HER2（ERBB2とも呼ばれる）は、過剰に活性化するとがん細胞の増殖を促進する遺伝子です。HER2は乳がんで最もよく知られていますが、胃がん（胃癌）や食道胃接合部がん（食道と胃の接合部）においても最も重要なバイオマーカーの一つです。「バイオマーカー」とは、がんの測定可能な特徴であり、細胞表面の遺伝子やタンパク質の変化など、顕微鏡で細胞を観察するだけでは得られない情報を医師に提供します。胃がんや食道胃接合部がんがHER2陽性の場合、腫瘍はHER2タンパク質を特異的に標的とする薬剤群に反応する可能性があります。
この記事では、胃がんまたは胃食道接合部がんの病理報告書におけるHER2検査結果の意味、検査の目的、実施方法、そして結果が治療方針の決定にどのように役立つかについて解説します。HER2検査は、これらの癌が進行した場合の検査手順の標準的な一部となっています。HER2遺伝子変異が見つかったとしても、癌の種類が変わるわけではなく、遺伝的に受け継がれるものでもありません。これは腫瘍自体の中で起こった変化であり、その主な意義は、特定の治療選択肢が開かれることです。
HER2とは何か、そしてその働きとは？
HER2は、細胞表面に存在するHER2受容体というタンパク質を作るための指示を与える遺伝子です。この受容体は、細胞の成長と分裂を促す信号を受け取る役割を担っています。健康な細胞では、正常な量のHER2タンパク質が存在し、細胞の成長を制御的に調節しています。HER2遺伝子が増幅、つまり遺伝子のコピーが過剰に存在すると、細胞は過剰な量のHER2タンパク質を産生します。これにより、細胞表面に受容体が溢れかえり、細胞が分裂を停止すべき時でさえ、成長シグナルを送り続けます。その結果、制御不能な細胞増殖が起こり、腫瘍が進行します。
胃がんおよび胃食道接合部がんでは、HER2の過剰活性化はほぼ常に体細胞変異、つまり親から遺伝するのではなく、がん細胞内で生涯のうちに起こる変化によって引き起こされます。一般的なメカニズムはHER2遺伝子の増幅であり、これによりがん細胞表面でHER2タンパク質が過剰発現します。この過剰活性化したタンパク質は標的薬によって特異的に阻害できるため、その特定は進行がんの治療計画を立てる上で重要なステップとなります。
胃がんおよび胃食道接合部がんにおいて、HER2遺伝子変異はどの程度一般的ですか？
HER2の過剰発現または増幅は、胃がんおよび胃食道接合部がんの約10～15％に見られます。これらの腫瘍の種類によって頻度は異なり、HER2陽性となる可能性に影響を与えるいくつかのパターンを理解しておくことは重要です。
- 位置 - HER2陽性は、胃食道接合部癌や上部胃癌において、下部胃癌よりもやや多く見られる。
- 顕微鏡タイプ — 胃がんは、顕微鏡下での細胞の形態や増殖様式に基づいて、腸型とびまん型に分類されることが多い。HER2陽性は、びまん型よりも腸型でより多く見られる。
- 腫瘍の不均一性 — 胃がんは「不均一性」を持つことでよく知られており、これはHER2タンパク質が腫瘍の一部に存在し、他の部分には存在しないことを意味します。この不均一性は乳がんよりも顕著であり、後述するように胃がんの検査基準が異なるように設計された主な理由となっています。
なぜこの検査が行われるのですか？
胃がんおよび胃食道接合部がんにおけるHER2検査は、主に腫瘍がHER2標的療法に反応する可能性が高いかどうかを判断するために行われます。陽性結果は、HER2タンパク質を阻害する薬剤から恩恵を受ける可能性のある患者を特定し、現在のガイドラインでは、進行期（局所進行、再発、または転移）の胃がんまたは胃食道接合部がんのすべての患者に対して、標準検査の一環としてHER2検査を実施することを推奨しています。HER2標的薬はHER2タンパク質が過剰に活性化している場合にのみ効果を発揮するため、この検査はこれらの薬剤が治療選択肢となるかどうかを判断するために用いられます。
HER2検査は通常、がんが進行していると初めて判明した時点、多くの場合、最初の生検時に実施されます。その結果は、PD-L1などとともに、一次治療の選択を決定する複数のバイオマーカーの一つとなります。HER2標的薬は進行期に使用されるため、転移の兆候がなく外科的に切除された非常に早期のがんに対しては、一般的にHER2検査は必要ありません。
検査の実施方法
胃がんおよび胃食道接合部がんにおけるHER2検査は、生検または外科的に切除された腫瘍組織を用いて行われます。検査は2種類が用いられ、多くの場合、順番に実施されます。陽性判定の基準は、胃がんの腫瘍は乳がんとは染色性が異なり、より不均一な傾向があるため、胃がん向けに特別に調整されています。
免疫組織化学（IHC）
免疫組織化学（IHC）は通常、最初のステップです。この検査では、抗体を用いて組織をHER2タンパク質で染色し、病理医が顕微鏡下で染色パターンと強度を評価します。結果は0から3+までのスケールで報告されます。
- 0（マイナス）— 染色が認められない、または腫瘍細胞の10％未満（切除標本の場合）もしくは5個未満の細胞クラスター（生検標本の場合）に膜染色が認められる。腫瘍はHER2陰性である。
- 1+（マイナス）— かすかでほとんど認識できない膜染色が認められる。腫瘍はHER2陰性である。
- 2+（曖昧）— 基底膜側または側膜側の染色が弱～中程度に認められる。結果は不確実であり、HER2遺伝子が実際に増幅されているかどうかを判断するには、in situハイブリダイゼーションによる追加検査が必要である。
- 3+（プラス）— 基底膜側または側膜側への強い染色が認められる。腫瘍はHER2陽性である。
胃のHER2スコアリングには、乳がんとは異なる2つの特徴があります。まず、染色が細胞全体を包み込むのではなく、「基底側」または「側方」に及ぶことが多く、不完全なU字型のパターンでも陽性と判定されます。次に、小さな生検検体と大きな外科検体では閾値が異なります。生検では、腫瘍が不均一である可能性があり、生検ではそのごく一部しか採取されないため、強く染色された細胞の小さな塊（少なくとも5個）でも陽性と判定されることがあります。切除検体では、腫瘍細胞の少なくとも10%に染色が認められる必要があります。
インサイチュハイブリダイゼーション（ISHまたはFISH）
蛍光ハイブリダイゼーション（FISH）を含むin situハイブリダイゼーション（ ISH ）は、腫瘍細胞中のHER2遺伝子コピー数を直接定量化する手法です。正常細胞よりもコピー数が有意に多い場合、遺伝子が増幅していると判断され、結果は陽性となります。ISHは通常、免疫組織化学（IHC）の結果が2+（判定保留）の場合に、真の増幅の有無を確認するために実施されます。IHCの結果が3+の場合はISHを必要とせず陽性とみなされ、0または1+の場合は陰性とみなされます。
次世代シーケンス (NGS)
次世代シーケンシング（NGS）は、多くの遺伝子を同時に解析し、HER2増幅を他の関連バイオマーカーとともに単一の検査で検出できます。進行胃癌および胃食道接合部癌において包括的な分子プロファイリングが一般的になるにつれ、NGSはMMR状態などのマーカーとともにHER2増幅を検出するためにますます使用されるようになっています。特にHER2に関しては、免疫組織化学（IHC）が依然として標準的な出発点となっています。
結果の報告方法
胃がんおよび胃食道接合部がんにおけるHER2検査結果は、病理報告書のバイオマーカーまたは分子検査のセクションに記載されます。結果の一般的な記載方法には、以下のようなものがあります。
- HER2陰性（IHC 0または1+）— 腫瘍には有意なHER2タンパク質の過剰発現は認められません。この結果に基づき、HER2標的療法は適応となりません。
- HER2判定保留（IHC 2+）— 結果は不確実であり、HER2遺伝子の増幅の有無を判定するには、in situハイブリダイゼーション検査が必要です。報告書には、この追加検査が既に実施済み、または今後実施予定である旨が記載される場合があります。
- HER2陽性（IHC 3+、またはISH増幅が確認されたIHC 2+）— 腫瘍はHER2タンパク質を過剰発現している、またはHER2遺伝子の増幅を示している。この結果により、患者はHER2標的療法を受ける資格がある可能性がある。
- NGSによるHER2増幅 — 次世代シーケンシングで検査した場合、報告書にはHER2遺伝子増幅が遺伝子コピー数の増加として記載される可能性があります。解釈は増幅の程度と検査全体の状況によって異なります。
結果が意味するもの
HER2陰性
HER2陰性という結果は、この検査に基づくとHER2標的療法は適応外であることを意味します。胃がんおよび胃食道接合部がんのほとんどはHER2陰性であるため、これが最も一般的な結果です。HER2陰性の結果は、他の治療の適格性には影響しません。医療チームは、PD-L1の状態、ミスマッチ修復（MMR）の状態、そして胃がんの場合はクローディン18.2など、他の所見に基づいて治療選択肢を検討します。これらの所見については、それぞれ別の記事で詳しく説明されています。
HER2判定保留（IHC 2+）
判定保留とは、免疫組織化学染色が中間域にあり、それ自体ではHER2の有意な過剰発現の有無を確認できないことを意味します。そこで、HER2遺伝子の増幅の有無を確認するためにin situハイブリダイゼーション検査を実施します。増幅が確認された場合は、腫瘍はHER2陽性と再分類され、確認されなかった場合は、HER2陰性と再分類されます。現在のレポートに2+と表示されている場合、担当医療チームが確認検査が指示されているかどうか、また今後の見通しについて説明します。
HER2陽性
進行胃癌および胃食道接合部癌において、IHC 3+染色またはIHC 2+症例におけるISH増幅確認によってHER2陽性と判定された場合は、治療方針を決定する上で重要な所見となります。これは、腫瘍がHER2受容体の過剰活性化によって部分的に増殖していることを意味し、HER2標的療法が有効である可能性があります。胃癌は組織学的に不均一な場合があるため、HER2陽性という結果は検査された腫瘍部位を反映しており、そのため検査は慎重に行われ、後に再生検が行われた場合は検査が繰り返されることもあります。
HER2陽性胃癌および胃食道接合部癌の治療上の意義
HER2検査の結果は、治療チームがHER2標的薬を治療計画に含めるべきかどうかを判断するのに役立ちます。病理報告書は治療法を処方するものではなく、HER2陽性という結果は、PD-L1発現状態、がんの病期、過去の治療歴、および全身状態と併せて、腫瘍内科チームが患者と話し合う治療選択肢の一つを示すものです。
トラスツズマブと化学療法の併用（第一選択治療）
トラスツズマブ（ハーセプチン）はモノクローナル抗体であり、細胞表面のHER2受容体に結合してその活性を阻害する人工タンパク質です。進行したHER2陽性胃がんおよび胃食道接合部がんに対しては、ToGA試験でこの併用療法が化学療法単独よりも生存率を改善することが示されて以来、一次化学療法にトラスツズマブを追加することが標準的な治療法となっています。これはこれらの癌に対して承認された最初の分子標的薬であり、HER2陽性疾患の治療の基盤となっています。
免疫療法（ペムブロリズマブ）を追加する
最近では、KEYNOTE-811試験に基づき、免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリズマブ（キイトルーダ）が、HER2陽性胃がんおよび胃食道接合部がんの第一選択治療として、トラスツズマブと化学療法の併用療法に追加されました。HER2とPD-L1がしばしば一緒に検討される理由の一つは、HER2陽性という結果とPD-L1の状態を組み合わせることで、HER2標的治療に免疫療法を追加するかどうかをチームが判断できるからです。担当の腫瘍医が、あなたの具体的な検査結果がどのように関連するのかを説明します。
トラスツズマブデルクステカン（エンハーツ；T-DXd）
トラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd；エンハーツ）は、抗体薬物複合体です。HER2を標的とする抗体トラスツズマブと化学療法薬を結合させた薬剤です。抗体は、HER2受容体を発現する細胞を探し出す送達媒体として機能します。薬剤がHER2に結合してがん細胞に取り込まれると、細胞内で化学療法薬を放出し、細胞を内側から死滅させます。T-DXdは、DESTINY-Gastric試験に基づき、HER2標的治療後に進行したHER2陽性胃がんおよび胃食道接合部がんに対して承認されており、後期治療の選択肢となります。T-DXdには、間質性肺疾患（肺組織の炎症）という特有の安全性上の懸念があり、モニタリングが必要です。この薬剤の使用を検討する際には、腫瘍専門医チームがこの点についてご説明いたします。
オプションの組み合わせ方
進行性HER2陽性疾患のほとんどの患者では、まずトラスツズマブと化学療法（適切な場合にはペムブロリズマブを追加）を併用し、がんが進行した場合にT-DXd療法を検討します。治療の正確な順序は、PD-L1の状態、過去の治療歴、全身状態、およびがんの具体的な特徴によって異なります。HER2の状態は時間の経過とともに変化したり、原発腫瘍と転移部位で異なる場合があるため、がんの再生検時に再検査が検討されることがあります。
HER2の状態は遺伝的な影響を及ぼしますか？
胃がんおよび胃食道接合部がんにおいて、HER2遺伝子増幅はほぼ常に体細胞性であり、つまり、がん細胞内で生涯のうちに発生するもので、遺伝するものではありません。したがって、HER2検査の結果は、家族における遺伝性癌リスクを示すものではなく、それ自体で遺伝カウンセリングや家族検査を促すものでもありません。胃がんの遺伝性リスクは、HER2検査の結果ではなく、ミスマッチ修復（MMR）状態や特定の遺伝性症候群に関する検査など、他の経路を通じて評価されます。病理報告書におけるHER2検査の結果は、既に存在する癌の治療方針を決定するためのものです。
次は何が起こる
HER2検査が完了すると、その結果は治療チームが治療計画を立てる際に使用する情報の一部となります。次のステップは結果によって異なります。
- 結果がHER2陰性（IHC 0または1+）の場合、 HER2標的療法は適応外であり、治療計画は他のバイオマーカー（PD-L1、MMR状態、胃におけるクローディン18.2など）および癌の病期に基づいて進められる。
- 結果がHER2疑陽性（IHC 2+）の場合、 HER2遺伝子の増幅の有無を判定するためにin situハイブリダイゼーション検査が行われ、その確認が完了したら、医療チームが次のステップについて説明します。
- 結果がHER2陽性の場合、 腫瘍専門医チームは、PD-L1発現状態、過去の治療歴、および全身状態を考慮し、HER2標的治療（通常はトラスツズマブと化学療法を第一選択治療とし、適切な場合にはペムブロリズマブを追加）および後期治療としてのT-DXdについて検討する。
これらの癌の治療には通常、腫瘍内科医、外科医、放射線腫瘍医、消化器内科医、病理医などを含む多職種チームが関わります。全身療法に関する決定は、一般的に腫瘍内科医が主導します。HER2標的療法が開始された場合、患者の反応と副作用がモニタリングされ、定期的な画像検査とフォローアップ診察によって癌の反応を追跡します。
医師に尋ねるべき質問
- 私の胃がんまたは胃食道接合部がんはHER2検査を受けましたか？また、その結果はどうでしたか？
- 私の検査結果がIHC 2+（判定保留）だった場合、HER2増幅の有無を確認または否定するために、in situハイブリダイゼーション検査が指示されましたか？
- 私の腫瘍がHER2陽性の場合、トラスツズマブと化学療法を併用する治療の対象となりますか？
- 私の治療にペムブロリズマブによる免疫療法を追加すべきでしょうか？また、私のPD-L1検査結果は、その決定にどのように影響しますか？
- もし私の癌が進行した場合、トラスツズマブ・デルクステカン（T-DXd）は選択肢の一つになりますか？
- HER2標的療法では、T-DXdに関連する肺関連リスクを含め、どのような副作用に注意すべきでしょうか？
- 私のHER2検査結果は、原発腫瘍と他の部位で異なる可能性があり、再検査が必要になるかもしれませんか？
- PD-L1、MMR状態、クローディン18.2などの他のバイオマーカー検査結果は、HER2検査結果とどのように関連しているのでしょうか？
- 私の腫瘍がHER2陰性の場合、どのような治療選択肢がありますか？
- 私のHER2検査結果は、家族に何か影響を与えるのでしょうか？
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