può portare al cancro.

Le traslocazioni possono causare il cancro in due modi principali:

• Attivazione di un oncogene: Gli oncogeni sono geni che promuovono la crescita cellulare. Una traslocazione può "attivare" un oncogene, inducendo la cellula a crescere troppo velocemente.

• Disattivazione di un gene soppressore del tumore: I geni oncosoppressori agiscono come sistema di sicurezza della cellula. Una traslocazione può disattivare questo sistema, consentendo una crescita incontrollata.

Le traslocazioni si riscontrano comunemente in tumori quali leucemia, linfoma, sarcoma e alcuni carcinomi.

Tutte le traslocazioni causano il cancro?

No. Non tutte le traslocazioni portano al cancro. Alcune sono benigne (innocue) e non modificano il comportamento della cellula. Altre possono alterare leggermente la funzione cellulare, ma non causano malattia. I patologi si concentrano su traslocazioni specifiche e ben note che guidano lo sviluppo del cancro, perché la loro identificazione aiuta a orientare la diagnosi, la prognosi e il trattamento.

Come effettuano i patologi i test per individuare le traslocazioni?

I patologi utilizzano test di laboratorio specializzati per rilevare le traslocazioni. Ogni test funziona in modo diverso:

• Ibridazione in situ fluorescente (FISH): Utilizza sonde fluorescenti che si attaccano a cromosomi specifici, consentendo di osservare i riarrangiamenti tramite uno speciale microscopio.

• Reazione a catena della polimerasi (PCR): Crea numerose copie di segmenti di DNA mirati per rilevare rapidamente e con precisione le traslocazioni note.

• Cariotipo: Esamina l'intero set di cromosomi al microscopio per individuare grandi cambiamenti nella struttura o nel numero.

• Sequenziamento di nuova generazione (NGS): Legge grandi quantità di DNA contemporaneamente e può rilevare sia le traslocazioni comuni che quelle rare, anche quelle troppo piccole per essere viste con altri metodi.

Questi test aiutano i patologi a confermare una diagnosi e a identificare trattamenti mirati specificamente alla mutazione genetica.

Esempio di una traslocazione in un rapporto molecolare

Test: Ibridazione in situ fluorescente (FISH)
Risultato: Positivo per la fusione PML::RARA

Interpretazione:

È stata rilevata una fusione tra il gene PML (cromosoma 15) e il gene RARA (cromosoma 17). Questa fusione produce una proteina anomala che impedisce alle cellule del sangue di maturare normalmente, portando allo sviluppo della leucemia promielocitica acuta (APL).

L'identificazione di questa fusione conferma la diagnosi e suggerisce che è probabile che il paziente risponda bene a terapie mirate come l'acido retinoico tutto-trans (ATRA) e il triossido di arsenico (ATO).

Questo esempio mostra come l'individuazione di una traslocazione determini una diagnosi precisa e un trattamento altamente efficace.

Quali sono le traslocazioni geniche più comuni?

Di seguito è riportato un elenco delle traslocazioni più note e dei tumori a cui sono associate.

tumori del sangue e del midollo osseo

• BCR::ABL1 – Leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia linfoblastica acuta (LLA): Crea una proteina che stimola la crescita incontrollata dei globuli bianchi.

• CBFB::MYH11 – Leucemia mieloide acuta (LMA) con inversione 16: Agisce sui geni importanti per lo sviluppo delle cellule del sangue.

• PML::RARA – Leucemia promielocitica acuta (APL): Impedisce la maturazione delle cellule del sangue; risponde bene alla terapia mirata.

• RUNX1::RUNX1T1 – AML con t(8;21): Modifica il modo in cui le cellule del sangue crescono e si dividono precocemente.

• TCF3::PBX1 – TUTTI con t(1;19): Altera i geni che controllano lo sviluppo dei linfociti.

• ETV6::RUNX1 – Infanzia TUTTI: Traslocazione leucemica infantile comune con buona prognosi.

• MLL::AF4 – Neonati TUTTI: Porta alla leucemia aggressiva nei neonati.

• MLL::AF9 – AML con t(9;11): Coinvolge i geni che regolano la crescita delle cellule del sangue.

• MLL::ELL – AML con t(11;19): Interrompe le proteine ​​che controllano la trascrizione del DNA.

Linfomi

• CCND1::IGH – Linfoma a cellule del mantello: Attiva un gene che promuove la crescita chiamato CCND1.

• MYC::IGH – Linfoma di Burkitt: Attiva fortemente MYC, uno dei principali motori della crescita cellulare.

• BCL2::IGH – Linfoma follicolare: Aiuta le cellule cancerose a evitare la normale morte cellulare.

• BCL6::IGH – Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL): Altera un gene importante per lo sviluppo delle cellule B.

• ALK::NPM1 – Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL): Attiva ALK, un gene che stimola la crescita cellulare.

Sarcomi (tumori delle ossa e dei tessuti molli)

• EWSR1::FLI1 – Sarcoma di Ewing: Crea una proteina anomala che blocca la normale maturazione cellulare.

• SYT::SSX / SS18::SSX1 – Sarcoma sinoviale: Fonde geni che modificano il modo in cui le cellule crescono e si dividono.

• ETV6::NTRK3 – Fibrosarcoma congenito, carcinoma mammario secretivo: Attiva un percorso di crescita preso di mira dagli inibitori di NTRK.

• FUS::DDIT3 – Liposarcoma mixoide: Influisce sullo sviluppo delle cellule adipose.

• EWSR1::ATF1 – Sarcoma a cellule chiare: Produce una proteina che imita i segnali dei geni del melanoma.

• EWSR1::WT1 – Tumore desmoplastico a piccole cellule rotonde: Provoca una crescita aggressiva del tumore nell'addome.

• EWSR1::NR4A3 – Carcinoma mioepiteliale: Aiuta a identificare questo raro tipo di cancro.

Tumori solidi (polmone, tiroide, prostata, rene, cervello)

• TMPRSS2::ERG – Cancro alla prostata: Attiva ERG, un gene coinvolto nel controllo del comportamento cellulare.

• ALK::EML4 – Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): Risponde bene alle terapie mirate all'ALK.

• NTRK1::TPM3 – Cancro alla tiroide, sarcoma dei tessuti molli: Attiva NTRK1; trattabile con inibitori di NTRK.

• RET::CCDC6 – Carcinoma papillare della tiroide: Provoca una crescita anomala delle cellule tiroidee.

• Carcinoma renale con traslocazione PRCC::TFE3 – Xp11: Aiuta a confermare questo sottotipo di cancro al rene.

• Carcinoma renale con traslocazione TFE3::NONO – Xp11: Un'altra fusione osservata nei pazienti giovani affetti da tumore al rene.

• TFEB::PRCC – Carcinoma a cellule renali: Attiva TFEB, un gene coinvolto nella segnalazione cellulare.

• BRAF::KIAA1549 – Astrocitoma pilocitico: Comune nei tumori cerebrali infantili; aiuta a confermare la diagnosi.

• FGFR3::TACC3 – Glioblastoma, cancro alla vescica: Attiva FGFR3, un gene preso di mira da diverse nuove terapie.

Altri tumori

• PLAG1::CTNNB1 – Adenoma pleomorfo della ghiandola salivare: Aiuta a identificare questo comune tumore benigno delle ghiandole salivari.

• CREB3L1::SS18 – Sarcoma fibromixoide di basso grado: Aiuta a confermare questo tumore dei tessuti molli a crescita lenta.

• EWSR1::PATZ1 – Sarcoma intracranico primario: Si riscontra in rari tumori del cervello.

• NTRK3::ETV6 – Fibrosarcoma infantile: Provoca tumori nei neonati che spesso rispondono agli inibitori di NTRK.