אדנוקרצינומה של הוושט

מאת קתרין Forse MD FRCPC וג'ייסון וסרמן MD PhD FRCPC
אפריל 17, 2025

---

אדנוקרצינומה של הוושט היא סוג של סרטן שמתפתח ממנו תאי בלוטות בתוך הוושט, הצינור המוביל מזון מהפה שלך לקיבה. סוג זה של סרטן מתפתח בדרך כלל בחלק התחתון של הוושט, ליד הקיבה, באזור המכונה צומת גסטרו-וופאגאלי (GEJ). אדנוקרצינומה של הוושט קשורה לעתים קרובות עם הוושט של בארט, מצב הנגרם על ידי ריפלוקס חומצי ממושך, הידוע גם כמחלת ריפלוקס גסטרו-וופגיאלי (GERD).

הבנת הוושט

הוושט הוא צינור שרירי המחבר את הגרון (הלוע) לקיבה. תפקידו העיקרי הוא להעביר מזון ונוזלים מהפה אל הבטן, שם מתחיל העיכול. כאשר אתה בולע, השרירים בוושט שלך מתכווצים בגלים מתואמים (פריסטלטיקה), ודוחפים את המזון כלפי מטה. לוושט יש שסתומים שרירים הנקראים סוגרים בכל קצה. סוגרים אלו נפתחים כדי לאפשר למזון לעבור ונסגרים כדי למנוע מתוכן הקיבה לעבור חזרה לגרון.

מהם התסמינים של אדנוקרצינומה בוושט?

תסמינים נפוצים של אדנוקרצינומה בוושט כוללים:

• קושי בבליעה, במיוחד מזון מוצק.

• כאב או אי נוחות בחזה.

• החמרה בתסמיני ריפלוקס חומצי.

• ירידה בלתי מוסברת במשקל.

מה גורם לאדנוקרצינומה של הוושט?

אדנוקרצינומה מתפתחת בדרך כלל מ הוושט של בארט, מצב הנגרם מחשיפה ארוכת טווח של הוושט לחומצת קיבה (ריפלוקס חומצי או GERD). חשיפה חוזרת לחומצה משנה את התאים הנורמליים המצפים את הוושט, ידוע כ תאי קשקש, אל תוך תאי בלוטות הדומים לאלה שנמצאו במעי הדק. תהליך זה ידוע בשם מטפלזיה של המעי. עם הזמן, הוושט של בארט עלול להתפתח דיספלזיה, מצב טרום סרטני. דיספלזיה מערבת תאים לא תקינים שעלולים להתפתח בסופו של דבר לאדנוקרצינומה.

כיצד מתבצעת האבחנה הזו?

האבחנה של אדנוקרצינומה נעשית בדרך כלל לאחר אנדוסקופיה עליונה, במהלכה רופא מבצע ביופסיה להוציא דגימת רקמה קטנה מאזור חשוד בוושט. א פתולוג בוחן את הביופסיה תחת מיקרוסקופ כדי לאשר נוכחות של סרטן. אם נמצא סרטן, ניתן לבצע בדיקות נוספות כגון סריקות הדמיה או בדיקות דם כדי לקבוע את היקף המחלה.

דוח הפתולוגיה שלך לאדנוקרצינומה של הוושט

A דו"ח פתולוגיה הוא מסמך רפואי שהוכן על ידי א פתולוג, רופא המתמחה בבדיקת רקמות במיקרוסקופ. דוח זה מספק פרטים חיוניים על האבחנה שלך של אדנוקרצינומה של הוושט. סוג המידע הכלול בדוח הפתולוגי שלך תלוי בהליך שבוצע - האם היה לך א ביופסיה (דגימת רקמה קטנה), אנדוסקופית כְּרִיתָה, או ניתוח להסרת הגידול כולו. הסעיפים שלהלן מסבירים מונחים ומאפיינים עיקריים שנמצאים בדרך כלל בדוחות פתולוגיים עבור אדנוקרצינומה של הוושט, ומסייעים לך להבין את התוצאות שלך ואת משמעותן עבור הטיפול והפרוגנוזה שלך.

ציון היסטולוגי

פתולוגים להקצות היסטולוגית ציון לאדנוקרצינומה של הוושט בהתבסס על עד כמה התאים הסרטניים דומים לתאי בלוטות נורמליים כשהם צופים במיקרוסקופ. הציון מספק מידע חשוב על כמה מהר הגידול צפוי לגדול ולהתפשט.

דרגה 1 - אדנוקרצינומה מובחנת היטב

בדרגה זו, יותר מ-95% מתאי הגידול יוצרים בלוטות מאורגנות היטב, הדומות מאוד לרקמת בלוטת הוושט הרגילה. גידולים מובחנים היטב גדלים בדרך כלל לאט ופחות נוטים להתפשט לחלקים אחרים בגוף, מה שמשמעותו בדרך כלל פרוגנוזה טובה יותר.

דרגה 2 - אדנוקרצינומה מתונה

בגידולים בעלי התמיינות בינונית, בין 50% ל-95% מתאי הגידול יוצרים בלוטות. גידולים אלו מציגים שונות גדולה יותר במראה התאים הסרטניים בהשוואה לגידולים בדרגה 1. גידולים מובחנים מתונים נוטים להתנהג בצורה אגרסיבית יותר מגידולים מובחנים היטב ויש להם סבירות גבוהה יותר לגרורות.

דרגה 3 - אדנוקרצינומה מובחנת או לא מובחנת

גידולים בדרגה 3 יוצרים בלוטות בפחות מ-50% מהגידול, או לפעמים בכלל לא. גידולים מובחנים בצורה גרועה נראים מאוד לא נורמליים תחת המיקרוסקופ ושונים באופן משמעותי מתאים רגילים. גידולים המתוארים כבלתי מובחנים אינם מראים היווצרות בלוטות ומייצגים את הקצה האגרסיבי ביותר של כיתה זו. גידולים מובחנים ובלתי מובחנים גדלים במהירות, הם אגרסיביים יותר ויש להם סבירות גבוהה יותר להתפשט לבלוטות לימפה או לאיברים מרוחקים.

עומק הפלישה ושלב הגידול הפתולוגי (pT)

אדנוקרצינומה מקורה בשכבה דקה של רקמה בתוך הוושט, המכונה רירית. כאשר הגידול ממוקם כולו בתוך הרירית, הוא מכונה אדנוקרצינומה תוך רירית. לחולים עם אדנוקרצינומה תוך רירית יש בדרך כלל פרוגנוזה כללית טובה יותר מכיוון שלתאים הסרטניים יש סיכוי נמוך יותר להתפשט לחלקים אחרים בגוף, כגון בלוטות לימפה.

בפתולוגיה, המונח "פלישה" מתאר את התפשטות תאים סרטניים מהאתר המקורי שלהם לאיברים או רקמות שמסביב. ככל שאדנוקרצינומה בוושט גדלה, תאים סרטניים יכולים להתפשט מהרירית לשכבות העמוקות יותר של הרקמה שמתחתיה. ברגע שזה מתרחש, המחלה מכונה אדנוקרצינומה פולשנית.

בעת בחינת הגידול שלך תחת המיקרוסקופ, הפתולוג שלך יקבע באיזו עומק התפשטו התאים הסרטניים מהרירית אל שכבות הרקמה הבסיסיות. מדידה זו מכונה עומק או רמת הפלישה, וזה חיוני להבנת הפרוגנוזה שלך ולתכנון הטיפול. גידולים שפולשים עמוק יותר לדופן הוושט נוטים יותר להתפשט לחלקים אחרים בגוף, כגון בלוטות הלימפה, הכבד או הריאות. הפתולוג שלך ישתמש בעומק הפלישה כדי להקצות את שלב הגידול הפתולוגי (pT), אשר מנחה את אפשרויות הטיפול שלך ועוזר לחזות את התוצאות.

הרשימה הבאה מסבירה את שלבי הגידול הפתולוגיים האפשריים (pT):

• pT1: תאי גידול פלשו ל- lamina propria, muscularis mucosae או submucosa (שכבות שטחיות מתחת לרירית).
  • pT1a: הגידול פולש רק לתוך lamina propria או muscularis mucosae (שכבות דקות בתוך הרירית).
  • pT1b: הגידול חודר לתוך התת-רירית (שכבת הרקמה ממש מתחת לרירית).
• pT2: הגידול פולש ל-muscularis propria (שכבת השריר העבה עמוק יותר בדופן הוושט).
• pT3: הגידול פולש דרך שכבת השריר לתוך האדוונטציה (שכבת הרקמה החיצונית ביותר המכסה את הוושט).
• pT4: הגידול גדל מעבר לוושט ופולש למבנים סמוכים.
  • pT4a: הגידול פולש למבנים סמוכים כמו הצדר (רירית הריאה), קרום הלב (רירית הלב), וריד אזיגוס, סרעפת או פריטונאום (רירית הבטן).
  • pT4b: הגידול פולש למבנים סמוכים קריטיים אחרים כמו אבי העורקים (כלי דם ראשיים), גוף החוליה (עצמות עמוד השדרה) או דרכי הנשימה.

HER2

HER2 (קולטן לגורם גדילה אפידרמיס אנושי 2) הוא חלבון שנמצא על תאי סרטן הוושט ומקל על גדילתם וחלוקתם. גידולים עם חלבוני HER2 נוספים עקב שינוי (הגברה) בגן HER2 נקראים HER2 חיובי.

סוגי סרטן חיוביים ל-HER2 נוטים להיות אגרסיביים יותר ופעם היו קשורים לפרוגנוזה גרועה יותר. עם זאת, טיפולים ממוקדים יעילים משפרים כעת באופן משמעותי את התוצאות עבור חולים עם סרטן חיובי ל-HER2. הכרת סטטוס HER2 עוזרת לרופאים שלך לבחור טיפולים המיועדים במיוחד לסוג הסרטן שלך, לרוב כולל תרופות ממוקדות יחד עם כימותרפיה.

שתי בדיקות מבוצעות בדרך כלל למדידת HER2 בתאי סרטן השד: אימונוהיסטוכימיה (IHC) והכלאה של פלואורסצנציה באתרו (FISH).

אימונוהיסטוכימיה (IHC) עבור HER2

אימונוהיסטוכימיה (IHC) היא בדיקה שבה משתמשים פתולוגים כדי למדוד את כמות החלבון HER2 על פני התאים הסרטניים. כדי לבצע בדיקה זו, פתולוגים משתמשים בדגימת רקמה קטנה מהגידול. הם מיישמים נוגדנים מיוחדים על הרקמה, הנקשרים לחלבוני HER2 אם הם קיימים. נוגדנים אלה הופכים לאחר מכן גלויים תחת מיקרוסקופ על ידי הוספת צבע צבעוני. על ידי בחינת עוצמת (חוזק) וכמות הצבע הקיים, הפתולוג קובע כמה חלבון HER2 נמצא על התאים הסרטניים.

דוח הפתולוגיה שלך יתאר את התוצאות של בדיקת HER2 IHC כציון שנע בין 0 עד 3+:

• 0 (שלילי): אין צביעה גלויה, כלומר לא מזוהה חלבון HER2 משמעותי. זה מצביע על גידול שלילי HER2, וטיפולי HER2 ממוקדים לא יועילו בדרך כלל.

• 1+ (שלילי): צביעה חלשה ולא מלאה. גידולים אלו עדיין נחשבים לשלילי HER2 ולרוב אינם נהנים מטיפולים ממוקדי HER2.

• 2+ (גבולי או מעורפל): כתמים בינוניים, כלומר התוצאה לא ברורה. נדרשות בדיקות נוספות, בדרך כלל בדיקת FISH, כדי לקבוע אם הסרטן חיובי ל-HER2 או שלילי ל-HER2.

• 3+ (חיובי): צביעה חזקה ומלאה על פני התאים הסרטניים. זה מצביע על סרטן חיובי ל-HER2. סרטן חיובי ל-HER2 לרוב גדל מהר יותר אך מגיב טוב מאוד לטיפולים ממוקדי HER2, כגון טרסטוזומב.

Fluorescence in situ hybridization (FISH) עבור HER2

היברידית פלואורסצנטי באתרו (FISH) היא בדיקה אבחנתית המשמשת לבדיקת תאי סרטן לאיתור עותקים נוספים של גנים ספציפיים, כגון הגן HER2. בבדיקת סרטן הוושט, FISH מבוצע בדרך כלל לאחר HER2 הראשוני IHC הבדיקה נותנת תוצאות לא ברורות או גבוליות.

לביצוע בדיקת FISH, פתולוגים משתמשים בדגימת רקמה קטנה מהגידול. הם מוסיפים בדיקות פלואורסצנטיות מיוחדות לרקמה, הנצמדות ספציפית לגנים של HER2 בתוך התאים הסרטניים. תחת מיקרוסקופ, בדיקות אלו זוהרות בבהירות, מה שמאפשר לפתולוגים לספור את מספר העותקים של הגן HER2 הקיים בכל תא.

דוח הפתולוגיה שלך יתאר בדרך כלל את התוצאות של בדיקת FISH כאחת מהן:

• חיובי (מוגבר): תאי סרטן מכילים יותר מדי עותקים של הגן HER2. זה ידוע כסרטן חיובי ל-HER2. סוגי סרטן אלו גדלים לרוב בצורה אגרסיבית יותר אך בדרך כלל מגיבים היטב לטיפולי HER2 ממוקדים, כגון טרסטוזומאב (Herceptin).

• שלילי (לא מוגבר): לתאי סרטן יש מספר תקין של עותקי גן HER2. זה מכונה סרטן HER2 שלילי, מה שמצביע על כך שטיפולי HER2 ממוקדים בדרך כלל אינם יעילים.

לפעמים הדוח עשוי לתאר את המספר המדויק של עותקי גנים לתא (לדוגמה, מספר עותק HER2 ממוצע או יחס HER2 לכרומוזום). המספרים המפורטים הללו עוזרים לפתולוגים ואונקולוגים לאשר במדויק את מצב HER2, המנחים את הבחירה של הטיפול היעיל ביותר עבור סוג הסרטן הספציפי שלך.

חלבון לתיקון אי התאמה (MMR).

חלבונים לתיקון אי התאמה (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) לתקן טעויות ב-DNA. אם אחד או יותר מהחלבונים הללו חסרים או הולכים לאיבוד, התאים צוברים שגיאות גנטיות, מה שמגביר את הסיכון לסרטן ומשפיע על אסטרטגיות טיפול, כגון אימונותרפיה. פתולוגים מבצעים אימונוהיסטוכימיה (IHC) להעריך את הביטוי של ארבעת החלבונים הללו בתאי הסרטן.

תוצאות MMR מדווחות כ:

• רגיל (שלם): כל החלבונים קיימים (הביטוי נשמר). זה אומר שהתאים שלך יכולים לתקן נזקי DNA בדרך כלל.

• חריג (אובדן הבעה): חסר חלבון אחד או יותר. אם חלבוני MMR אובדים, הגידול שלך עשוי להגיב טוב יותר לאימונותרפיה. בנוסף, זה יכול להצביע על תסמונת לינץ', מצב גנטי שמגביר את הסיכון למספר סוגי סרטן.

בדיקת PD-L1

PD-L1 הוא חלבון שחלק מהתאים הסרטניים מייצרים כדי למנוע את זיהוי והתקפת המערכת החיסונית שלך. בדיקה ל-PD-L1 עוזרת לרופאים להחליט אם טיפולים באמצעות מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (סוג של אימונותרפיה) עשויים להועיל.

תוצאות של בדיקת PD-L1 בוושט מדווחות כציון חיובי משולב (CPS):

• חיובי (CPS ≥ 1): אימונותרפיה עשויה להיות אפשרות טיפול יעילה.

• שלילי (CPS <1): אימונותרפיה פחות יעילה.

פלישה פריניורלית

פלישה פרינוראלית (PNI) מצביע על כך שתאים סרטניים חדרו או נקשרו לעצבים, מה שמצביע על סבירות גבוהה יותר להישנות סרטן או גרורות.

פלישה לימפווסקולרית

פלישה לימפווסקולרית (LVI) פירושו שתאים סרטניים נכנסו לכלי דם קטנים או תעלות לימפה הממוקמות ליד הגידול בוושט. כלי דם הם צינורות קטנים המובילים דם לרקמות וממנו, ומספקות חמצן וחומרי הזנה. כלי הלימפה דומים אך נושאים נוזל לימפה, המכיל תאי חיסון ומסייע בפינוי פסולת מרקמות. שני סוגי כלי הדם יכולים לספק מסלולים לתאים סרטניים להתפשט מעבר לאתר הגידול המקורי.

פתולוגים בדוק היטב דגימות רקמה מתחת למיקרוסקופ כדי לחפש LVI. תאים סרטניים עשויים להופיע כתאים בודדים או כצבירים בתוך כלי אלה, לעתים קרובות מוקפים בחלל ברור המסמן את דופן כלי הדם. דוח הפתולוגיה שלך יתאר בדרך כלל את LVI כ"חיובי" (או "נוכח") אם תאים סרטניים נמצאים בתוך כלי אלו, או "שליליים" (או "נעדרים") אם לא נראים תאים סרטניים.

הנוכחות של LVI חשובה מכיוון שהיא מרמזת על סיכוי גבוה יותר שסרטן יתפשט לסביבה בלוטות לימפה או עלול להתפשט לחלקים מרוחקים בגוף. בשל כך, הצוות הרפואי שלך עשוי להמליץ ​​על טיפולים אגרסיביים יותר, כגון כימותרפיה, טיפול בקרינה או טיפול ממוקד, כדי להפחית את הסיכון להישנות והתפשטות הסרטן.

השוליים

בפתולוגיה, א שולים הכוונה לקצה או לגבול של רקמה שהוסרה יחד עם גידול במהלך הניתוח. השוליים נבדקים מקרוב תחת מיקרוסקופ על ידי פתולוג כדי לראות אם קיימים תאים סרטניים בקצה החתוך. הסטטוס של השוליים הללו חשוב מכיוון שהוא עוזר לקבוע אם כל הגידול הוסר או אם ייתכן שתאים סרטניים נותרו מאחור בגוף.

שוליים מוערכים בדרך כלל רק לאחר הליך כירורגי, כגון א כְּרִיתָה or כְּרִיתָה, אשר מסיר את כל הגידול. הם בדרך כלל אינם מתוארים בעקבות א ביופסיה, שכן ביופסיות מסירות רק דגימה קטנה של רקמה, לא את כל הגידול. מספר וסוג השוליים המתוארים בדוח הפתולוגיה שלך תלויים בגודל ובמיקום של הגידול, כמו גם בסוג הרקמה שהוסר.

מצב השוליים מדווח כ:

• מרווח שלילי: לא נמצאו תאים סרטניים בקצוות הרקמה; הגידול הוסר לחלוטין.

• מרווח חיובי: תאי סרטן נמצאים בקצוות הרקמה, מה שמצביע על כך שהגידול עשוי להישאר.

סוגי השוליים שהוערכו:

• שולי רירית (לרוחב).: קצה הרקמה המצפה את פני השטח הפנימי של הוושט המקיף את הגידול.

• שוליים עמוקים: הרקמה שמתחת לגידול בתוך דופן הוושט.

• שוליים פרוקסימליים: קצה הרקמה העליון של הוושט קרוב יותר לפה. נבדק במיוחד במהלך הסרת קטע או כל הוושט.

• שוליים דיסטליים: קצה הרקמה התחתון הקרוב לקיבה. שוליים אלה עשויים לכלול רקמת הוושט או הקיבה, בהתאם למיקום הגידול.

• שוליים רדיאליים: הרקמה המקיפה את פני השטח החיצוניים של הוושט, חשובה בעת הערכת האם הגידול התפשט דרך דופן הוושט לתוך מבנים סמוכים.

בלוטות לימפה ושלב בלוטות פתולוגי (pN)

בלוטות לימפה הם איברים חיסוניים קטנים המצויים בכל הגוף. הם פועלים כמסננים, לוכדים תאים חריגים כמו חיידקים, וירוסים ותאי סרטן. תאים סרטניים מגידול יכולים לעבור לבלוטות הלימפה דרך תעלות זעירות הנקראות כלי לימפה. כאשר תאים סרטניים מתפשטים מאתר הגידול המקורי לבלוטות הלימפה, התהליך נקרא גרורות.

תאי סרטן בדרך כלל נודדים ראשונים לבלוטות הלימפה הקרובות ביותר לגידול המקורי, אם כי לעיתים עשויות להיות מעורבות גם בלוטות לימפה מרוחקות. במהלך ניתוח לאדנוקרצינומה של הוושט, מנתחים בדרך כלל מסירים בלוטות לימפה ליד הגידול כדי לראות אם הם מכילים תאים סרטניים. הם עשויים גם להסיר בלוטות לימפה רחוקות יותר מהגידול אם בלוטות אלו נראות מוגדלות או אם יש חשד להתפשטות הסרטן.

לאחר ההסרה, בלוטות הלימפה נבדקות בקפידה תחת מיקרוסקופ על ידי פתולוג. דוח הפתולוגיה שלך יתאר את בלוטות הלימפה כאחד:

• חיובי you תאים סרטניים נמצאים בבלוטת הלימפה.

• שלילי: לא נמצאים תאים סרטניים בבלוטת הלימפה.

הערכת בלוטות הלימפה חשובה מאוד משתי סיבות עיקריות:

• קביעת שלב הצמתים (pN): הנוכחות והמספר של בלוטות הלימפה המעורבות בסרטן קובעות את השלב הפתולוגי של הצמתים שלך, מה שעוזר לרופאים להבין עד כמה הסרטן התפשט.

• תכנון טיפול נוסף: מציאת תאים סרטניים בבלוטות הלימפה מעידה על סבירות גבוהה יותר שתאים סרטניים עשויים להיות נוכחים בחלקים אחרים של הגוף, כעת או בעתיד. זה עוזר לרופא שלך להחליט אם אתה צריך טיפולים נוספים, כגון כימותרפיה, טיפול בקרינה או אימונותרפיה, כדי להפחית את הסיכון להישנות או התפשטות הסרטן.

בימוי צמתים פתולוגי לאדנוקרצינומה של הוושט מדווח כדלקמן:

• pN0: לא נמצאו תאים סרטניים בכל בלוטות הלימפה שנבדקו.

• pN1: תאים סרטניים שנמצאים ב-1 או 2 בלוטות לימפה.

• pN2: תאים סרטניים שנמצאים ב-3 עד 6 בלוטות לימפה.

• pN3: תאים סרטניים שנמצאים ביותר מ-6 בלוטות לימפה.

• pNX: לא היו בלוטות לימפה זמינות או נבדקו על ידי הפתולוג.

דוח הפתולוגיה שלך צריך לציין בבירור את שלב הצמתים שלך, מה שיעזור להנחות את המלצות הרופא שלך לטיפול ומעקב.

השפעת הטיפול לאחר טיפול כימותרפי או הקרנות

אם קיבלת טיפול כימותרפי או הקרנות לפני הניתוח, הפתולוג שלך בוחן כמה תאים סרטניים נותרו בחיים לאחר הטיפול. השפעת הטיפול נמדדת כך:

• 0: תגובה מלאה. לא נותרו תאים סרטניים ברי קיימא.

• 1: תגובה כמעט מלאה. נותרו רק כמה תאים סרטניים מבודדים או אשכולות קטנים.

• 2: תגובה חלקית. נותרו כמה תאים סרטניים, אבל היה הרס משמעותי.

• 3: תגובה מינימלית או ללא תגובה. רוב התאים הסרטניים או כולם נשארים בחיים.

ציון נמוך יותר (0-1) בדרך כלל מנבא פרוגנוזה טובה יותר בהשוואה לציונים גבוהים יותר (2-3).

פרוגנוזה

עבור חולים שאובחנו עם אדנוקרצינומה של הוושט, פּרוֹגנוֹזָה תלוי במספר גורמים המתוארים בדוח הפתולוגיה.

גורמי פרוגנוזה טובים כוללים:

• דרגת גידול נמוכה יותר (מובחן היטב).

• פלישת גידול שטחי (מוגבל לרירית).

• אין מעורבות של בלוטות הלימפה.

• שוליים ניתוחיים שליליים.

• היעדר פלישה לימפווסקולרית או פרינוראלית.

• היעדר מאפיינים גנטיים אגרסיביים (HER2 שלילי, תיקון חוסר התאמה שלם).

גורמי פרוגנוזה גרועים כוללים:

• דרגת גידול גבוהה יותר (הבחנה גרועה).

• פלישת גידול עמוקה (מעבר לרירית).

• בלוטות לימפה חיוביות (שלבי קשר פתולוגיים N1-N3).

• שוליים ניתוחיים חיוביים.

• נוכחות של פלישה לימפווסקולרית או פרינוראלית.

• מאפיינים גנטיים אגרסיביים (חיובי ל-HER2, אובדן חלבונים לתיקון אי-התאמה).