肺がんにおけるEGFR遺伝子変異

マシュー・チェッキーニ医師（医学博士、カナダ王立内科医・外科医協会会員）
2026 年 3 月 20 日

EGFR（上皮成長因子受容体）は細胞表面に存在するタンパク質で、細胞の成長と分裂を促す信号をオンにするスイッチとして機能します。正常組織では、EGFRは制御された方法でオンオフが切り替わります。一部の肺がんでは、 突然変異 に選出しました。 EGFR この遺伝子はスイッチを「オン」の位置に永久的に固定し、がん細胞の制御不能な増殖を引き起こします。これらのEGFR変異は、北米およびヨーロッパの患者の肺がんの約10～15%、東アジアの患者の肺がんの最大40～50%に見られます。EGFR変異を特定することの重要性はいくら強調してもしすぎることはありません。EGFR変異は、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と呼ばれる標的経口薬に対する劇的な反応を予測するものであり、EGFR変異肺がんにおいては、化学療法単独よりもはるかに効果的で、一般的に忍容性も優れています。EGFR変異の検査は現在、進行非小細胞肺がんのすべての患者の初期検査の必須項目となっています。

この検査で調べられること

その EGFR この遺伝子は、細胞表面に存在し、周囲環境から増殖シグナルを受け取るEGFRタンパク質をコードしています。増殖シグナルが届くと、EGFRは細胞分裂を促す内部シグナル伝達カスケードを活性化します。正常な細胞では、このプロセスは厳密に制御されています。しかし、EGFR変異肺がんでは、遺伝子の変化により、増殖シグナルがない場合でもEGFRタンパク質が常に活性化された状態となり、腫瘍の増殖が止まらなくなります。

肺がんでは、いくつかの異なるタイプのEGFR変異が確認されています。これらの変異はすべて同等ではなく、EGFR標的薬に対する優れた反応を予測するもの、耐性を予測するもの、中間または不確実なカテゴリーに分類されるものがあります。理解しておくべき最も重要な変異は以下のとおりです。

  • エクソン19の欠失。 最も一般的な感受性EGFR変異は、肺がんにおけるEGFR変異全体の約45%を占めます。この変異では、遺伝子のエクソン19から小さなDNA断片が欠失し、タンパク質の形状が変化して、過剰に活性化され、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対して極めて高い感受性を示すようになります。エクソン19欠失を有する患者は、通常、EGFR標的療法に非常によく反応します。
  • エクソン21のL858R置換。 2番目に多い感受性変異は、EGFR変異の約40%を占めます。エクソン21の858番目の位置における1塩基のDNA置換により、ロイシンアミノ酸がアルギニンに置き換わり、タンパク質が活性状態に固定されます。エクソン19欠失と同様に、L858R変異はEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）に対する強い反応を予測しますが、エクソン19欠失の方が特定の薬剤に対してわずかに良好な反応を示すという証拠もいくつかあります。
  • エクソン20のT790M置換。 エクソン20の790番目の位置におけるこの変異は、EGFR変異肺癌が第一世代および第二世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に対する耐性を獲得する最も一般的なメカニズムです。診断時にこの変異が存在することはまれですが、初期世代TKIによる治療後に癌が進行した患者の約50～60%に出現します。第三世代TKI、特にオシメルチニブ（タグリッソ）は、T790M耐性を克服するために特別に設計されており、この変異に対して有効です。
  • エクソン20の挿入。 遺伝子のエクソン20に余分なDNAが挿入される、特徴的な変異群。エクソン19欠失やL858Rとは異なり、エクソン20挿入変異は一般的に、標準用量の第1世代、第2世代、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に対して耐性を示す。これらの変異を有する患者には異なる治療アプローチが必要となるため、重要な例外となる。アミバンタマブ（リブレバント）やモボセルチニブなど、エクソン20挿入変異を特異的に標的とする新規薬剤は、このサブグループに対して承認されている。
  • その他のまれな変異（エクソン18、20、および21）。 他のエクソンには、G719X（エクソン18）、S768I（エクソン20）、L861Q（エクソン21）など、比較的まれな変異が多数存在します。これらの「非典型的」EGFR変異は、十分に解明されていません。アファチニブ（ギロトリフ）などの第2世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に反応するものもあれば、反応しないものもあります。まれなEGFR変異を有する患者は、それぞれの変異に関するエビデンスが異なるため、担当の腫瘍医と具体的な変異について相談する必要があります。

なぜ検査が行われるのか

  • EGFR標的療法への適格性を判断するため。 EGFRチロシンキナーゼ阻害剤は、EGFR変異型肺がんに対して非常に効果的ですが、EGFR野生型（非変異型）腫瘍に対してはほとんど効果がありません。検査によって、これらの薬剤が有効な患者を特定することができます。
  • 最も適切なEGFR-TKIを選択するため。 EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は複数の世代が利用可能であり、オシメルチニブ（タグリッソ）は現在、エクソン19欠失およびL858R変異に対する第一選択薬として推奨されている一方、エクソン20挿入およびT790M変異による耐性には別の薬剤が必要となる。特定の変異の種類を知ることが、薬剤選択の指針となる。
  • 不必要な化学療法を避けるため。 EGFR遺伝子に感受性変異を有する患者において、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）療法は、初期治療としてプラチナ製剤を用いた化学療法よりも有意に効果的であり、奏効率が高く、病勢進行までの期間が長く、副作用プロファイルも良好です。検査を行うことで、これらの患者は最初から最も適切な治療を受けることができます。
  • 獲得耐性を監視するため。 EGFR変異肺がんがTKI療法後に進行した場合、液体生検などの再検査によって耐性メカニズムを特定し、次の治療方針を決定することができる。
  • 予後情報を提供するため。 一般的に、EGFR変異型肺がんは、EGFR野生型肺がんよりも予後がやや良好であり、特に標的療法による適切な治療が行われた場合はその傾向が顕著である。

誰が検査を受けるべきか

現在のガイドラインでは、以下の対象者に対してEGFR遺伝子変異検査を推奨しています。

  • 進行性または転移性の非小細胞肺がん（NSCLC）患者全員 組織学的サブタイプに関係なく、EGFR変異は最も一般的ですが、 腺癌.
  • 切除された早期肺腺癌患者なぜなら、オシメルチニブは、ステージIB～IIIAのEGFR変異を有する非小細胞肺癌患者に対する補助療法（手術後の再発リスクを軽減するための治療）として承認されているからである。
  • 非喫煙者または軽喫煙者の非小細胞肺がん患者喫煙者では、EGFR遺伝子変異率がヘビースモーカーよりもかなり高い。
  • 二次治療を検討されている患者 第1世代または第2世代のEGFR TKI療法後に病勢進行が見られた場合、T790M変異またはその他の耐性メカニズムを検査する。

実際には、現在ではほとんどの主要ながんセンターが、臨床的特徴に関わらず、診断時に包括的な分子パネル検査の一環として、すべての非小細胞肺がん患者に対してEGFR遺伝子変異の検査を実施している。

検査の実施方法

EGFR遺伝子変異検査は、腫瘍組織または血液（リキッドバイオプシー）を用いて実施することができ、多くの場合、両者を相補的に併用する。

組織検査

標準的なアプローチでは、 生検 または外科検体。腫瘍細胞からDNAを抽出し、分析する。 分子検査 方法 — 最も一般的な方法 次世代シーケンス (NGS)これは、EGFR遺伝子だけでなく、数十から数百もの他の癌関連遺伝子を1回の検査で同時に評価するものです。NGSは、1回の検査で標的となりうるすべての変異に関する包括的な情報を提供し、複数の単一遺伝子検査を連続して行う必要がないため、好ましいアプローチとされています。

古い方法、例えば ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）に基づくアッセイも使用されており、一般的な変異を高感度で検出できますが、NGSよりも同時に評価できる変異の数は少なくなります。

液体生検

A 液体生検 血液生検は、がん細胞から血流中に放出される循環腫瘍DNA（ctDNA）を検査します。血液サンプルを採取し、血漿中の細胞外DNAを分析してEGFR遺伝子変異の有無を調べます。リキッドバイオプシーにはいくつかの利点があります。非侵襲的であり、耐性変異を監視するために経時的に容易に繰り返すことができ、単一の組織生検よりも複数の部位にわたる腫瘍の不均一性をよりよく捉えることができます。主な限界は感度です。特に早期の疾患やctDNAの放出量が少ない場合、腫瘍内に低レベルで存在する変異を見逃す可能性があります。このため、リキッドバイオプシーの結果が陰性であっても、EGFR遺伝子変異を除外することはできません。リキッドバイオプシーが陰性で、臨床的にEGFR遺伝子変異が疑われる場合は、組織検査を行う必要があります。

抵抗でのテスト

EGFR遺伝子変異が認められた肺がんがTKI療法後に進行した場合、耐性メカニズムを特定するために分子検査の再実施が推奨されます。多くの場合、非侵襲的で迅速に実施できるリキッドバイオプシーが第一段階として用いられます。リキッドバイオプシーで情報が得られない場合は、進行部位から組織生検を再度実施することがあります。

結果の報告方法

EGFR遺伝子変異の結果は、変異の種類、遺伝子内の位置（エクソン番号）、およびそれが感受性変異、耐性変異、または意義不明の変異であるかどうかを特定して報告されます。典型的な報告書は次のようになります。

  • 「EGFRエクソン19の欠失が検出されました」 — EGFR TKI療法への反応性を予測する、感受性を高める変異。
  • 「EGFR p.L858R（エクソン21）が検出されました」 ―感受性を高める突然変異。
  • 「EGFR p.T790M（エクソン20）が検出されました」 — 耐性変異。これは、第一世代または第二世代のTKI療法後の病状進行時に最も一般的に確認される。
  • 「EGFRエクソン20の挿入が検出されました」 ―異なる治療を必要とする、明確な変異クラス。
  • 「EGFR遺伝子変異は検出されませんでした」／「EGFR野生型」 検査した領域には変異は検出されなかった。

レポートには、 変異アレル頻度（VAF） — サンプル中の変異を有するDNAコピーの割合。液体生検におけるVAF値が低い場合は、腫瘍量が少ないか、ctDNAの放出量が少ないことを示唆する可能性があり、臨床的な状況を考慮して解釈する必要がある。

各結果の意味

  • エクソン19の欠失が検出されました。 EGFR遺伝子に感受性変異が存在する。この癌はEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）によく反応すると予想される。オシメルチニブ（タグリッソ）は、FLAURA試験で従来型TKIよりも優れた治療成績が示されたことから、進行癌に対する現在の標準的な第一選択治療薬である。早期切除癌の場合、オシメルチニブを3年間投与することで再発リスクを低減できる。
  • L858R変異（エクソン21）が検出されました。 感受性EGFR変異が存在する。治療アプローチはエクソン19欠失の場合と同じで、進行期疾患に対する第一選択薬としてオシメルチニブが推奨される。エクソン19欠失はL858R変異よりもオシメルチニブへの反応がやや良好である可能性を示唆するデータもあるが、どちらもEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）療法による効果を強く予測する因子である。
  • T790M変異（エクソン20）が検出されました。 過去のEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）治療歴と病勢進行を踏まえると、今回の結果は、第一世代および第二世代TKIに対する最も一般的な耐性メカニズムを特定するものです。オシメルチニブ（タグリッソ）は、T790M耐性を克服するために特別に開発された薬剤であり、この状況における病勢進行時の標準治療となっています。オシメルチニブが既に第一選択治療として使用されており、病勢進行時にT790Mが検出された場合、EGFR駆動型疾患が継続していることを示しており、オシメルチニブの継続と他の薬剤との併用を検討する必要が生じる可能性があります。担当の腫瘍医が選択肢についてご説明いたします。
  • エクソン20の挿入が検出されました。 この変異型は一般的に標準的なEGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に抵抗性を示します。そのため、異なる治療戦略が必要です。EGFRとMETの両方を標的とする二重特異性抗体であるアミバンタマブ（リブレバント）とモボセルチニブは、エクソン20挿入陽性非小細胞肺癌（NSCLC）に対して承認されています。その他の薬剤についても臨床試験が進行中です。この結果が出た患者は、この特定の変異に関する専門知識を有する施設で治療を受ける必要があります。
  • まれなEGFR変異が検出されました（例：G719X、S768I、L861Q）。 これらの非定型変異の意義は、一般的な感受性変異ほど明確には確立されていません。特にG719X、S768I、L861Qなどの一部の変異は、アファチニブなどの第2世代EGFR-TKIに反応性を示すことが報告されています。その他の変異については、感受性が変動したり、不明確な場合もあります。胸部腫瘍学の専門知識を有する腫瘍医との相談、または分子腫瘍ボードへの参加が推奨されます。
  • EGFR遺伝子変異は検出されませんでした（野生型）。 検査した領域では、標的可能なEGFR変異は見つかりませんでした。EGFR標的療法はこの癌に対して有効とは期待できません。他の治療可能な変異の検査（以下を含む） ALK, ROS1, クラス, MET, RET, ブラフ, NTRKなどを含む検査は完了する必要があり（通常は包括的なNGSパネルの一部として同時に実施されます）、完全な分子プロファイル、腫瘍の病期、およびPD-L1発現が治療方針を決定します。

EGFR遺伝子変異およびその他の肺がんバイオマーカー

EGFR変異は、他の主要なドライバー変異（例： ALK 再編成、 ROS1 融合、または クラス 変異。これらの変異はそれぞれ独立して癌を進行させます。そのため、EGFR変異が発見された場合、一般的にそれが主要な治療的所見となりますが、包括的なNGSパネルでは他の遺伝子についても同時に報告されます。例外は、腫瘍抑制遺伝子（例えば、 TP53）およびコピー数変化は、EGFR変異と同時に発生する可能性があり、予後や耐性パターンに影響を与える可能性があります。

PD-L1 免疫チェックポイント阻害剤と呼ばれる免疫療法薬への反応を予測するマーカーである発現も、すべてのNSCLC患者で日常的に検査されています。免疫療法単独は、EGFR変異肺がんの第一選択治療としては一般的に推奨されていません。臨床試験では、この状況におけるチェックポイント阻害剤の有効性は限定的であり、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）との併用では重大な毒性のリスクがあることが示されているためです。EGFR変異疾患では、EGFR標的療法が優先されます。

EGFR変異：生殖細胞系列変異 vs. 体細胞変異

BRCA1やBRCA2の変異とは異なり、肺がんに見られるEGFR変異はほぼ常に体細胞変異です。つまり、これらの変異は患者の生涯において肺がん細胞内で発生したものであり、遺伝によるものではありません。生殖細胞系列のEGFR変異は極めてまれであり、遺伝性肺がん素因症候群と関連していますが、これは大多数の患者にとって問題になりません。患者はEGFR変異が子供に遺伝する心配をする必要はなく、家族もこのことを理由にEGFRスクリーニングを受ける必要はありません。

次は何が起こる

  • 感受性EGFR変異（エクソン19欠失またはL858R）が見つかった場合、 担当の腫瘍医は、EGFR-TKI療法を推奨する場合があります。進行期疾患の場合、オシメルチニブは現在、標準的な第一選択薬です。早期で切除済みの疾患の場合、術後補助療法としてオシメルチニブが検討されます。治療は通常、診断後数週間以内に開始されます。
  • エクソン20の挿入が見つかった場合、 担当の腫瘍医は、この変異クラスに特有の、標準的なEGFR-TKI療法とは異なる治療選択肢について説明する場合があります。胸部腫瘍専門医または分子腫瘍委員会を有するがんセンターへの紹介をお勧めします。
  • T790Mが進行時に見つかった場合、 オシメルチニブ（まだ使用していない場合）が標準的な次のステップです。オシメルチニブがすでに第一選択薬として使用されている場合は、担当の腫瘍医が臨床試験の選択肢やその他の戦略について説明します。
  • EGFR変異が見つからない場合、 包括的な分子パネル検査の結果は詳細に検討されます。他の治療標的となる変異が存在する可能性もあります。治療標的となる変異が特定されない場合は、PD-L1発現に基づいて治療方針が決定され、免疫療法、化学療法、または両方の併用療法が含まれる場合があります。
  • 治療中、 液体生検検査は、新たな耐性変異の出現を監視し、病状進行時の治療方針決定の指針とするために、一定の間隔で繰り返される場合がある。

医師に尋ねるべき質問

  • 私の腫瘍はEGFR遺伝子変異の検査を受けましたか？もし受けたのであれば、結果はどうでしたか？
  • 具体的にどのようなEGFR変異が見つかりましたか？エクソン19の欠失、L858R変異、エクソン20の挿入、それとも他の変異でしょうか？
  • 私の特定の遺伝子変異に対して推奨されるEGFR標的薬はどれですか？また、その理由は？
  • オシメルチニブはどのように服用するのですか？また、どのような副作用が予想されますか？
  • 液体生検によるEGFR検査で陰性だった場合、組織検査も行うべきでしょうか？
  • EGFR以外に、どのようなバイオマーカーが検査されていますか？
  • EGFR標的療法中に癌が進行した場合、次のステップはどうなりますか？また、再検査は行われますか？
  • 私はEGFR遺伝子変異を持っていますが、免疫療法は治療選択肢の一つになりますか？
  • 私のEGFR遺伝子変異に基づいて知っておくべき臨床試験はありますか？

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