סידור מחדש

בדוח פתולוגיה מולקולרית, המילה סידור מחדש מתייחס לשינוי במבנה ה-DNA בתוך תא. DNA מאורגן בדרך כלל לגדילים ארוכים הנקראים כרומוזומים, כל אחד מכיל גנים רבים. סידור מחדש מתרחש כאשר חתיכת כרומוזום מתנתקת ומתחברת למקום אחר, על אותו כרומוזום או על כרומוזום אחר. שינוי זה יכול להשפיע על אופן פעולת הגנים ולפעמים לתרום להתפתחות סרטן.

מדוע מתרחשים סידורים מחדש?

סידורים מחדש יכולים להתרחש מסיבות רבות. חלקם קורים במקרה כאשר תא עושה טעות בעת העתקת ה-DNA שלו. גורמים סביבתיים, כגון חשיפה לקרינה או כימיקלים מזיקים, גורמים לאחרים. לפעמים, אנשים עשויים לרשת נטיות גנטיות שהופכות את התאים שלהם ליותר מועדים לסידורים מחדש. עם זאת, רוב הסידורים מחדש המתרחשים בסרטן אינם עוברים בתורשה אלא מתפתחים עם הזמן בתאים ספציפיים, הידועים בשם סידורים סומטיים מחדש.

מה קורה לתא לאחר סידור מחדש?

כאשר מתרחש סידור מחדש, זה יכול לשנות את אופן פעולת הגנים הספציפיים. לפעמים, זה גורם לגן להיות פעיל יותר ממה שהוא צריך להיות, בעוד שבפעמים אחרות, זה יכול להשתיק גן הדרוש כדי לשלוט בתא. אם הסידור מחדש כולל גן השולט בצמיחת תאים, התא הפגוע עלול להתחלק בצורה בלתי נשלטת, ולבסוף להוביל לגידול. עם זאת, לא כל הסידורים מחדש גורמים נזק; חלקם אינם משפיעים על התא.

איך סידורים מחדש גורמים לסרטן?

סידורים מחדש יכולים להפגיש שני גנים שונים, וליצור א גן היתוך. גן ההיתוך יכול לייצר חלבון לא תקין שמקדם צמיחת תאים בלתי מבוקרת. במקרים אחרים, סידורים מחדש עלולים לשבש גנים מדכאי גידולים שבדרך כלל שומרים על חלוקת תאים בשליטה. ללא פקדים אלה, התא יכול להתרבות ללא סימון וליצור גידול.

האם סידורים מחדש תמיד גורמים לסרטן?

לא כל הסידורים מחדש מובילים לסרטן. רַבִּים להתרחש ללא כל השפעה על אופן פעולת התאים. אלה מכונים לפעמים סידורי נוסעים מחדש מכיוון שהם קיימים אך אינם משפיעים על צמיחת הגידול. סידור מחדש יכול לתרום לסרטן רק כאשר הוא כולל גנים ספציפיים השולטים כיצד תאים גדלים ומתחלקים. גם אז, הסידור מחדש צריך להשפיע על התא באופן שיעזור לו לצמוח ללא שליטה.

כיצד בודקים פתולוגים סידורים מחדש?

פתולוגים משתמשים במספר טכניקות כדי לזהות סידורים מחדש בתאי הגידול:

• היברידית פלואורסצנטי באתרו (FISH): בדיקה זו משתמשת בבדיקות פלורסנט כדי לזהות שינויים ספציפיים ב-DNA. זֶה עוזר לזהות סידורים גדולים יותר או היתוך אירועים הכוללים גנים ידועים.
• תגובת שרשרת פולימראז (PCR): PCR מגביר מקטעים קטנים של DNA כדי לזהות סידורים מחדש ידועים ספציפיים, כגון אלה הכוללים גני היתוך.
• רצף הדור הבא (NGS): NGS מאפשר לפתולוגים לרצף אזורי DNA גדולים כדי למצוא מגוון רחב של סידורים מחדש, כולל כאלה שקשה לזהות בשיטות אחרות.
• קריוטיפ: בדיקה זו בוחנת את מבנה הכרומוזומים תחת מיקרוסקופ כדי לזהות סידורים מחדש בקנה מידה גדול. הוא משמש לעתים קרובות לחקר סרטן דם, כגון סרטן דם.

תוצאות מבדיקות אלו יצביעו אם נמצאו סידורים מחדש והאם הם עשויים להשפיע על הטיפול.

הנה דוגמה לאופן שבו תוצאת סידור מחדש עשויה להופיע בדוח פתולוגיה מולקולרית:

בדיקה: Fluorescence In Situ Hybridization (FISH)
התוצאה: חיובי עבור ALK-EML4 היתוך

פרשנות: נוכחות של ALK-EML4 היתוך זוהה בתאי גידול. סידור מחדש זה נראה בדרך כלל ב סרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC) ומציע כי הגידול עשוי להגיב היטב למעכבי ALK, כגון crizotinib או alectinib.

בדוגמה זו, הדו"ח מאשר שתאי הסרטן של המטופל מכילים את ALK-EML4 היתוך, כלומר חלק מה ALK הגן בכרומוזום 2 התמזג עם EML4 גֵן. היתוך זה יוצר חלבון לא תקין המניע את צמיחת הסרטן. תוצאה חיובית מצביעה על כך שטיפולים ממוקדים - תרופות שתוכננו במיוחד לחסום את חלבון ה-ALK הלא תקין - צפויים להיות יעילים בטיפול בגידול.

מהם סידורי הגנים הנפוצים ביותר וסוגי הסרטן הנלווים אליהם?

להלן רשימה של סידורי גנים נפוצים וסוגי הסרטן שבהם הם נמצאים לעתים קרובות:

• BCR-ABL1: לוקמיה מיאלואידית כרונית ולוקמיה לימפובלסטית חריפה
• ETV6-RUNX1: לוקמיה לימפובלסטית חריפה
• PML-RARA: לוקמיה פרומיאלוציטית חריפה
• ALK-EML4: סרטן ריאות בתאים לא קטנים
• TMPRSS2-ERG: סרטן הערמונית
• EWSR1-FLI1: סרקומה של יובינג
• CCND1-IGH: לימפומה של תאי המעטפת
• BCL2-IGH: לימפומה פולקולרית
• BCL6-IGH: מפוזר לימפומה גדולה של תאי B
• NPM1-ALK: לימפומה אנפלסטית של תאים גדולים
• MYC-IGH: לימפומה של בורקיט
• SS18-SSX1: סרקומה סינוביאלית
• RET-PTC: סרטן בלוטת התריס
• ROS1-CD74: סרטן ריאות בתאים לא קטנים
• CBFB-MYH11: לוקמיה מיאלואידית חריפה
• RUNX1-RUNX1T1: לוקמיה מיאלואידית חריפה
• MLL-AF9: לוקמיה מיאלואידית חריפה
• EWSR1-ATF1: סרקומה של תאי נקה
• TFE3-ASPSCR1: סרקומה של חלק רך מכתשית
• FGFR3-TAC3: סרטן שלפוחית ​​השתן
• NTRK1-TPM3: סרטן בלוטת התריס
• NTRK3-ETV6: קרצינומה מפרישה של השד
• KMT2A-ELL: לוקמיה מיאלואידית חריפה
• FGFR1-ZMYM2: ניאופלזמה מיאלואידית/לימפואידית
• PDGFRA-FIP1L1: גידול סטרומה של מערכת העיכול (GIST)
• TBL1XR1-PLAG1: קרצינומה של בלוטת הרוק
• PRKAR1A-RET: סרטן בלוטת התריס
• BRAF-KIAA1549: אסטרוציטומה פילוציטית
• EWSR1-WT1: גידול תאים עגול קטן דסמופסטי
• FOXO1-PAX3: רבדומיוזרקומה במכתש
• FGFR2-BICC1: כולנגיוקרצינומה
• CDK4-MDM2: ליפוזרקומה
• NUP98-HOXA9: לוקמיה מיאלואידית חריפה
• ETV1-ELK4: סרטן הערמונית
• TCF3-HLF: לוקמיה לימפובלסטית חריפה
• ZRSR2-MLL: לוקמיה מיאלואידית חריפה
• PAX8-PPARγ: סרטן בלוטת התריס
• BCOR-CCNB3: סרקומה
• CIC-DUX4: סרקומה דמוית יואינג
• ERBB2-MLL: סרטן השד

כל סידור מחדש ממלא תפקיד משמעותי בסוגי הסרטן שבהם הם נמצאים. זיהוים מאשש את האבחנה ומסייע לרופאים לבחור טיפולים המיועדים במיוחד למיקוד השינויים הגנטיים הללו.