リー・フラウメニ症候群は、生涯にわたって様々な癌を発症するリスクを高める遺伝性疾患であり、多くの場合、小児期または青年期に発症します。この疾患は、TP53という単一の遺伝子の変異によって引き起こされます。現在では、当初記述されたパターンに当てはまらない保因者が増加しているため、一部の医療機関では、より広義の「遺伝性TP53関連癌症候群」という用語を使用しています。
これは稀な疾患で、5,000人に1人から20,000人に1人の割合で発症します。この疾患は、ほとんどの遺伝性癌症候群とは3つの点で異なり、それが以下の説明すべてを左右します。癌は1つか2つの臓器に限定されず、ほぼあらゆる場所に発生する可能性があります。発症年齢は通常よりもはるかに早く、幼い子供にも発症します。また、保因者は放射線に対して異常に敏感であるため、癌の治療法が変わります。
それとは対照的に、非常に心強い進展も見られます。過去20年間に開発された定期的な画像診断プログラムは、これらの癌を早期の治療可能な段階で発見し、生存率を大幅に向上させることが示されています。これは、監視によって明らかに予後が改善された数少ない遺伝性癌症候群の一つです。
この記事は、 TP53遺伝子に関連する癌と診断された人だけでなく、癌を発症したことはないものの遺伝子変異を持つ人、そして子供のために意思決定を行う親など、あらゆる人に向けて書かれています。
TP53遺伝子はどのような働きをするのですか？
TP53遺伝子は、ゲノムの守護者とも呼ばれるp53と呼ばれるタンパク質を作るための指示を担っています。これは体内で最も重要な保護遺伝子の1つです。
細胞のDNAが損傷を受けると、p53はチェックポイントとして機能します。細胞分裂を停止させ、修復機構が働く時間を与え、損傷が深刻な場合は、損傷を次の細胞に伝えるのではなく、細胞自身を停止させるように指示します。これはあらゆる組織で常に起こっています。
TP53は腫瘍抑制遺伝子であり、誰もが2つのコピーを持っています。リー・フラウメニ症候群の人は、正常に機能するコピーを1つと、機能しないコピーを1つ持って生まれます。この1つのコピーだけでも正常な生命活動には十分ですが、体内のすべての細胞でチェックポイントの機能が制限されます。もし残りのコピーがどの細胞でも損傷を受けると、その細胞はチェックポイントを完全に失い、制御不能な増殖を始める可能性があります。
p53は特定の臓器だけでなく、あらゆる組織を保護する働きがあるため、p53が失われると、この症候群の特徴的なパターン、すなわち、体の様々な場所に癌が発生し、通常よりもはるかに早く発症し、生涯のうちに複数回発症するといった症状が現れる。
リー・フラウメニ症候群に関連する癌
この症候群の中核となるがんとして、5種類のがんが頻繁に発生するとされていますが、その他にも多くのがんが報告されています。以下の数値は概算値であり、次のセクションでさらに詳しく説明します。
女性の乳がん
乳がんは、この症候群において最も一般的な癌であり、生涯リスクが男性よりも女性の方が高い主な理由です。罹患家族を対象とした研究では、70歳までの累積リスクは約54%と推定されていますが、一般人口では約13%です。乳がんは通常、閉経前に発症し、45歳未満で発症することが多く、20代で発症することもあります。これらの癌は、一般人口の乳がんよりもHER2陽性であることが多いです。
軟部組織肉腫および骨肉腫
肉腫は、筋肉、脂肪、骨などの結合組織から発生するがんです。軟部組織肉腫の累積リスクは70歳までに約15%、骨肉腫（骨のがん）は約5%と推定されています。どちらも一般人口ではまれなため、若年で発症すると遺伝子検査が行われることがよくあります。小児期に発生する軟部組織肉腫である横紋筋肉腫は、特にこの症候群と関連が深いとされています。
脳腫瘍
推定累積リスクは70歳までに約6%です。神経膠腫は様々な年齢で発生し、脈絡叢癌は乳幼児期に発生するまれな腫瘍で、TP53遺伝子との強い関連性があります。脈絡叢癌と診断された小児は、家族歴に関わらず遺伝子検査を受けることができます。
副腎皮質がん
副腎外層のこの癌は一般人口では非常にまれですが、この症候群を特徴づける癌の一つであり、主に幼児に発生します。診断された子供の半数から5分の4は生殖細胞系列のTP53遺伝子変異を有しているため、小児期のどの年齢で診断された場合でも、家族歴の有無にかかわらず、遺伝子検査が直接行われます。
白血病およびその他の癌
白血病は保因者のごく一部に発症する。主要な5つのがん以外にも、肺がん、結腸・直腸がん、胃がん、膵臓がん、卵巣がん、皮膚がんなど、さまざまながんの発症頻度が増加していることが報告されている。これらのがんに共通するのは臓器ではなく年齢であり、一般人口における同種のがんの発症年齢よりも10年以上早く発症する傾向がある。
複数の癌
この症候群の特徴の一つは、二次がんや三次がんの発症頻度が高いことです。がんを発症した保因者の約半数が、その後別のがんを発症します。これは、症候群自体の影響と、特に放射線治療などの治療の影響によるものであり、そのため保因者に対する治療方針は異なるものとなります。
生涯リスクの推定方法と、数値が変動する理由
リー・フラウメニ症候群のリスク値は、遺伝性癌症候群の中で最も高い部類に入るが、同時に、個々の保因者にとって最も誤解を招く可能性のある数値の一つでもある。
広く引用されている、女性の生涯リスクがほぼ100%、男性の生涯リスクが約70～75%という数字は、複数世代にわたって多くの癌患者を抱える家族を対象とした研究から得られたものです。これらの家族は、まさに多くの家族構成員が罹患しているという理由で、厳格な診断基準を満たしていました。これらの家族から算出されたリスクは、こうした家族に当てはまるものであり、すべての保因者を対象とするものではありません。
検査範囲が拡大するにつれ、TP53遺伝子変異は、家族歴が全くない人、単一のがんを患った子供、そして別の理由で大規模な検査パネルを受けた成人にも見られるようになった。こうした選別があまり行われていないグループでは、浸透率は低いようだ。最近の研究では、典型的な家系以外で発見された保因者の割合は70歳までに80%近くに達し、特定の変異ではさらに低くなることが示唆されている。これは活発な研究分野であり、推定値は今後も変動するだろう。
個人のリスクを変化させる要因はいくつかあります。
- 家族の歴史 — 典型的な基準を満たす家族歴のある保因者は、偶発的に発見された保因者よりもリスクが高い。
- セックス — 生涯リスクは女性の方が高く、そのほぼ全ては乳がんによるものです。
- 特定の変異体 — DNAに結合する遺伝子領域の変異は、一般的に他の領域の変異よりもリスクが高い。しかし、ブラジル南部でよく見られるR337Hと呼ばれる変異は、明らかにリスクが低く、リスクプロファイルも異なっている。
- 監視体制が整っているかどうか — 公表されているリスクは、その疾患の自然経過を説明するものであり、効果的な監視プログラムの下で保菌者に何が起こるかを説明するものではありません。
たとえ最も高い数値であっても、これらの数字は個人ではなく集団を表している。かなりの割合の保因者は癌を発症することなく高齢まで生き、癌を発症した保因者も多くの場合治癒する。
誰をテストする必要がありますか？
TP53遺伝子検査は様々な状況で検討されており、多くの保因者に家族歴がないことが明らかになったため、その基準は大幅に拡大している。
- 定番の家族向けパターン — 45歳未満で肉腫を発症した者、および45歳未満で何らかの癌を発症した近親者がいる場合、さらに別の近親者が年齢を問わず肉腫を発症した者、または45歳未満で別の癌を発症した者である場合。
- 若年での原発がん 46歳未満で肉腫、脳腫瘍、副腎皮質癌、または乳癌を発症した者、56歳未満で近親者ががんを患った者、または複数の癌を患っている者。
- 同一人物に複数の癌が発生すること — 特に、2つの主要な癌が発生し、最初の癌が46歳未満で発生した場合はなおさらです。
- 家族歴に関係なく特定の癌— あらゆる年齢の副腎皮質癌、脈絡叢癌、小児期の未分化横紋筋肉腫はすべて、それぞれ単独で検査を必要とする。なぜなら、これらの多くは TP53.
- ごく初期の乳がん — 31歳未満で乳がんを発症した場合は、既往歴がなくても一般的に検査を受けるべきである。
家族歴は必須ではありません。TP53遺伝子変異の約7%から20%は、親から遺伝するのではなく、罹患者自身に新たに発生します。そのような家族では、保因者が最初に発症し、特にパターンは見られません。
検査の実施方法
生殖細胞系列検査は、血液または唾液のサンプルを用いて行われ、出生時に持っていたDNAを調べます。この分析では、次世代シーケンシングと、大きな欠失や重複を検出する手法を組み合わせて使用します。
TP53遺伝子変異には特有の合併症があり、この症候群ではない人でも一見陽性に見える結果が生じる可能性があります。加齢に伴い、骨髄の造血細胞に変化が蓄積し、ある特定の細胞クローンが血液のかなりの割合を占めるようになることがあります。これはクローン性造血と呼ばれ、高齢者によく見られ、TP53遺伝子はこの過程に関与する遺伝子の1つです。生殖細胞系列の検査は通常血液を用いて行われるため、このようにして生じたTP53遺伝子変異は遺伝性の変異のように見えることがあります。
いくつかの特徴から、この可能性が示唆されます。例えば、家族歴に裏付けとなる情報がない高齢者、遺伝性変異として予想されるよりも低い割合の細胞に変化が見られる場合、または化学療法歴がある場合などです。疑われる場合、検査室では血液以外の組織、通常は少量の皮膚サンプルから培養した細胞を用いて結果を確認します。この区別は非常に重要です。なぜなら、生涯にわたる経過観察が必要となる診断と、全く異なる意味合いを持つ所見を区別するからです。
結果の報告方法
- 病原性または病原性の可能性が高い変異体 — 遺伝子の働きを停止させることが知られている、あるいは強く予想される変化。これは陽性結果であり、症候群の確定診断となる。
- 意義不明の変異体 — 変化が発見されたが、その影響は不明である。これは 陽性結果。家族歴に基づいた経過観察で陰性と同様に管理され、予防手術や集中的な画像診断プログラムの開始の根拠となることは決してありません。 重要性が不確かな亜種 この結果を詳細に解説する。
- 良性または良性の可能性が高い変異型 — 無害な差異であり、通常は報告されない。
- 変異株は確認されず — 検査した遺伝子には変化は見られなかった。
結果が意味するもの
病原性または病原性の可能性が高い変異が確認された場合、リー・フラウメニ症候群と診断されます。これは、監視プログラムへの参加資格、がん治療方法の変更、そして本人の子供、兄弟姉妹、両親が同じ変異を持っている可能性が50％あることを意味します。
陰性結果は2つの異なる意味を持つ。
- 真の陰性 — 特定の遺伝子変異は既に家族内で確認されており、あなたは検査でその変異について陰性でした。あなたはそれを遺伝しておらず、あなたのリスクは一般人口のリスクに戻り、あなたの子供もあなたからそれを遺伝することはありません。厳重な経過観察は必要ありません。
- 情報不足の否定的意見 — 家族の誰にも変化は確認されていません。これは検査した遺伝子を除外しますが、遺伝的原因を除外するものではありません。典型的な基準を満たしているにもかかわらず、原因が特定されていない家族 TP53 これらの変化は、リー・フラウメニ症候群に類似していると説明され、通常は家族歴に基づいて経過観察が提案される。
生殖細胞系列と体細胞におけるTP53遺伝子の変化
この区別は、他のどの癌遺伝子よりもTP53に関して混乱を招く。その理由は単純で、TP53はヒトの癌において最も頻繁に変異する遺伝子だからである。あらゆる種類の癌の約半数において、腫瘍内にTP53の変異が認められる。
この種の体細胞変化は、患者の生前に腫瘍内部で発生したものであり、がん細胞のみに存在し、子供に遺伝することはなく、親族にも影響を及ぼしません。これは非常に一般的な所見であり、リー・フラウメニ症候群を示すものではありません。
生殖細胞系列の変異が、その人の生まれつきのDNAに存在し、すべての細胞に存在し、遺伝する可能性がある。これが症候群であり、非常に稀な疾患である。
腫瘍の遺伝子配列解析が日常的に行われるようになったため、多くの人が自分の癌にTP53遺伝子変異があると告げられます。圧倒的多数は体細胞変異であり、これは想定内のことです。免疫組織化学検査で異常なp53染色が認められる場合も同様で、これは多くの病理報告書に記載されており、腫瘍内の変化を反映しています。どちらの所見も、その変化が遺伝性であることを意味するものではありません。遺伝性であることを確認するには、血液または唾液を用いた生殖細胞系列検査を別途行い、クローン性造血の可能性を念頭に置いて解釈する必要があります。
監視とリスク軽減
この症候群では、他のほとんどの症候群よりも経過観察が重要である。なぜなら、癌は体のほぼどこにでも発生する可能性があり、特定の臓器を切除することで癌の発生を防ぐことはできないからである。
全身イメージング
診療方法を変えたアプローチは、年1回の全身MRI検査と、脳画像検査、そして女性の場合は乳房画像検査を組み合わせたものである。この方法はトロントで開発され、しばしばそれを確立したグループの名前が付けられる。
この疾患の診断根拠は、稀な疾患としては異例である。前向き研究では、経過観察を選択した保因者は、そうでない保因者よりも生存率が著しく高かった。これは、腫瘍がより早期の段階で発見されたためである。長期追跡調査でも、この結果が裏付けられている。MRIは、電離放射線を使用しないため、CTやPETよりも優先して用いられる。
経過観察にも費用がかかります。初回検査で約3分の1の人に何らかの異常が見つかり、その後の経過観察が必要となりますが、そのほとんどは無害なものです。検査の繰り返し、結果の不確実性の繰り返し、そして幼い子供の場合は鎮静剤の使用が必要となることなどは、大きな負担であり、些細なことではなく、議論の重要な要素となります。
一般的なプログラムの内容
- 全身MRI — 診断が下された時点から、通常は毎年（小児期も含む）。
- 脳MRI — 毎年。
- 女性のための乳房MRI検査 — 発症年齢は20歳前後で、他のほとんどの遺伝性乳がん疾患よりもかなり早い。
- 小児における腹部超音波検査 — 乳幼児期には数か月ごとに血液検査と尿検査を行い、副腎皮質癌を治癒可能な段階で発見する。
- 大腸内視鏡検査 — 一般的には25歳頃から2～5年ごとに手術を受ける。
- 皮膚および臨床検査 — 毎年。
各施設によってプログラムは異なり、これほど多くの画像検査を調整するのは容易ではないため、この疾患の治療経験が豊富な施設への紹介が一般的です。
リスク軽減手術
がんは多くの臓器で発生するため、予防手術の役割は、1つか2つの部位にのみ影響を及ぼす症候群の場合よりもはるかに小さい。ただし、乳房は例外である。TP53遺伝子変異を有する女性には、リスク低減のための乳房切除術が検討される。その理由は、乳がんリスクだけを考慮するよりも強力である。なぜなら、乳房切除術は、乳がん治療に伴う胸部への放射線照射を回避できるからである。乳房切除術は推奨される選択肢ではなく、検討すべき選択肢の一つであり、乳房MRIによる経過観察は正当な代替手段である。
放射線指数
保因者は、放射線によるDNA損傷に通常反応するチェックポイントが細胞に欠如しているため、電離放射線に対して異常に敏感である。ある癌に対して放射線療法を行うと、数年後に治療部位に二次癌が発生するリスクが著しく高まる。
実際的な影響は、がん患者のケア全体に及ぶ。放射線を用いずに効果的に治療できるがんの場合、一般的には放射線治療が優先される。乳がんの場合、これは多くの場合、放射線療法を併用した乳房温存手術ではなく、乳房切除術を意味する。放射線治療を合理的に避けられない場合は、依然として放射線治療が行われ、周囲組織への線量を減らすために陽子線治療が検討されることがある。画像診断も同様の原則に基づいており、そのため経過観察にはCTではなくMRIや超音波が用いられる。
これは放射線治療が禁止されているという意味ではありません。つまり、治療方針の優先順位が異なるということであり、保因者を治療する放射線腫瘍医は、その診断結果を考慮に入れるということです。
家族の検査
リー・フラウメニ症候群は常染色体優性遺伝形式で遺伝し、つまり、遺伝子の変異が1つあるだけで発症します。保因者の子供、兄弟姉妹、両親はそれぞれ50%の確率で同じ変異を受け継いでおり、父親からも母親からも同じように遺伝します。
特定の変化が特定されたら、カスケード検査によって親族に対してその変化の検査を行うことができる。この方法はより簡便で、明確な結果が得られる。
小児の検査は、ほとんどの遺伝性癌症候群とは異なる方法で行われます。成人期から経過観察を開始する疾患の場合、通常は本人が自分で判断できるようになるまで検査は延期されます。しかし、リー・フラウメニ症候群では、副腎皮質癌、脈絡叢癌、小児肉腫が生後数年以内に発生し、早期発見すれば治癒率がはるかに高いため、経過観察は乳幼児期に開始されます。そのため、保因者の子供には一般的に検査が提案され、多くの場合、出生後まもなく行われます。これは家族にとって難しい決断であり、この疾患に精通した遺伝医療サービスや心理士が判断に関わります。
TP53遺伝子の変異が遺伝ではなく、個人に新たに発生した場合、通常は両親や兄弟姉妹には影響がないが、親がごく一部の細胞にのみ変異を持っている場合もあるため、検査が提案されることもある。
家族計画を考えている保因者の方々は、子どもに遺伝的変化が起こらないようにできるかどうかを尋ねることがあります。体外受精で作られた胚を移植前に検査する着床前遺伝子検査や出生前検査は、多くの場所で利用可能です。遺伝子検査サービスと不妊治療専門医が連携して、これらの選択肢について検討することができます。
次は何が起こる
がんの診断を受けたばかりの人にとって、TP53遺伝子検査の結果は、特に放射線治療や手術の範囲など、治療方針を即座に変更させる可能性があります。そのため、検査は通常、延期されることなく速やかに実施され、経過観察計画や家族検査のきっかけにもなります。
がんを発症していない保因者の場合、必要な作業は、サーベイランスプログラムの確立、親族に対する連鎖的検査の手配、そして子供の検査の可否の判断です。この症候群に精通した専門施設への紹介が標準的な手順となります。
この診断を受けて生きることは、医療的な手続きだけにとどまらない重圧を伴います。保因者は生涯にわたる検査スケジュールを管理し、多くの場合、家族に流産や死産の既往歴があり、さらに子供に代わって決断を下すことも少なくありません。心理的サポートは、この疾患を扱う医療機関におけるケアの日常的な一部であり、リー・フラウメニ症候群の患者団体は、同じような問題を抱える家族同士をつなぐ役割を果たしています。
医師に尋ねるべき質問
- 私の検査結果は、血液細胞由来ではなく生殖細胞由来であることが確認されましたか？
- 具体的にどの変異株が発見されたのか、また、その変異株がもたらすリスクについて何か分かっていることはあるのか？
- 私の家族歴を踏まえると、私の発症リスクはどのくらいと推定されますか？
- 監視プログラムとはどのようなもので、どのくらいの頻度でスキャンが行われるのですか？
- 全身MRI検査で異常所見が見られた場合、どのように経過観察を行うのですか？
- この症状を専門とする医療機関を受診すべきでしょうか？
- もし私が癌の治療を必要とする場合、診断結果は放射線治療に関する決定にどのような影響を与えますか？
- もし私が女性の場合、乳房MRI検査はいつから始めるべきでしょうか？また、リスク低減のための乳房切除術を検討すべきでしょうか？
- 子供に検査を受けさせるべきでしょうか？また、何歳から検査を受けさせるべきでしょうか？
- 私の子供たちにはどのような監視が必要になるのか、また、それはいつから始まるのか？
- 私の親族のうち、誰が検査を受けるべきでしょうか？また、検査を受けるための推薦状を作成していただけますか？
- この病気を子孫に感染させたくない場合、どのような生殖に関する選択肢がありますか？
- 私の家族が利用できる心理的支援や患者団体はありますか？
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