Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 3 月 24 日
A ブラフ BRAF変異は結腸直腸癌の約8～12%に見られ、生物学的に異なるサブタイプを特定し、独自の治療法を示唆します。結腸直腸癌におけるBRAF変異の大部分は、V600Eと呼ばれる特定の変異です。この変異は2つの重要な臨床的意義を持ちます。標準的な抗EGFR標的療法が効果を示さないこと、そしてBRAF野生型結腸直腸癌よりも進行が速いことです。同時に、BRAF V600E変異の同定により、数年前には利用できなかった特定の標的治療への道が開かれ、BRAF変異結腸直腸癌の治療環境は急速に進歩しています。BRAF検査は、結腸直腸癌の病態生理を理解する上でも重要な役割を果たします。 現在も将来も、 腫瘍のDNA修復システムが機能不全に陥っていること――これはリンチ症候群が存在するかどうかを判断する上で重要なステップである。
BRAFとは何か、そしてその働きとは何か
BRAFは、細胞内でリレースイッチとして機能するB-Rafタンパク質を作るための指示を与える遺伝子です。BRAFは、RAS-RAF-MEK-ERK経路と呼ばれるシグナル伝達経路の中心に位置し、細胞表面から細胞核へとメッセージを伝達し、細胞の成長と分裂のタイミングを指示します。健康な細胞では、BRAFは成長シグナルに応答して一時的に活性化し、その後再び不活性化します。これにより、細胞分裂が厳密に制御されます。
BRAF遺伝子に突然変異が生じると、外部からのシグナルがなくても、タンパク質が恒久的に活性化された状態（「オン」の状態）になることがあります。その結果、がん細胞は際限なく増殖を続けます。大腸がんにおいて最も一般的なBRAF遺伝子の変異型はV600E変異体であり、これは単一のアミノ酸置換によって恒常的な活性化を引き起こします。
KRAS遺伝子変異とNRAS遺伝子変異は、それぞれ大腸がんの約40～45％と4～5％に見られるのに対し、BRAF遺伝子変異はそれほど一般的ではなく、約8～12％の症例にしか見られません。BRAF遺伝子変異とKRAS遺伝子変異が同じ腫瘍に同時に発生することは非常にまれで、両者は同じ経路に影響を与えるため、互いに排他的な傾向があります。
なぜ検査が行われるのか
抗EGFR療法の適格性を判断するため
BRAFはKRASやNRASと同じ増殖シグナル伝達経路に位置し、わずか1段階下流にあるため、BRAF V600E変異はKRAS変異と同様にEGFR受容体を迂回します。セツキシマブ（アービタックス）やパニツムマブ（ベクティビックス）などの抗EGFR薬は、細胞表面のEGFR受容体を阻害します。しかし、BRAFが経路のさらに下流で既に恒久的に活性化されている場合、この阻害は無意味です。したがって、抗EGFR療法はBRAF V600E変異を有する大腸がんには効果が期待できず、現在のガイドラインではこのグループに対する単剤療法としての使用は推奨されていません。
そのため、抗EGFR療法を検討する前に、この経路を構成する3つの遺伝子（KRAS、NRAS、BRAF）すべてについて完全な検査を行う必要があります。腫瘍がKRAS野生型かつNRAS野生型であっても、BRAF V600E変異を有する場合は、抗EGFR療法の対象とはなりません。
治療法の選択を導くために：BRAF標的療法。
BRAF V600E変異は、現在では大腸がんにおける治療標的となり得る所見です。変異型BRAFタンパク質を標的とする特定の薬剤（BRAF阻害剤）は、他の標的療法薬との併用療法として承認されており、その結果、BRAF変異を有する大腸がんの奏効率は大幅に向上しました。したがって、BRAF V600E変異を特定することは、適格な患者にこれらの新しい治療選択肢を提供するために不可欠です。
予後情報を提供するため
BRAF V600E変異を有する大腸がんは、同病期のBRAF野生型大腸がんよりも予後不良です。これらの腫瘍は、結腸の右側（上行結腸と盲腸）に多く発生し、高齢女性に多く見られ、分化不良または粘液性組織像を伴うことが多い傾向があります。腹膜播種（腹腔内膜への転移）を起こしやすく、転移後の進行もより急速です。そのため、予後予測と迅速な治療計画のためには、BRAF変異の状態を早期かつ正確に特定することが重要です。
MMR/MSI検査結果の解釈およびリンチ症候群の評価に役立てる。
BRAF V600E検査は、解釈において特定の重要な役割を果たします。 不一致修復 （MMR）検査結果。大腸がんにおいてMMR検査でMLH1タンパク質の欠損が認められた場合（MMR欠損の一般的なパターン）、その欠損がリンチ症候群（遺伝性疾患）によるものか、散発性の非遺伝性疾患によるものかを判断するためにBRAF V600E検査が用いられます。MLH1欠損と同時にBRAF V600E変異が認められた場合、リンチ症候群ではなく散発性の腫瘍である可能性が非常に高いと考えられます。なぜなら、リンチ症候群関連のがんではBRAF V600E変異が認められることは稀だからです。この解釈については、大腸がんのMMR/MSIに関する記事でより詳しく説明されています。
大腸がんにおいて、BRAF V600E変異はどの程度一般的ですか？
BRAF V600E変異は、大腸がん全体の約8～12%に見られます。 MMR欠損 (dMMR/MSI-H)の場合、BRAF V600E変異の頻度はかなり高く、約40～50%です。これは、散発性のdMMR（リンチ症候群ではなくMLH1メチル化によって引き起こされる）がBRAF V600Eと強く関連しているためです。
BRAF V600E変異を有する大腸がんは、特徴的なプロファイルを示します。すなわち、右側結腸に多く発生し、高齢者（特に高齢女性）に多く見られ、分化度が低いか粘液性である可能性が高いです。直腸がんでは発生頻度は低くなります。これらの臨床的特徴は、検査結果が出る前にBRAF変異を疑う根拠となり得ますが、確定診断には検査が必要です。
V600E以外のBRAF変異も存在するが、まれであり、大腸がんの約2～3％を占めるにすぎない。これらについては、後述の別のセクションで簡単に説明する。
検査の実施方法
BRAF検査は、 生検 または外科的に摘出された検体。使用される組織は通常、診断のために既に採取された検体と同じであり、通常は追加の手順は必要ありません。最も一般的な検査方法は以下のとおりです。
- PCR法ベースのテスト。 標的PCRアッセイは、特定のBRAF V600E変異およびその他少数の一般的なBRAF変異を迅速に検出できます。これらの検査は迅速で広く使用されています。一部のPCRキットは、BRAF標的治療の意思決定を支援するために特別に設計された、FDA承認のコンパニオン診断薬です。
- 次世代シーケンシング （NGS） NGSパネル検査では、BRAF変異に加え、KRAS、NRAS、MMR状態、その他多くの癌関連遺伝子を同時に検査します。NGSはV600E変異以外にも幅広いBRAF変異を検出できるため、大腸癌における包括的なバイオマーカー検査の主流となりつつあります。
ほとんどの医療機関では、BRAF検査はKRAS、NRAS、MMR検査と併せて、大腸がんの標準的な分子検査パネルの一部として実施されるため、患者は通常、これらの検査結果を個別に待つ必要はありません。
結果の報告方法
病理報告書には、分子検査またはバイオマーカーのセクションにBRAFの結果が記載されます。結果の報告方法には、以下のような一般的なものがあります。
- BRAF遺伝子野生型／BRAF遺伝子変異は検出されませんでした。 BRAF遺伝子に突然変異は認められませんでした。これは大腸がんの約88～92%に見られる結果です。BRAF遺伝子が野生型であり、KRAS遺伝子とNRAS遺伝子も野生型である場合、BRAF遺伝子の変異は抗EGFR療法を検討する上での障害とはなりません（ただし、腫瘍の位置やその他の要因は依然として考慮する必要があります）。
- BRAF V600E変異が検出されました。 特定のV600E変異が検出されました。これは、大腸がんにおける臨床的に最も重要なBRAF遺伝子変異の結果です。報告書には、「BRAF p.V600E」、「BRAF c.1799T>A」、または単に「BRAF V600E陽性」と記載される場合があります。この結果により、腫瘍はBRAF標的療法の候補となり、抗EGFR単剤療法は除外されます。
- V600E以外のBRAF変異が検出されました。 V600E以外のBRAF変異が発見された。具体的な変異名は後日発表する。治療方針はV600Eとは異なる（下記参照）。
結果が意味するもの
BRAF野生型
BRAF野生型の結果とは、検査対象領域においてBRAF遺伝子に突然変異が認められなかったことを意味します。これは最も一般的な結果です。抗EGFR療法を計画する上で、BRAF野生型の結果は、KRASおよびNRAS野生型と併せて、適格性の必須条件の一つであり、BRAF標的療法が適用できないことを示します。治療計画は、分子プロファイル、病期、および腫瘍の位置に基づいて進められます。
BRAF V600E変異
BRAF V600E変異の結果は、いくつかの重要な意味合いを持つ。
- 抗EGFR療法（セツキシマブまたはパニツムマブ）単独での投与は推奨されません。 この変異は、抗EGFR薬が阻害しようとするのと同じ増殖経路を活性化するため、標準的な抗EGFR単剤療法は無効となる。抗EGFR抗体は、BRAF標的併用療法の一部として使用される場合があるが（下記参照）、従来の抗EGFR療法としては使用されない。
- BRAFを標的とした併用療法が利用可能になった。 現在、2つの異なる治療戦略が承認されているか、臨床試験において急速に進展している（下記の治療の項を参照）。
- 予後は一般的に、BRAF野生型疾患よりも慎重な判断が必要となる。 BRAF V600E変異を有する転移性大腸がんは、従来、標準的な化学療法では予後不良とされてきた。BRAF標的併用療法の開発により状況は大きく改善したが、BRAF V600Eは依然として高リスク疾患のマーカーであり、治療選択肢について速やかに話し合うことが重要である。
- MMR/MSI検査の結果は併せて検討すべきである。 BRAF V600E変異を有する大腸がんの約20～30%はdMMR/MSI-Hであり、これらの腫瘍はBRAF標的療法に加えて免疫療法の対象となる可能性がある。大多数（約70～80%）はMMR機能が正常（pMMR/MSS）であり、このグループに対しては標準的な免疫療法は一般的に効果がなく、BRAF標的療法が主要な標的療法となる。
非V600E BRAF変異
非V600E BRAF変異（クラス2またはクラス3 BRAF変異と呼ばれることもある）は、大腸がんではまれですが、理解しておくべき特徴を持っています。単独でBRAFタンパク質を強力に活性化するV600E変異とは異なり、非V600E変異は多くの場合、異なるメカニズムで、またはより低いレベルでBRAFタンパク質を活性化します。重要なことに、一部の非V600E BRAF変異、特にD594N/Gなどのクラス3変異は、同じ腫瘍内でKRASまたはNRAS変異と共存することがありますが、これはV600Eではほとんど見られません。
治療の観点から見ると、V600E以外のBRAF変異も抗EGFR療法への抵抗性を予測するため、この結果もセツキシマブやパニツムマブを標準治療の選択肢から除外する根拠となります。ただし、V600E変異用に開発されたBRAF阻害剤の併用療法（エンコラフェニブなど）は、V600E変異以外の変異に対しては効果が期待できません。なぜなら、これらの薬剤はタンパク質のV600E型を特異的に標的とするように設計されているからです。V600E以外のBRAF変異をお持ちの場合は、担当の腫瘍医が治療計画におけるその意味について説明し、臨床試験への参加が特に重要となる場合があります。
大腸がんにおけるBRAF V600E変異の治療への影響
BRAF V600E変異を有する転移性大腸がんの治療は、変異型BRAFタンパク質を直接標的とする併用療法の開発により、ここ数年で大きく変革を遂げました。現在では、初回治療（新たに診断された転移性大腸がん）と既治療の両方に対して、承認された治療選択肢が存在します。
大腸がんにおいてBRAF阻害剤を抗EGFR療法と併用する必要がある理由
BRAF V600E変異大腸がんの重要な特徴（BRAF変異型黒色腫との違い）は、BRAF単独の阻害では不十分であるという点です。BRAFが阻害されると、大腸がん細胞はEGFR受容体を介したフィードバックループを活性化することで迅速に代償し、実質的に異なる経路で同じ経路を再活性化します。これが、BRAF阻害剤を単剤として使用した場合、黒色腫には有効であるにもかかわらず、大腸がんでは効果が非常に限定的である理由です。解決策は、BRAFとEGFRの両方を同時に阻害することです。BRAF阻害剤は変異タンパク質を直接標的とし、抗EGFR抗体はフィードバック逃避経路を遮断します。この併用療法は、大腸がんにおける承認済みのすべてのBRAF標的療法の基盤となっています。
既治療の転移性疾患：エンコラフェニブ＋セツキシマブ（BEACON）
エンコラフェニブ（Braftovi）はBRAF阻害剤であり、変異型BRAF V600Eタンパク質を直接阻害する薬剤です。エンコラフェニブと抗EGFR抗体セツキシマブ（Erbitux）の併用療法は、1～2回の化学療法歴のあるBRAF V600E変異を有する転移性大腸がん患者に対してFDAの承認を受けています。この承認は、第III相BEACON CRC試験に基づいています。この試験では、エンコラフェニブとセツキシマブの併用療法により、全奏効率が約20%、全生存期間中央値が8.4ヶ月となりました。これは、同じ状況における標準化学療法の生存期間5.4ヶ月の約2倍に相当します。奏効率は依然として低いものの、従来の標準治療と比較して生存期間が改善したことは、治療選択肢が非常に限られている患者集団にとって臨床的に意義のあるものでした。
転移性疾患の一次治療：エンコラフェニブ＋セツキシマブ＋化学療法（ブレイクウォーター試験）
2024年12月、FDAは、未治療のBRAF V600E変異を有する転移性大腸がん患者に対し、エンコラフェニブとセツキシマブ、および化学療法レジメンmFOLFOX6（オキサリプラチン、ロイコボリン、フルオロウラシル）の併用療法を迅速承認しました。この承認は、第III相BREAKWATER試験に基づいています。この試験では、3剤併用療法による奏効率が約61%と、標準化学療法の40%を大きく上回り、大幅な改善が認められました。したがって、BRAF標的療法を第一選択化学療法に加えることは、新たに診断された転移性BRAF V600E大腸がんの治療において、大きな前進となります。
BREAKWATERの承認により、新たにBRAF V600E変異を有する転移性大腸がんと診断された患者は、標準化学療法後まで待つことなく、最初からBRAF標的療法を開始できる選択肢を得ました。この治療法が特定の患者にとって適切かどうかは、パフォーマンスステータス、併存疾患、治療の具体的な目標など、個々の要因によって異なり、担当の腫瘍医がその決定をサポートします。
BRAF V600EとdMMR/MSI-H：二重に治療可能な所見
BRAF V600E変異を有する大腸がんの約20～30%はdMMR/MSI-Hでもあります。このような患者では、免疫療法とBRAF標的療法の両方が有効である可能性があります。転移性dMMR/MSI-H大腸がんの第一選択治療薬として承認されているペムブロリズマブ（キイトルーダ）は、BRAF標的療法との併用、あるいはその代替として検討される可能性があり、臨床試験ではこれらの併用療法についてさらに検討が進められています。腫瘍がBRAF V600E変異とdMMR/MSI-Hの両方を有する場合、担当の腫瘍医が、患者様の状況に最適なこれらの治療法の順序または組み合わせについてご説明いたします。dMMR状態が免疫療法に及ぼす影響については、MMR/MSIに関する記事で詳しく解説しています。
BRAF V600E変異大腸がんに対する化学療法の基盤
標準的な化学療法レジメン（FOLFOX（オキサリプラチン、ロイコボリン、フルオロウラシル）、CAPOX（カペシタビン、オキサリプラチン）、FOLFIRI（イリノテカン、ロイコボリン、フルオロウラシル）、FOLFOXIRI（これら3種類の化学療法薬の併用））は、BRAF V600E変異を有する大腸がんの治療において、BRAF標的併用療法（BREAKWATER試験など）の構成要素として、あるいは標的療法の適応とならない患者に対して、依然として用いられています。ベバシズマブなどのVEGF阻害剤が追加される場合もあります。担当の腫瘍医は、患者の全身状態、過去の治療歴、および現在の治療目標に基づいて、どのレジメンが最も適切かを判断します。
BRAF遺伝子変異は遺伝的な影響を及ぼすのか？
大腸がんにおけるBRAF V600E変異は体細胞変異であり、人の生涯において腫瘍細胞内で発生するもので、遺伝するものではありません。腫瘍にBRAF変異が見つかったからといって、お子さんやご兄弟がこの変異によってがんになるリスクが高まるわけではなく、それ自体で遺伝カウンセリングや家族検査を受ける必要もありません。
しかし、BRAF V600E検査は散発性dMMR大腸がんをリンチ症候群と鑑別するのに役立つため、MMR/MSI評価の一環として、より広範な遺伝学的背景も考慮する必要があります。MMR検査でMLH1とPMS2の欠損が認められ、BRAF V600E変異が検出された場合、このパターンはリンチ症候群ではなく、散発性（非遺伝性）腫瘍であることを強く示唆します。逆に、MLH1欠損を伴うdMMR腫瘍でBRAF V600Eが認められない場合は、通常、リンチ症候群の検査が行われます。担当医療チームがこのプロセスについてご案内いたします。
次は何が起こる
BRAF遺伝子検査の結果が最近判明した場合、次のステップはあなたの状況によって異なります。
- 結果がBRAF野生型の場合、 BRAFは治療標的ではなく、治療選択肢を制限するものでもありません。担当の腫瘍医は、KRASおよびNRASの検査結果、腫瘍の位置、病期に基づいて、抗EGFR療法の適格性評価を行います。
- 転移性疾患でBRAF V600Eの結果が出た場合、 担当の腫瘍医は、あなたが新たに診断されたのか、あるいは以前に治療を受けたことがあるのかに応じて、BRAF標的療法、特にエンコラフェニブをベースとした併用療法について説明します。また、腫瘍のdMMR/MSI-Hの状態も確認されます。これは、免疫療法を検討すべきかどうかに影響するためです。
- 早期（非転移性）疾患でBRAF V600Eの結果が出た場合、 BRAF標的療法は現在この疾患に対しては承認されておらず、標準的な手術とその後の補助化学療法が依然として主要な治療法です。担当の腫瘍医が関連する臨床試験について説明する場合があります。早期疾患におけるBRAF遺伝子変異の状態は、予後予測およびMMR（ミスマッチ修復）の解釈において依然として重要です。
- 結果がV600E以外のBRAF変異を示している場合、 担当の腫瘍医が、この特定の遺伝子変異が治療計画にどのような意味を持つのかを説明します。一般的に抗EGFR療法は適しておらず、臨床試験への参加が特に有益となる可能性があります。
近年の治療法の進歩にもかかわらず、BRAF V600E変異を有する転移性大腸がんは依然として診断が難しく、分子標的療法に精通した専門医による早期の診察が有益であることを知っておくことは重要です。もしあなたがこの分野の専門知識を持つ医療機関で治療を受けていない場合は、紹介状やセカンドオピニオンを求めることは全く妥当なことです。
医師に尋ねるべき質問
- 私の大腸がんはBRAF遺伝子変異の検査を受けましたか？また、その結果はどうでしたか？
- BRAF V600E変異がある場合、セツキシマブまたはパニツムマブによる抗EGFR療法は受けられなくなるのでしょうか？
- 私はエンコラフェニブをベースとした分子標的療法を受ける候補者でしょうか？もしそうであれば、どの投与レジメンが、治療のどの段階で用いられるのでしょうか？
- 私の腫瘍もdMMR/MSI-Hですか？もしそうなら、治療方針は変わりますか？
- 私のBRAF遺伝子変異の結果は、KRASおよびNRAS遺伝子変異の結果とどのように関連し、全体的な治療選択肢にどのような影響を与えるのでしょうか？
- BRAF検査は、私のMMR検査結果の解釈やリンチ症候群の評価に役立てられましたか？
- BRAF V600E変異を有する大腸がんに対する臨床試験で、私が知っておくべきものはありますか？
- 私のBRAF遺伝子変異は、家族に何か影響がありますか？
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