דוח הפתולוגיה שלך עבור גליובלסטומה (סוג בר של IDH)

מאת בריאן קלר MD PhD וג'ון וולף MD PhD
דצמבר 2, 2025

---

גליובלסטומה (IDH-wildtype) הוא סוג אגרסיבי של גידול מוחי שמתחיל באסטרוציטים, תאי התמיכה בצורת כוכב במוח. זהו גידול המוח הממאיר (סרטני) הנפוץ ביותר במבוגרים. המונח IDH-wildtype פירושו שלגידול אין מוטציה ב IDH1 או IDH2 גנים. זה חשוב מכיוון שגליובלסטומות ללא מוטציות IDH מתנהגות בצורה שונה והן אגרסיביות יותר מאשר אסטרוציטומות מוטנטיות IDH.

גליובלסטומה גדלה במהירות, פולשת לעיתים קרובות לרקמת מוח סמוכה, ויכולה להתפשט דרך המוח לאורך מסלולי החומר הלבן. היא תמיד מסווגת כדרגה 4 של WHO, הדרגה הגבוהה ביותר לגידולי מוח.

היכן מופיעות גליובלסטומות?

גליובלסטומות מתפתחות לרוב בהמיספרות המוחיות, במיוחד באונות המצחיות והרקתיות. הן מתחילות בדרך כלל בחומר הלבן (רקמת המוח העמוקה יותר המכילה סיבי עצב), ואז חודרות לקליפת המוח (השכבה החיצונית של המוח). חלק מהגליובלסטומות מתפשטות דרך כפיס המוח לצד הנגדי של המוח. בתדירות נמוכה יותר, הן מופיעות בגזע המוח, במוח הקטן או בחוט השדרה.

מה הסימפטומים?

התסמינים של גליובלסטומה תלויים במיקום הגידול. מכיוון שגליובלסטומות גדלות במהירות, התסמינים מתקדמים לעיתים קרובות במשך שבועות עד חודשים.

תסמינים שכיחים כוללים:

• כאבי ראש לרוב מחמירים יותר בבוקר.

• התקפים.

• חולשה או קהות חושים בצד אחד של הגוף.

• קושי בדיבור או בהבנת שפה.

• בעיות ראייה, כולל אובדן ראייה חלקי.

• שינויים באישיות, בהתנהגות או בזיכרון, במיוחד עם גידולים באונה המצחית.

• בחילות והקאות עקב לחץ מוגבר במוח.

רוב החולים מפתחים תסמינים פחות משישה חודשים לפני האבחון.

כמה שכיחה גליובלסטומה

גליובלסטומה היא גידול המוח הממאיר הנפוץ ביותר בקרב מבוגרים, והיא מהווה כ-15% מכלל גידולי המוח וכמעט מחצית מכלל גידולי המוח הממאירים. היא הופכת שכיחה יותר עם הגיל ומשפיעה לרוב על מבוגרים בגילאי 55 עד 85. היא שכיחה מעט יותר אצל גברים מאשר אצל נשים.

מה גורם לגליובלסטומה

עבור רוב החולים המאובחנים עם גליובלסטומה, הסיבה המדויקת אינה ידועה. מספר קטן של מקרים מתרחש עקב מחלות גנטיות תורשתיות כגון תסמונת לי-פראומני, תסמונת לינץ' או נוירופיברומטוזיס מסוג 1. גורם הסיכון הסביבתי הידוע היחיד הוא קרינה מייננת במינון גבוה לראש, בדרך כלל כתוצאה מטיפול קודם בסרטן.

רוב הגליובלסטומות מתפתחות באופן ספורדי, כלומר הן נוצרות באמצעות סדרה של שינויים גנטיים המצטברים לאורך זמן בתאי המוח. אלרגיות או מצבים אטופיים (כגון אקזמה) נקשרו לסיכון נמוך יותר לגליובלסטומה, אם כי הסיבה אינה ברורה.

כיצד מתבצעת האבחנה הזו?

הדמיה

גליובלסטומה נראית בדרך כלל לראשונה ב-MRI או CT. MRI טיפוסי מראה מסה מחזקת טבעת, כלומר הגידול יוצר טבעת בהירה סביב מרכז כהה יותר של נמק (רקמה מתה). הגידול מוקף לעיתים קרובות בבצקת, המופיעה כנפיחות ברקמת המוח.

הדמיה עשויה להראות:

• גבולות לא סדירים.

• התרחבות למבני מוח סמוכים.

• מתפשט על פני כפיס המוח (ויוצר "גליומה פרפרית").

• נגעים מרובים אצל חלק מהחולים.

למרות ש-MRI מצביע בחוזקה על גליובלסטומה, לא ניתן לאבחן ללא בדיקת רקמת הגידול.

ביופסיה וניתוח

גליובלסטומה מאובחנת על ידי בדיקת רקמת גידול תחת מיקרוסקופ. רקמה זו מתקבלת באמצעות בדיקה סטריאוטקטית ביופסיה, שבו מוסרת חתיכה קטנה של גידול באמצעות מחט המונחית על ידי הדמיה, או על ידי ניתוח כדי להסיר כמה שיותר מהגידול בצורה בטוחה ככל האפשר. א פתולוג, רופא המתמחה באבחון מחלות על ידי בדיקת רקמות ותאים, בודק את הדגימה כדי לאשר שמדובר בגליובלסטומה ולבצע בדיקות נוספות המסייעות בהכוונת הטיפול.

תכונות מיקרוסקופיות

תחת מיקרוסקופ, גליובלסטומה היא גידול אסטרוציטית בדרגה גבוהה. בדרך כלל היא מציגה מספר גבוה של תאי גידול דחוסים יחד (תאיות מוגברת), עם תאים לא תקינים המשתנים בגודל ובצורה (אטיפיה גרעינית ופלאומורפיזם). פתולוגים רואים צורות מיטוטיות רבות, שהן תאים המתחלקים באופן פעיל.

שני מאפיינים בולטים חשובים במיוחד:

• התפשטות מיקרווסקולרית, שבה כלי דם קטנים גדלים בשכבות מרובות, ולעיתים יוצרים ציציות "גלומרולואידיות".

• נמק, אזורים בהם תאי גידול מתו. לעתים קרובות, תאי גידול חיים יוצרים דפוס "palisade" סביב אזורים נמקיים.

מאפיינים אלה מצביעים על צמיחה מהירה ואספקת דם לקויה בתוך הגידול ותומכים באבחנה של גליובלסטומה דרגה 4 על ידי WHO.

אימונוהיסטוכימיה

אימונוהיסטוכימיה (IHC) משתמש בנוגדנים המסומנים בצבעים כדי להדגיש חלבונים ספציפיים בתאי הגידול, מה שמאפשר לראותם תחת מיקרוסקופ. בגליובלסטומה, IHC מסייע לאשר את סוג הגידול ולהבדיל אותו מגידולי מוח אחרים.

ממצאים נפוצים של IHC כוללים:

• IDH1 R132H: צביעה זו שלילית בגליובלסטומה מסוג IDH-wild, מה שמאשר את היעדר המוטציה IDH הנפוצה.

• GFAP (חלבון חומצי פיברילי גליאלי) ו-OLIG2: סמנים אלה מראים שתאי הגידול הם גליאליים (תאי מוח תומכים), התומכים בגידול אסטרוציטי.

• Ki-67: סמן זה מראה כמה תאים מתחלקים. בגליובלסטומה, מדד Ki-67 הוא בדרך כלל גבוה, ומשקף צמיחה מהירה.

• EGFR: ביטוי יתר של EGFR, במיוחד כאשר הוא מלווה בהגברת גנים, תומך באבחון של גליובלסטומה טיפוסית מסוג IDH-wild.

תוצאות IHC מפורשות יחד עם הממצאים המיקרוסקופיים והבדיקות המולקולריות כדי להגיע לאבחנה הסופית.

בדיקות מולקולריות

בנוסף למיקרוסקופיה שגרתית ו-IHC, אבחון גליובלסטומה מסתמך כיום במידה רבה על בדיקות מולקולריות. בדיקות אלו בוחנות את ה-DNA של הגידול ולעיתים גם את דפוסי המתילציה שלו כדי לזהות שינויים גנטיים מרכזיים.

בדיקות מולקולריות נפוצות כוללות:

• ריצוף IDH1 ו-IDH2 לאישור שהגידול הוא מסוג IDH-wild.

• בדיקת מוטציה בפרומוטר TERT מומלצת מכיוון שמוטציות בפרומוטר TERT שכיחות בגליובלסטומה ותומכות באבחנה.

• ניתוח הגברת EGFR, בדרך כלל על ידי בדיקת מספר עותקים, כדי לראות אם הגן EGFR קיים בעותקים נוספים.

• ניתוח מספר עותקי כרומוזום לזיהוי השילוב האופייני של עלייה בכרומוזום 7 ואובדן כרומוזום 10 (+7/-10).

• בדיקת מתילציה של פרומוטר MGMT כדי לחזות עד כמה הגידול יגיב לתרופה הכימותרפית טמוזולומיד.

• פאנלים נוספים שעשויים לכלול גנים במסלול PI3K (למשל, PIK3CA, PIK3R1), PTEN וגנים של מחזור התא כגון CDKN2A/B, CDK4 ו-RB1.

ממצאים מולקולריים אלה חשובים לא רק לאישור האבחנה, אלא גם למתן מידע פרוגנוסטי ולזיהוי מטרות פוטנציאליות לניסויים קליניים או טיפולים ניסיוניים.

אבחון משולב

כיום, אבחון גליובלסטומה נעשה באמצעות גישה משולבת המשלבת מאפיינים מיקרוסקופיים, ממצאים אימונוהיסטוכימיים ותוצאות מולקולריות. גידול אסטרוציט מפושט אצל מבוגר מסווג כגליובלסטומה, IDH-wildtype (CNS WHO grade 4) כאשר:

• יש לו סטטוס IDH-wildtype (ללא מוטציה IDH1 או IDH2).

• זה מראה התפשטות מיקרוסקולרית ו/או נמק תחת מיקרוסקופ.

במקרים מסוימים, גם אם לא נראים ריבוי מיקרו-וסקולרי ונמק בביופסיה קטנה, עדיין ניתן לאבחן את הגידול כגליובלסטומה אם בדיקה מולקולרית מראה אחד או יותר מהבאים:

• מוטציה של פרומוטר TERT.

• הגברת גן EGFR.

• תבנית הכרומוזומים המשולבת +7/-10 (עלייה בכרומוזום 7 ואובדן כרומוזום 10).

מערכת משולבת זו מבטיחה שגידולים בעלי מאפיינים מולקולריים אגרסיביים יזוהו כהלכה כגליובלסטומות, גם כאשר הם נדגמים בצורה מוגבלת.

תת-סוגים היסטולוגיים של גליובלסטומה

לגליובלסטומה מספר תת-סוגים היסטולוגיים. תת-סוגים אלה נראים שונים תחת המיקרוסקופ אך כולם נחשבים בדרגה 4 של WHO ויש להם גישות טיפול דומות באופן כללי.

גליובלסטומה של תאי ענק

תת-סוג זה מכיל תאי גידול גדולים, לא תקינים ורב-גרעיניים (תאים ענקיים). הוא נוטה להופיע אצל חולים צעירים יותר וייתכן שיש לו פרוגנוזה טובה מעט יותר מאשר גליובלסטומה קלאסית.

גליוסרקומה

לגליוסרקומה יש מרכיבים גליאליים (אסטרוציטים) וסרקומטיים (דמויי רקמת חיבור). היא עשויה להיראות מוגדרת יותר בצילום ולעיתים יכולה לחקות גרורות או מנינגיומה. הפרוגנוזה דומה לזו של גליובלסטומה טיפוסית.

גליובלסטומה אפיתליואידית

תת-סוג זה מכיל תאי גידול הדומים לתאי אפיתל, עם ציטופלזמה שופעת וגרעינים בולטים. הוא משפיע לעיתים קרובות על חולים צעירים יותר וקשור למוטציות BRAF V600E. הפרוגנוזה בדרך כלל גרועה.

ציון מי

דירוג WHO מתאר עד כמה גידול במוח צפוי להיות אגרסיבי. גליובלסטומה היא תמיד דרגה 4 של WHO, הדרגה הגבוהה ביותר. גידולים בדרגה 4 גדלים במהירות, פולשים לרקמת המוח הסובבת, ולעתים קרובות מפתחים נמק והתפשטות מיקרו-וסקולרית.

גליובלסטומה נבדלת מגליומות מפושטות אחרות על ידי:

• סטטוס IDH-wildtype.

• מאפיינים מיקרוסקופיים אופייניים.

• שינויים מולקולריים אגרסיביים, כגון מוטציה של מקדם TERT או הגברת EGFR.

דירוג WHO הוא מדד ניבוי משמעותי של פרוגנוזה ומנחה החלטות טיפול.

סמנים ביולוגיים

סמנים ביולוגיים הם שינויים גנטיים או חלבוניים ספציפיים בתאי הגידול המסייעים לחזות כיצד הגידול יתנהג וכיצד הוא עשוי להגיב לטיפול. בגליובלסטומה, סמנים ביולוגיים מסייעים בהגדרת האבחנה, בהכוונת הפרוגנוזה ומשפיעים על בחירות הטיפול - במיוחד בכל הנוגע לכימותרפיה ולניסויים קליניים.

אילו סוגי סמנים ביולוגיים נבדקים?

רוב בדיקות הביומרקרים בוחנות DNA של הגידול באמצעות ריצוף הדור הבא ובדיקות מתילציה של פרומוטרים. ביומרקרים מרכזיים לגליובלסטומה כוללים מתילציה של פרומוטר MGMT, מוטציה של פרומוטר TERT, הגברת EGFR, רווחים בכרומוזום 7 והפסדים בכרומוזום 10, ושינויים במסלולי PI3K, PTEN או CDK4/6.

מתילציה של מקדם MGMT

MGMT הוא גן לתיקון DNA. כאשר פרומוטר MGMT עובר מתילציה, רמות חלבון MGMT יורדות, מה שהופך את תאי הגידול לרגישים יותר לתרופות כימותרפיות מסוימות (במיוחד טמוזולומיד). חולים עם מתילציה של פרומוטר MGMT מגיבים לעיתים קרובות טוב יותר לכימותרפיה ועשויים לחיות זמן רב יותר.

הבדיקה מבוצעת על רקמת הגידול באמצעות שיטות מולקולריות המודדות מתילציה של אזור הפרומוטר של MGMT. הגידול שלך מתואר כ-MGMT-מתילציה או MGMT-לא-מתילציה. מתילציה מנבאת תגובה טובה יותר לכימותרפיה.

מוטציית פרומוטר TERT

פרומוטר TERT שולט בגן המסייע בשמירה על הטלומרים, קצוות הכרומוזומים. מוטציות בפרומוטר TERT מאפשרות לתאי הגידול להתחלק ללא הגבלת זמן וקשורות להתנהגות אגרסיבית יותר.

מוטציה בפרומוטר TERT מתגלה באמצעות ריצוף DNA. הדוח שלך יציין מוטציה ב-TERT או מסוג TERT-wildtype. רוב הגליובלסטומות הן מוטציות ב-TERT.

הגברת EGFR

EGFR הוא גן מקדם גדילה הממוקם על כרומוזום 7. לגליובלסטומות רבות יש עותקים נוספים של גן זה, הנקראים אמפליפיקציה, מה שמוביל לגדילה מוגברת של הגידול.

בדיקות מולקולריות כגון ניתוח מספר עותקים מזהות עותקים נוספים של הגן EGFR. הגידול מתואר כבעל EGFR-amplification או לא-amplification. גידולים מוגברים עשויים גם לייצר צורה שונה הנקראת EGFRvIII.

עלייה בכרומוזום 7 ואובדן בכרומוזום 10 (+7/-10)

אחת החתימות המולקולריות הנפוצות ביותר בגליובלסטומה היא עלייה בכרומוזום 7 ואובדן כרומוזום 10. דפוס גנטי זה מסייע לאשר את האבחנה של גליובלסטומה.

ניתוח מספר העותקים מעריך את כמות ה-DNA מכל כרומוזום. הדוחות מציינים האם כרומוזום 7 נרכש, כרומוזום 10 אבד, או ששניהם קיימים (+7/-10).

גנים של מסלול PI3K (PIK3CA, PIK3R1) ו-PTEN

מסלול PI3K שולט בגדילת תאים. מוטציות ב-PIK3CA או ב-PIK3R1, או אובדן של PTEN, יכולות להפעיל מסלול זה ולקדם את התקדמות הגידול.

ריצוף DNA מזהה מוטציות ושינויים במספר העותקים. דוחות מזהים את הגן הספציפי שעבר מוטציה, נמחק או שלם.

מסלול CDK4/6 (CDKN2A/B, CDK4, RB1)

מסלול זה שולט במחזור התא. אובדן של CDKN2A/B, הגברה של CDK4, או ביטול פעילות של RB1 מאפשרים לתאים להתחלק באופן בלתי נשלט.

הדוחות מפרטים מחיקה של CDKN2A/B, הגברה של CDK4, או מוטציה/מחיקה של RB1, הנחשבים למאפיינים בסיכון גבוה.

איחויי גנים (FGFR3–TACC3, NTRK, MET)

חלק מהגליובלסטומות מכילות איחוי גנים הכוללים FGFR3, TACC3, NTRK או MET היוצרים חלבונים לא תקינים המניעים את צמיחת הגידול.

ניתן לזהות את איחויי הגנים הללו באמצעות ריצוף הדור הבא או ריצוף RNA. הדוח שלך יפרט כל איחוי שזוהה, כגון FGFR3::TACC3, NTRK1/2/3 או MET. אלה עשויים להפוך את הגידול למתאים לטיפול ממוקד.

פרוגנוזה

לגליובלסטומה, מסוג IDH-wild, מהלך קליני אגרסיבי. אפילו עם הטיפול הטוב ביותר הזמין, הכולל בדרך כלל ניתוח בטוח ביותר ולאחריו הקרנות וכימותרפיה, רוב החולים חיים כ-15 עד 18 חודשים לאחר האבחון. אחוז קטן מהחולים שורד מספר שנים, וניצולים לטווח ארוך מאוד הם נדירים.

מספר גורמים משפיעים על הפרוגנוזה. גיל הוא בעל חשיבות: חולים צעירים בדרך כלל מצליחים יותר מחולים מבוגרים. חולים בבריאות כללית טובה עם פחות בעיות רפואיות אחרות ומצב תפקודי טוב (יכולת לבצע פעילויות יומיומיות) נוטים גם הם להשיג תוצאות טובות יותר. היקף הכריתה הכירורגית משנה גם כן; חולים שגידוליהם ניתנים להסרה במידה רבה או מלאה חיים לעתים קרובות זמן רב יותר מאלה שגידוליהם לא ניתנים להסרה בבטחה.

מאפיינים מולקולריים מספקים מידע פרוגנוסטי נוסף. גידולים עם מתילציה של פרומוטר MGMT מגיבים טוב יותר לכימותרפיה באמצעות טמוזולומיד וקשורים להישרדות ממושכת יותר. לעומת זאת, גידולים ללא מתילציה של פרומוטר MGMT (ללא מתילציה) מגיבים פחות לטיפול זה. שינויים גנטיים אחרים, כגון מוטציות בפרומוטר TERT, הגברת EGFR או שינויים כרומוזומליים מורכבים, מסייעים בהגדרת הביולוגיה של הגידול אך עדיין אינם משמשים באופן שגרתי לחיזוי הישרדות באותו אופן.

למרות אופיו האגרסיבי, מטופלים רבים מרוויחים מהטיפול מבחינת שליטה בתסמינים ואיכות חיים, גם כאשר ריפוי אינו אפשרי. מחקר מתמשך לפיתוח טיפולים טובים יותר, כולל טיפולים ממוקדים ואימונותרפיות, וחלק מהמטופלים עשויים להיות זכאים להשתתף בניסויים קליניים המציעים גישה לגישות חדשות וניסיוניות. צוות הבריאות שלך יביא בחשבון את גילך, בריאותך הכללית, מיקום הגידול, היקף הכריתה ותוצאות הסמנים הביולוגיים בעת דיון בפרוגנוזה ותכנון הטיפול שלך.

מה קורה לאחר האבחון?

הטיפול מתחיל בדרך כלל בניתוח בטוח ביותר להסרת כמה שיותר מהגידול. לאחר מכן מתבצע טיפול בקרינה בשילוב עם כימותרפיה עם טמוזולומיד. טיפולים נוספים, כגון שדות טיפול בגידול, ניסויים קליניים וטיפולים ממוקדים, עשויים להיות מוצעים בהתאם לתוצאות הסמנים הביולוגיים.

סריקות MRI תקופתיות נדרשות כדי לנטר את תגובת הטיפול ולאתר הישנות. טיפול תומך, הכולל ניהול התקפים, שיקום ושליטה בתסמינים, הוא חלק בלתי נפרד מהטיפול המתמשך.

שאלות לשאול את הרופא שלך

• אילו מאפיינים מולקולריים נמצאו (מתילציה של MGMT, הגברת EGFR, מוטציה של פרומוטר TERT, +7/–10)?

• כמה מהגידול הוסר במהלך הניתוח?

• אילו טיפולים את ממליצה בהמשך?

• האם אני זכאי/ת להשתתף בניסויים קליניים או טיפולים ממוקדים כלשהם?

• באיזו תדירות אצטרך סריקות MRI?

• אילו תסמינים עליי לשים לב אליהם לאחר הטיפול?

• האם בני משפחתי צריכים לעבור ייעוץ גנטי?