卵巣がんにおけるBRCA1およびBRCA2

Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 3 月 29 日

病理報告書または遺伝子検査結果に以下のことが記載されている場合 BRCA1 or BRCA2これらは、損傷したDNAの修復において重要な役割を果たす2つの遺伝子を指します。 卵巣癌BRCA遺伝子検査は、実施される分子検査の中でも最も重要な検査の一つです。なぜなら、どちらかの遺伝子の変異が、がんが特定の治療法にどのように反応するかを予測するのに役立つだけでなく、その結果があなた自身や血縁者に重大な影響を与える可能性があるからです。BRCA遺伝子検査の内容や陽性結果の意味を理解するには多少の説明が必要ですが、知っておく価値のある情報です。

この検査で調べられること

BRCA1とBRCA2は腫瘍抑制遺伝子であり、通常、細胞がDNAの深刻な損傷を修復するのを助ける働きをする遺伝子です。健康な細胞でDNAが損傷を受けると、BRCA1とBRCA2によって作られるタンパク質が他のタンパク質と協働して、細胞分裂前に損傷箇所を特定し修復します。このプロセスは相同組換え修復と呼ばれます。

BRCA1またはBRCA2遺伝子が 変異した つまり、その遺伝子情報が変化し、タンパク質が機能しなくなると、細胞はDNA修復のための主要なツールの一つを失うことになる。時間の経過とともにDNA損傷が蓄積し、これが癌の発症を促進する条件を作り出す。

卵巣がんの場合、BRCA検査ではこれら2つの遺伝子の変異を調べます。検査の種類によって、検査機関は腫瘍組織、血液または唾液のサンプル、あるいはその両方を検査する場合があります。検査結果、そしてその結果が治療にどのような意味を持つかは、使用されたサンプルと特定された変異の種類によって異なります。

なぜ検査が行われるのか

卵巣がんにおけるBRCA遺伝子検査は、治療方針の決定と遺伝性癌リスクの特定という、2つの異なるが関連性のある目的を果たす。

治療面では、BRCA遺伝子変異を有する卵巣腫瘍は、変異を有しない卵巣腫瘍とは異なる挙動を示します。BRCA遺伝子変異を有する腫瘍は、BRCA遺伝子変異によって引き起こされるDNA修復欠損を利用するPARP阻害剤と呼ばれる薬剤群に対して感受性が高い傾向があります。また、BRCA遺伝子変異を有する腫瘍は、卵巣がんの第一選択治療の根幹となるプラチナ製剤を用いた化学療法に対しても、一般的に高い反応性を示します。したがって、BRCA遺伝子変異の有無を知ることは、診断時から治療計画に直接影響を与える可能性があります。

遺伝的な側面では、腫瘍だけでなく血液や唾液からもBRCA遺伝子変異が検出されたということは、その変異が遺伝的に受け継がれ、体内のすべての細胞に存在していることを意味します。このような結果は、卵巣がん患者本人だけでなく、より広範な影響を及ぼします。つまり、血縁関係にある親族も同じ変異を受け継いでいる可能性があり、その変異を持つ人は卵巣がん、乳がん、その他の癌を生涯にわたって発症するリスクが高まるということです。遺伝性のBRCA遺伝子変異を持つ家族を特定することで、親族はリスクを大幅に軽減できる監視や予防策を利用できるようになります。

こうした理由から、ASCO、ESMO、米国婦人科腫瘍学会などの主要な臨床ガイドラインでは、高悪性度漿液性卵巣癌の患者全員、およびBRCA遺伝子変異が認められるその他の卵巣癌患者全員に対し、BRCA遺伝子検査を推奨している。実際には、これは家族歴や診断時の年齢に関わらず、卵巣癌と新たに診断されたほぼすべての患者に対してBRCA遺伝子検査を検討すべきであることを意味する。

誰が検査を受けるべきか

BRCA検査は、上皮性卵巣がんと診断されたすべての患者、特に 高悪性度漿液性癌最も一般的なサブタイプである子宮内膜癌では、BRCA遺伝子変異が全症例の約20～25%に見られます。子宮内膜様癌、明細胞癌、その他の比較的まれな卵巣癌サブタイプの患者にも検査は適していますが、これらのグループでは変異率は低くなります。

がんの家族歴がある患者に限定するのではなく、すべての患者を検査するという推奨は、確立された知見に基づいています。すなわち、BRCA遺伝子変異を持つ人のかなりの割合が、それを示唆する家族歴を持っていないということです。家族歴が既知の患者に検査を限定すると、標的治療の恩恵を受ける可能性のある多くの患者や、連鎖的な遺伝子検査の恩恵を受ける可能性のある家族を見逃してしまうことになります。

BRCA遺伝子検査を受けられるかどうかは、居住地や医療機関によって異なります。国や地域によっては、卵巣がん患者全員に生殖細胞系列遺伝子検査ががん治療の一環として定期的に提供されていますが、他の地域では遺伝子専門クリニックへの紹介状が必要だったり、公的資金の対象外だったりする場合があります。BRCA遺伝子検査を勧められていない、あるいは検査を受けたかどうか不明な場合は、担当の腫瘍医または婦人科腫瘍医に直接問い合わせてみることをお勧めします。

生殖細胞系列変異と体細胞変異：重要な区別

BRCA検査の実施方法と結果の報告方法を説明する前に、2種類のBRCA変異の違いを理解することが不可欠です。なぜなら、この違いは治療方針とご家族への影響の両方に影響を与えるからです。

  • 生殖細胞系列の突然変異。 生殖細胞系列変異とは、受精時に卵子または精子に存在していた遺伝子変異のことで、その結果、腫瘍細胞以外の細胞も含め、体内のすべての細胞に存在します。生殖細胞系列変異は遺伝性です。あなたが生殖細胞系列変異を持っている場合、あなたの実子はそれぞれ50%の確率でそれを遺伝的に受け継いでおり、兄弟姉妹や両親もそれを保有している可能性があります。生殖細胞系列BRCA変異は、一部の家族で卵巣がんや乳がんが世代を超えて複数発生する原因となっています。
  • 体細胞突然変異。 体細胞変異は、人の生涯を通じて腫瘍細胞に発生する変異であり、出生時には存在せず、体内の他の正常細胞にも存在しません。体細胞変異は遺伝せず、子供に受け継がれることはありません。体細胞変異は、より広範な癌発生の要因となるのと同じエラーの蓄積によって生じます。卵巣癌では、BRCA遺伝子変異の約6～8%が体細胞変異であり、腫瘍組織には存在しますが、血液中には存在しません。

この区別が重要なのは、生殖細胞系列変異は患者とその家族に対して一連の推奨事項を提示するが、体細胞変異はそうではないからである。ただし、どちらのタイプの変異も卵巣がん自体の治療に関しては同様の意味合いを持つ。生殖細胞系列変異または体細胞変異のいずれのBRCA遺伝子変異を有する腫瘍も、PARP阻害剤療法の対象となる。

検査の実施方法

BRCA検査は様々な種類の検体に対して実施可能であり、多くの場合、両方の検査が実施される。

生殖細胞系列検査（血液または唾液）

生殖細胞系列検査（遺伝性変異を調べる検査）は、血液または唾液のサンプルを用いて行われます。このサンプルから抽出されたDNAは、患者の遺伝的構成を表します。ほとんどの医療機関では、採血または唾液採取は、遺伝子クリニック、腫瘍内科クリニック、または婦人科腫瘍プログラムを通じて手配されます。

多くの癌治療プログラムでは、現在では、診断時に担当腫瘍医が遺伝子専門医への事前紹介なしに生殖細胞系BRCA遺伝子検査を開始しています。ただし、特に遺伝子変異が発見された場合は、検査結果について詳しく話し合うために、後日遺伝子専門医への紹介が手配されます。

腫瘍（体細胞）検査

腫瘍検査では、がん細胞自体に存在するBRCA変異を調べます。手術中に採取された腫瘍組織に対して行われます。 生検研究室では腫瘍からDNAを抽出し、分析する。 次世代シーケンシング （NGS）とは、腫瘍の遺伝子コードを読み取り、特定の変異を検出する技術である。

腫瘍検査では、生殖細胞系列変異と体細胞変異の両方を検出します。なぜなら、生殖細胞系列変異は他のすべての細胞と同様に腫瘍細胞にも存在するからです。そのため、腫瘍検査で検出された変異が生殖細胞系列由来か体細胞由来かを判断するには、血液または唾液を用いた生殖細胞系列検査による追跡調査が必要です。腫瘍には変異が認められるものの血液には認められない場合は、体細胞変異と分類されます。

一部の医療機関では、手術後に腫瘍組織が既に採取されているため、まず腫瘍検査を行い、その後、フォローアップとして生殖細胞系列検査を実施する。一方、生殖細胞系列検査を先に実施する医療機関もある。どちらの方法を選択するかは、地域の医療資源や医療機関の慣例によって異なる。

結果の報告方法

BRCA検査の結果は、検査機関や実施された検査の種類に応じて、通常いくつかの方法のいずれかで報告されます。

病原性または病原性の可能性が高い変異が検出されました

これは、BRCA1またはBRCA2遺伝子に、タンパク質の機能を損なうことが既知または強く予想される変異が認められたことを意味します。これは陽性結果です。報告書には、影響を受けた遺伝子（BRCA1またはBRCA2）が明記され、具体的な変異の内容が記載されます。また、生殖細胞系列変異か体細胞変異かを示す場合や、その判定には生殖細胞系列検査が必要である旨が示される場合もあります。

病原性変異は検出されませんでした。

これは、検査でタンパク質の機能を損なうようなBRCA1またはBRCA2の変異が検出されなかったことを意味します。これは一般的に陰性結果と呼ばれます。ただし、遺伝性癌のリスクをすべて排除するものではありません。DNA修復に関わる他の遺伝子（PALB2、RAD51C、RAD51D、BRIP1など）も卵巣癌のリスクを高める可能性があり、パネル検査またはより広範な遺伝性癌評価の一環として個別に検査される場合があります。

意義不明の変異（VUS）

場合によっては、検査によってBRCA1またはBRCA2遺伝子の変異が検出されますが、それがまだ明確に有害または無害と分類されていないことがあります。これは意義不明変異（VUS）と呼ばれます。VUSの結果は陽性でも陰性でもありません。治療方針の決定に用いるべきではなく、病原性変異と同様の推奨事項も適用されません。VUSの結果は、より多くのデータが蓄積されるにつれて再評価され、分類が変わる可能性があります。遺伝カウンセラーが、あなたの状況におけるVUSの意味について説明します。

BRCA1とBRCA2の比較

検査結果では、どの遺伝子に変異があるかが特定されます。BRCA1とBRCA2の変異はどちらもPARP阻害剤とプラチナ製剤による化学療法への感受性を高めますが、関連する癌の種類や治療反応の微妙な違いなど、両者にはいくつかの相違点があります。担当の腫瘍医が、あなたの癌の状況におけるBRCA1とBRCA2の検査結果の具体的な意義について説明します。

結果が意味するもの

BRCA遺伝子変異が検出されました（病原性または病原性の可能性が高い変異）。

BRCA検査で陽性反応が出た場合（変異がBRCA1かBRCA2のどちらにあるか、また生殖細胞系列変異か体細胞変異かにかかわらず）、腫瘍には主要なDNA修復遺伝子の機能的なコピーが欠けていることを意味します。これは治療に直接的な影響を与えます。

BRCA遺伝子変異を有する卵巣腫瘍は、標準的な一次治療として用いられるカルボプラチンとパクリタキセルの併用療法（プラチナ製剤併用化学療法）によく反応し、その奏効率は一般的にBRCA遺伝子変異のない腫瘍よりも高い。さらに重要なことに、BRCA遺伝子変異を有する腫瘍は、化学療法後にPARP阻害剤による維持療法を受けることができる。

オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブなどのPARP阻害剤は、PARPと呼ばれるDNA修復酵素を阻害することで作用する経口薬です。すでに機能的なBRCA1またはBRCA2を欠損している細胞では、PARPを阻害することで、細胞が生存できないレベルのDNA損傷が生じます。このメカニズム（合成致死性と呼ばれる）により、PARP阻害剤はBRCA変異腫瘍に対して非常に効果的である一方、BRCA機能が正常なほとんどの細胞には影響を与えません。

BRCA遺伝子変異を有する患者において、一次治療としてプラチナ製剤を用いた化学療法に奏効した後、オラパリブによる維持療法を行うことで、大規模なランダム化比較試験において疾患の進行を著しく遅らせることが示されています。SOLO-1試験では、新たに診断された進行性BRCA遺伝子変異卵巣がん患者のうち、オラパリブによる維持療法を受けた患者の無増悪生存期間中央値は約56ヶ月であったのに対し、プラセボ投与群では約14ヶ月でした。7年間の追跡調査の結果、オラパリブ群の患者の約45%は病勢進行または死亡に至らなかったのに対し、プラセボ群では約20%でした。

PARP阻害剤は、再発例、つまり初回治療後にがんが再発した患者にも使用されます。承認状況は国や薬剤の種類、臨床状況によって異なります。担当の腫瘍医が、あなたの場合に利用可能で適切な治療法についてアドバイスします。

BRCA遺伝子変異は検出されませんでした（陰性結果）

陰性結果は、検査したサンプルに病原性のBRCA1またはBRCA2変異が見つからなかったことを意味します。しかし、これはPARP阻害剤が治療対象から完全に除外されることを意味するものではありません。卵巣がん患者の中には、BRCA変異以外にも、相同組換え欠損（HRD）と呼ばれるより広範なDNA修復欠損パターンを示す場合があり、それでもPARP阻害剤による治療効果が予測される可能性があります。腫瘍全体におけるDNA修復不全のゲノムフィンガープリントを測定するHRD検査は、BRCA検査に加えて実施される場合があります。この検査については、本サイトの別の記事で詳しく説明しています。

生殖細胞系列BRCA遺伝子検査で陰性であれば、遺伝性リスクに関して大きな安心感を得られます。しかし、遺伝性癌リスクをすべて排除できるわけではありません。卵巣癌の他のリスク遺伝子を含む遺伝子検査パネルは、遺伝子クリニックで提供される場合があります。

意義不明の変異（VUS）

VUS（意義不明の変異）の結果は治療方針を変更するものではなく、病原性変異のように家族に重大な影響を与えるものでもありません。しかし、遺伝カウンセラーに相談し、VUSの分類方法について説明を受けたり、分類が時間とともに変化した場合のフォローアップについて相談したりすることをお勧めします。

家族への影響

BRCA遺伝子変異が生殖細胞系列変異であると確認された場合（つまり、血液や唾液から検出された場合、あるいは腫瘍組織から検出され血液検査で確認された場合）、その変異は遺伝性であり、あなたの血縁者にも存在する可能性があることを意味します。

第一親等親族（親、兄弟姉妹、子供）はそれぞれ、同じ遺伝子変異を受け継いでいる可能性が50%あります。生殖細胞系列のBRCA1遺伝子変異を持つ人は、生涯にわたって卵巣がんを発症するリスクが約40～50%であるのに対し、一般集団では約1～2%です。乳がんの生涯リスクは約70～80%です。生殖細胞系列のBRCA2遺伝子変異を持つ人は、生涯にわたって卵巣がんを発症するリスクが約15～25%、乳がんの生涯リスクが約60～70%です。

変異遺伝子を保有していることが判明した親族は、乳房画像検査（MRIおよびマンモグラフィー）の強化やリスク低減手術に関する相談など、リスクを大幅に低減する監視プログラムを受けることができます。リスク低減のための卵管卵巣摘出術（卵巣と卵管の外科的切除）は、卵巣がんのリスクを約80%低減し、閉経前の保因者における乳がんのリスクも低減します。変異遺伝子を保有していない親族の場合、リスクは一般集団レベルに戻り、強化された監視は必要ありません。

家族の一人に陽性反応が出た場合、その情報をもとに他の親族にも検査を行うこのプロセスは、カスケード遺伝子検査と呼ばれます。遺伝カウンセラーが、この情報を家族と共有する方法や、親族が検査を受ける方法についてご説明します。

遺伝子検査の結果を家族と話し合うことに不安がある場合、あるいは家族の反応がどうなるか分からない場合は、遺伝カウンセラーが相談に乗ってくれます。これは遺伝性癌の治療において、一般的かつ重要な部分です。

次は何が起こる

腫瘍検査または生殖細胞系列検査のいずれにおいても、腫瘍にBRCA遺伝子変異が発見された場合、担当の腫瘍医はこれを治療計画に組み込みます。ほとんどの場合、化学療法に反応が見られた場合、プラチナ製剤を用いた化学療法終了後にPARP阻害剤による維持療法が提案されます。

生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異が確認された場合（または腫瘍検査で変異が発見されたものの、生殖細胞系列の確認がまだ行われていない場合）、遺伝カウンセラーまたは遺伝専門医への紹介が標準的な次のステップとなります。遺伝カウンセラーは、あなたの個人歴と家族歴を確認し、検査結果の意味を詳しく説明し、ご家族への選択肢について話し合います。これらの話し合いを一人で進める必要はありません。

BRCA遺伝子検査の結果が陰性だった場合、担当医は、より広範なDNA修復機能不全に基づいてPARP阻害剤による治療が依然として有効かどうかを判断するために、HRD検査について話し合う可能性があります。HRD検査がまだ実施されていない場合は、ご自身の状況において検査が適切かどうかを医師に相談してみる価値があります。

VUS（意義不明の遺伝子変異）の結果を受け取った場合、遺伝カウンセラーとの面談を設定する以外に、直ちに行うべき対応はありません。VUSの再分類は起こり得るため、継続的な経過観察が適切です。

医師に尋ねるべき質問

  • 私の腫瘍、血液、あるいはその両方に対してBRCA遺伝子検査は実施されましたか？もし片方のみの場合、もう片方も実施されますか？
  • 私のBRCA遺伝子変異は生殖細胞系列変異（遺伝性）ですか、それとも体細胞変異（腫瘍のみで獲得されたもの）ですか？
  • 私はPARP阻害剤による維持療法を受ける資格がありますか？また、どの薬剤と投与スケジュールをお勧めしますか？
  • BRCA検査の結果が陰性だった場合、PARP阻害剤による治療が依然として有効かどうかを判断するために、HRD検査を受けるべきでしょうか？
  • 遺伝カウンセラーを紹介されるのでしょうか？また、この情報を家族に伝えるにはどうすれば良いでしょうか？
  • BRCA遺伝子検査の結果は、将来がんが再発した場合の治療にどのような影響を与えますか？
  • 私のBRCA遺伝子検査結果に基づいて、知っておくべき臨床試験はありますか？

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