大腸がんにおけるKRASおよびNRAS遺伝子変異

Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 3 月 24 日

この記事を印刷する

KRASとNRASは、大腸がんにおいて最も一般的に検査される遺伝子の2つです。どちらかの遺伝子に突然変異（機能不全を引き起こす変化）があると、その結果は治療計画に直接的な影響を与えます。最も重要なのは、KRASとNRASの突然変異によって、抗EGFR療法と呼ばれる標的薬が効かないことが予測される点です。これにより、患者は効果が期待できない治療を避けることができ、腫瘍医はより効果的な治療法を選択することができます。KRAS G12Cと呼ばれる特定の突然変異を持つ少数の患者に対しては、この突然変異タンパク質を直接攻撃する新しい標的薬が初めて承認されました。RAS遺伝子変異の結果が何を意味するのか、そして何を意味しないのかを理解することは、治療計画を正しく理解する上で重要なステップです。

KRASとNRASとは何か、そしてそれらはどのような働きをするのか

KRASとNRASは、RAS遺伝子と呼ばれる遺伝子ファミリーに属しています。これらの遺伝子は、細胞内でオン/オフスイッチのように機能するタンパク質を作るための指示を与え、細胞の成長と分裂のタイミングを制御するのに役立ちます。健康な細胞では、成長シグナル（例えば、成長因子が細胞表面の受容体に結合するなど）が届くと、KRASとNRASタンパク質が一時的に活性化し、シグナルが処理されると再び活性化します。

KRASまたはNRASの変異は、オフスイッチを無効にし、タンパク質を永久的に「オン」の状態に固定してしまう。すると細胞は、本来停止すべき時であっても、増殖と分裂を続けるようにという信号を受け取り続ける。このような常に活性化している変異は、大腸がんが発生し、その増殖を維持する最も一般的なメカニズムの一つである。

大腸がんにおけるKRASおよびNRAS遺伝子変異は、ほぼ例外なく体細胞変異である。つまり、これらの変異は患者の生涯においてがん細胞内で発生し、親から遺伝したものではない。そのため、子供に遺伝することはない。この点が、リンチ症候群に見られるような遺伝性の遺伝子変異と異なる。

大腸がんにおけるKRASおよびNRAS遺伝子変異の頻度はどのくらいですか？

KRAS遺伝子変異は、大腸がんの約40～45%に見られ、このタイプのがんにおいて最も頻繁に変異する遺伝子となっています。特定の変異は、コドンと呼ばれる遺伝子内の特定の場所で発生します。最も一般的なのはコドン12と13で、これら2つでKRAS遺伝子変異の大部分を占めています。コドン12の変異には、G12D、G12V、G12C、G12A、G12R、G12Sなどいくつかの変異型があり、その中でもG12DとG12Vが最も頻繁に見られます。コドン13は、G13D変異によって最も頻繁に影響を受けます。コドン61、117、146では、比較的まれな変異が発生します。

NRAS遺伝子変異は、大腸がんの約4～5％に見られる。最も一般的なNRAS遺伝子変異は、コドン12、13、および61に影響を与える。

KRASまたはNRASのいずれかの遺伝子変異（総称してRAS変異と呼ばれる）は、大腸がん全体の約50％に認められる。つまり、患者の2人に1人はRAS変異腫瘍を患っていることになる。そのため、大腸がん患者、特に転移性疾患の患者においては、両方の遺伝子の検査が標準的な診療となっている。

なぜこの検査が行われるのか

抗EGFR療法への適格性を判断するため

大腸がんにおけるKRASおよびNRAS遺伝子検査の最も重要な目的は、抗EGFR療法と呼ばれる薬剤が使用可能かどうかを判断することです。抗EGFR薬であるセツキシマブ（アービタックス）とパニツムマブ（ベクティビックス）は、がん細胞の表面にあるEGFR（上皮成長因子受容体）と呼ばれるタンパク質を阻害することで作用します。EGFRは通常、細胞内に成長シグナルを送り込んでいます。これらの薬剤は適切な患者には非常に効果的であり、転移性大腸がんの標準的な化学療法レジメンの一部となっています。

問題は、抗EGFR薬は、EGFRの下流のシグナル伝達経路がRAS変異によって恒久的に活性化されていない場合にのみ効果を発揮するという点です。KRASまたはNRASに変異がある場合、EGFR受容体で何が起ころうとも、がん細胞の増殖機構はすでに「オン」の状態になっています。このような状況では、セツキシマブやパニツムマブでEGFRを阻害しても意味のある効果はありません。シグナルは阻害を回避して途切れることなく継続します。複数の大規模臨床試験で、KRASまたはNRAS変異を有する患者は抗EGFR療法から恩恵を受けず、むしろ効果がないまま毒性を経験する可能性があることが明確に示されています。

このため、抗EGFR療法を検討する前に、KRASおよびNRAS遺伝子変異の検査が行われます。KRASおよびNRAS遺伝子に変異が検出されない（つまり、いずれの遺伝子にも変異が検出されない）腫瘍を有する患者のみが、セツキシマブまたはパニツムマブの投与対象となります。

KRAS G12C標的療法の適格性を判断するため

大腸がんの約3～4％に見られるG12Cと呼ばれる特定のKRAS変異は、新たに承認された薬剤によって治療可能になった。これまで薬剤による治療が非常に困難だったほとんどのKRAS変異とは異なり、G12C変異は、KRAS G12C阻害剤と呼ばれる薬剤が変異タンパク質に結合して不活性状態に固定できる、独自の分子ポケットを形成する。このような阻害剤の組み合わせのうち2種類が、転移性大腸がんに対してFDAの承認を受けている（下記の治療の項を参照）。したがって、KRAS G12C変異を特定することで、これまで利用できなかった特定の治療経路が開かれることになる。

予後情報を提供するため

KRAS遺伝子の特定の変異、特にコドン12の変異は、RAS野生型大腸がんと比較して、やや進行が速く、予後がやや不良となることが知られています。この情報は治療方針全体を変更するものではありませんが、病状の経過や経過観察に関する議論に役立つ可能性があります。

検査の実施方法

KRASおよびNRAS検査は、生検または外科的に切除された腫瘍組織に対して実施されます。この検査では、主に2つの方法のいずれかを用いて、がん細胞のDNAの変異を調べます。

  • PCR法ベースのテスト。 ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法は、KRAS遺伝子とNRAS遺伝子の特定領域を増幅し、臨床的に最も重要なコドンにおける変異を検出します。PCR法を用いた検査は、迅速で高感度であり、広く利用可能です。一部の検査法は、コドン12、13、61、および146における最も一般的な変異を検出するように特別に設計されています。
  • 次世代シーケンシング （NGS） NGSパネルは、KRAS遺伝子とNRAS遺伝子の大部分を同時に検査し、通常は他の多くの癌関連遺伝子も同時に検査します。NGSは、標準的なPCR検査よりも広範囲の変異を検出でき、単一の検査で腫瘍の分子プロファイルを包括的に把握できるため、ますます好ましいアプローチとなっています。

腫瘍組織が入手できない場合や量が不十分な場合など、状況によっては、血液サンプル中の腫瘍DNAを検出するリキッドバイオプシーと呼ばれる手法を用いて、KRASおよびNRAS遺伝子変異を検出することも可能です。リキッドバイオプシーは初期検査にはまだ広く用いられていませんが、利用可能性が高まっており、がんの進行状況を長期的にモニタリングするのに特に有用となる可能性があります。

KRASおよびNRASの検査結果は通常、病理報告書の「分子検査」「バイオマーカー検査」「補助検査」などの項目に記載されます。

結果の報告方法

報告書には、KRASまたはNRAS遺伝子の変異が検出されたかどうかが記載されます。変異が検出された場合は、報告書に具体的な変異名が記載されます。例えば、「KRASエクソン2コドン12変異、p.G12D」または「NRASエクソン3コドン61変異、p.Q61K」などです。正確な変異名は、世界中の分子病理検査室で使用されている標準化された表記法に従います。

  • KRAS遺伝子は野生型であり、変異は検出されませんでした。 検査した領域において、KRAS遺伝子に突然変異は認められませんでした。（注：この結果はNRAS遺伝子の結果と組み合わせた場合にのみ意味を持ちます。抗EGFR療法の候補となるには、両方の遺伝子が野生型である必要があります。）
  • KRAS遺伝子変異が検出されました。 KRAS遺伝子に突然変異が発見されました。具体的な変異名は後日発表されます。この腫瘍は、セツキシマブまたはパニツムマブによる抗EGFR療法には反応しないと予想されます。変異がKRAS G12Cである場合、KRAS G12C標的療法の適応が検討されます。
  • NRAS遺伝子は野生型であり、変異は検出されませんでした。 検査した領域において、NRAS遺伝子に突然変異は認められなかった。
  • NRAS遺伝子変異が検出されました。 NRAS遺伝子に突然変異が発見された。具体的な変異名は後日発表される予定である。この腫瘍は抗EGFR療法に反応しないと予想される。
  • RAS野生型。 一部の報告書では、この複合用語はKRASとNRASの両方を検査し、どちらにも変異が認められなかったことを示すために使用されています。これは抗EGFR療法を受けるための適格性判定に必要な結果です（BRAF検査結果が正常であることも必要です。下記参照）。

報告書によっては、変異アレル頻度（VAF）が記載されている場合もあります。これは、腫瘍DNAのうち変異を持つ細胞の割合を示します。VAFが高い場合は、がん細胞の大部分に変異が存在することを示唆します。VAFが低い場合は、サブクローン変異（細胞のごく一部にのみ存在する変異）を示しているか、技術的な要因を反映している可能性があります。担当の腫瘍医または病理医が、あなたの症例におけるVAFの臨床的意義について説明します。

結果が意味するもの

RAS野生型（KRASまたはNRASの変異は検出されず）

RAS野生型であることが、抗EGFR療法を検討する際の前提条件です。患者の約50%はこの結果を示します。しかし、RAS野生型であることだけでは十分ではありません。担当の腫瘍医は、BRAF変異の状態、場合によってはHER2増幅の状態も確認します。これらの遺伝子の変異も抗EGFR療法への耐性を予測する指標となるからです。さらに、抗EGFR療法は、右側結腸（上行結腸、盲腸、横行結腸）よりも左側結腸（下行結腸、S状結腸、または直腸に発生する腫瘍）でより効果的であるという強いエビデンスがあります。担当の腫瘍医は、抗EGFR療法があなたに適しているかどうかを判断する際に、RASの状態に加えて腫瘍の位置も考慮します。

KRAS遺伝子変異が検出されました（G12C変異を除く）

KRAS遺伝子変異（コドン12、13、61、117、または146）がある場合、抗EGFR療法は効果が期待できず、一般的には提供されません。代わりに、治療計画は、化学療法レジメン（FOLFOX、CAPOX、またはFOLFIRIなど）と、VEGF阻害剤と呼ばれる別のタイプの標的薬（最も一般的なのはベバシズマブ（アバスチン））の併用を中心に進められます。VEGF阻害剤は、腫瘍への血流を遮断することで効果を発揮します。VEGF阻害剤は、RAS変異型およびRAS野生型の大腸がんの両方に有効です。KRAS遺伝子変異の状態は、免疫療法の適格性には影響しません。免疫療法の適格性は、MMR/MSIの状態によって決定されます。

現在、ほとんどのKRAS変異に対しては、後述するKRAS G12C阻害剤以外に特異的な標的療法は存在しない。他のKRAS変異（特に最も一般的なG12DおよびG12V）を標的とする阻害剤の研究は活発に進められており、一部の患者にとっては臨床試験が有効な場合がある。

KRAS G12C変異が検出されました

KRAS G12C変異は、大腸がんの約3～4%に認められます。最近まで、KRAS変異は治療不可能と考えられていました。科学者たちは変異タンパク質を阻害する方法を見つけられなかったのです。しかし、KRAS G12C阻害剤の開発によって状況は一変しました。現在、既治療の転移性KRAS G12C変異大腸がんに対して、2つの併用療法がFDAの承認を受けています。

  • アダグラシブ（Krazati）とセツキシマブ。 アダグラシブは、KRAS G12Cタンパク質に結合して不活性状態に固定することで、KRAS G12Cタンパク質を直接阻害します。94名の患者を対象としたKRYSTAL-1試験では、アダグラシブとセツキシマブの併用療法により、全奏効率は約34%となり、85%以上の患者で病勢コントロール（腫瘍の縮小または安定化）が認められました。この併用療法は、2024年6月にFDAの迅速承認を取得しました。
  • ソトラシブ（ルマクラス）とパニツムマブ。 ソトラシブは、同様の作用機序を持つKRAS G12C阻害剤です。CodeBreaK 300第III相臨床試験では、ソトラシブとパニツムマブの併用療法は、標準的な三次化学療法と比較して、奏効率26%、病勢進行リスク52%低減効果を示しました。この併用療法は、2025年1月に米国食品医薬品局（FDA）の正式承認を取得しました。

どちらの治療法も、KRAS G12C阻害剤と抗EGFR抗体を組み合わせたものです。この併用療法は、重要な耐性メカニズムに対処するものです。KRAS G12Cが阻害されると、一部のがん細胞はEGFRを介したシグナル伝達を増加させることでこれを回避しようとするため、EGFRを同時に阻害することで、より持続的な阻害効果が得られます。

これらの承認は現在、フルオロピリミジン、オキサリプラチン、イリノテカンを含む化学療法を既に受けた患者を対象としています。これらの薬剤をより早期の治療段階や他の薬剤との併用で検討する研究は現在も進行中です。KRAS G12C変異をお持ちの場合は、担当の腫瘍医がこれらの治療法の適用対象となるかどうか、また関連する臨床試験が適切かどうかについてご説明いたします。

NRAS遺伝子変異が検出されました

NRAS変異は、KRAS変異と同様に、セツキシマブまたはパニツムマブによる抗EGFR療法への耐性を予測するものであり、これらの薬剤は投与されない。治療は、KRAS変異大腸がんの場合と同様の原則に従い、ベバシズマブなどのVEGF阻害剤と併用した化学療法レジメンを用いる。現在、臨床試験以外では、NRAS変異大腸がんに対する特異的に承認された標的療法はないが、より広範なRAS阻害剤の研究は継続中である。

RAS変異、BRAF変異、および治療適格性の関係

KRAS、NRAS、BRAFはすべて、細胞増殖を促進する同じシグナル伝達経路（RAS-RAF-MEK-ERK経路）の一部です。これらの遺伝子のいずれかに変異が生じると、この経路が短絡し、抗EGFR療法が無効になる可能性があります。そのため、抗EGFR療法の適格性を完全に評価するには、これら3つの遺伝子すべてを検査する必要があります。

  • If クラス 変異している → 抗EGFR療法は効果がない
  • If NRAS 変異している → 抗EGFR療法は効果がない
  • If ブラフ V600E 変異がある場合 → 抗EGFR療法は効果がない（特定のBRAF標的併用療法が有効である可能性がある）
  • 3つすべてが野生型の場合、 (NAIST) と 腫瘍は左側にある → 抗EGFR療法が選択肢の一つとなる

担当の腫瘍医は、これらの検査結果をすべて総合的に検討し、最適な治療法を決定します。大腸がんバイオマーカーのセクションにあるBRAFに関する記事では、BRAF検査とその意義について詳しく解説しています。

KRASおよびNRAS遺伝子の変異は遺伝的な影響を及ぼすのか？

大腸がんにおけるKRASおよびNRAS遺伝子変異は、ほぼ常に体細胞変異であり、患者の生涯において腫瘍細胞内で発生するもので、遺伝するものではありません。これらの変異は家族のがんリスクを高めることはなく、遺伝カウンセリングや家族検査も必要ありません。これは、MMR遺伝子変異（リンチ症候群の兆候となる場合がある）やBRCA遺伝子変異とは異なり、これらの変異は遺伝する可能性があります。

ごくまれに、生殖細胞系列（遺伝性）KRAS変異が、ヌーナン症候群または関連疾患と呼ばれる極めてまれな症候群の一部として発生することがありますが、これは大多数の大腸がん患者にとって考慮すべき事項ではありません。ご家族に遺伝性の癌リスクがあるのではないかとご心配な場合は、体細胞性KRASまたはNRASの結果ではなく、MMR/MSI検査結果、家族歴、その他の臨床的要因を踏まえてご相談いただく必要があります。

次は何が起こる

KRASまたはNRASの検査結果を受け取ったばかりの場合、次に何が起こるかはあなたの状況によって異なります。

  • 腫瘍がRAS野生型（KRASまたはNRAS変異なし）の場合、 担当の腫瘍医は、BRAF遺伝子検査の結果、腫瘍の位置、病期と併せてこの結果を検討し、抗EGFR療法があなたに適しているかどうかを判断します。転移性疾患の場合、この結果により、セツキシマブまたはパニツムマブを化学療法レジメンに追加できる可能性があります。
  • 腫瘍にG12C以外のKRASまたはNRAS変異がある場合、 抗EGFR療法はあなたの治療計画には含まれません。担当の腫瘍医は、ベバシズマブを併用した化学療法、またはその他の承認された治療法について説明します。G12C以外のKRAS変異を標的とした臨床試験についても検討する価値があるかもしれません。
  • 腫瘍にKRAS G12C変異がある場合、 担当の腫瘍医は、あなたの治療歴と全身状態に基づいて、アダグラシブとセツキシマブの併用療法、またはソトラシブとパニツムマブの併用療法が適格かどうかを検討します。過去に化学療法を受けたことがない場合、これらの薬剤は一次治療としてはまだ承認されていませんが、臨床試験に参加できる可能性があります。

RAS遺伝子変異は、特に治療後に、時間の経過とともに変化することがあることを知っておくことが重要です。がんが進行したり、再生検が行われたりした場合は、KRASおよびNRAS遺伝子の状態を再検査することが適切となる場合があります。特に、治療の後半で抗EGFR療法を検討している場合はなおさらです。場合によっては、組織生検を繰り返すことなく、新たな変異をモニタリングするために、リキッドバイオプシー（血液検査）が用いられることがあります。

医師に尋ねるべき質問

  • 私の大腸がんはKRAS遺伝子とNRAS遺伝子の変異検査を受けましたか？また、具体的にどのような変異が見つかりましたか？あるいは、変異は見つかりませんでしたか？
  • 私の検査結果は、抗EGFR療法（セツキシマブまたはパニツムマブ）の対象となるか、それとも対象外となるかを示していますか？
  • KRAS G12C変異がある場合、アダグラシブ＋セツキシマブまたはソトラシブ＋パニツムマブの併用療法を受ける資格はありますか？もし現時点では資格がない場合、治療のどの段階でこれらの併用療法が適用される可能性はありますか？
  • 私のBRAF遺伝子変異の状態も検査されましたか？また、それは私のKRAS/NRAS遺伝子変異の結果とどのように関連しますか？
  • 腫瘍の位置（左側か右側か）は、抗EGFR療法が推奨されるかどうかに影響しますか？
  • 私のKRAS遺伝子変異に特化した臨床試験で、私が知っておくべきものはありますか？
  • もし私の癌が進行した場合、KRASおよびNRASの検査を再度行うべきでしょうか？
  • 私のKRASまたはNRAS検査の結果は、家族に何らかの影響を与えるのでしょうか？

MyPathologyReport.comの関連記事

A+ A A-
この記事は役に立ちましたか？