甲状腺癌におけるRAS遺伝子変異

Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 4 月 3 日

病理報告書または分子検査結果に RAS遺伝子変異 — 最も一般的には NRAS, HRASまたは クラス これは、甲状腺細胞の増殖と分裂を制御する3つの密接に関連する遺伝子のうちの1つの変化を指します。RAS変異は、甲状腺がんおよびがんではないことが判明した甲状腺結節において最も一般的な分子学的所見の1つです。他の甲状腺バイオマーカーとは異なり、RAS変異は現時点では特定の標的薬の候補を特定するものではありません。その代わりに、診断の確定、腫瘍の挙動の予測、および他の分子学的所見との組み合わせによる、がんの悪性度が最も高い少数の患者群の特定に役立つ情報を提供します。この記事では、あなたの特定の甲状腺診断の文脈において、RASの結果が何を意味するのかを説明します。

この検査で調べられること

RASファミリーは3つの遺伝子から構成される。 NRAS, HRAS, クラス それぞれが密接に関連するタンパク質をコードしています。RASタンパク質は細胞内で分子スイッチとして働き、細胞表面から細胞内部へ成長シグナルを伝達します。正常な状態では、成長シグナルが届くとRASタンパク質は一時的にオンになり、その後再びオフになります。RAS遺伝子が 変異したその結果生じたタンパク質は「オン」状態のままであり、シグナルがなくても細胞の成長と分裂を継続的に促進します。

甲状腺がんでは、 NRAS 最も一般的で、次に HRAS 変異。 クラス 甲状腺腫瘍における突然変異は比較的まれである。甲状腺癌で最も頻繁に影響を受ける部位は、コドン61である。 NRAS and HRAS、およびコドン12/13 クラスただし、現時点では、特定の変異によって臨床管理が変わることはない。

RAS変異はBRAF V600E変異と同様にMAPK増殖シグナル伝達経路を活性化する。しかし、その作用はBRAF V600E変異よりも弱く、特異性も低い。そのため、RAS変異によって生じる腫瘍は、濾胞状の増殖パターンを示す、リンパ節転移の可能性が低い、血流を介して肺や骨などの遠隔部位に転移しやすいなど、異なる特徴を示す傾向がある。

甲状腺疾患におけるRAS遺伝子変異の重要な特徴は、癌に特異的ではないことである。RAS遺伝子変異は悪性腫瘍だけでなく良性腫瘍にも見られる。 濾胞腺腫で 乳頭状核特徴を有する非浸潤性濾胞性甲状腺腫瘍（NIFTP） ―癌とはみなされない境界病変―、そして時折他の良性結節にも見られる。つまり、甲状腺結節の生検でRAS遺伝子変異が検出されたとしても、それ自体で悪性腫瘍が確定するわけではない。しかし、RAS遺伝子変異が検出されたことで、結節が腫瘍性である可能性が著しく高まり、外科的切除が必要となる場合がある。

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甲状腺癌および甲状腺結節におけるRAS検査は、3つの関連する目的を果たします。すなわち、診断が確定していない甲状腺結節の生検における外科的意思決定の支援、診断された甲状腺癌の分子分類への貢献、そしてTERTプロモーター変異検査との組み合わせによる、悪性度の高い腫瘍の特定です。

甲状腺結節生検の診断が確定していない症例

甲状腺結節の穿刺吸引生検で判定不能な結果が出た場合（細胞に異常が見られるものの、良性か悪性かを確定的に分類できない場合）、RAS遺伝子変異解析を含む分子検査パネルを用いて癌の可能性を推定し、手術が必要かどうかの判断材料とする。

このような状況において、RAS遺伝子変異の陽性結果は意義深いものの、慎重に解釈する必要があります。RAS遺伝子変異は良性および悪性の濾胞性腫瘍の両方に存在する可能性があるため、陽性結果が癌を確定するものではありません。陽性結果は腫瘍性病変（外科的に切除し、詳細な検査が必要となる病変）の可能性を高め、推奨される手術の種類に影響を与えます。ThyroSeqやAfirmaなどの、この状況で使用される分子検査パネルは、RAS遺伝子変異の結果と他の分子マーカーを組み合わせて、単一の変異単独よりも有益な総合的なリスク推定値を生成します。

診断された甲状腺癌の分子分類

手術後に甲状腺癌の確定診断を受けた患者では、RAS変異の結果は癌の分子サブタイプの理解に役立ちます。RAS変異は、濾胞性腫瘍に特徴的に見られます。 濾胞がん、卵胞変異体 甲状腺乳頭がん, 分化が不十分な甲状腺癌 ― BRAF V600Eが主要な変異である古典的な乳頭状甲状腺癌とは異なります。RASの状態を含む甲状腺癌の分子プロファイルは、腫瘍の種類を確認し、予想される臨床的挙動を把握するのに役立ちます。

TERTと組み合わせた予後リスク層別化

甲状腺がんが確定診断された場合、RAS遺伝子変異検査の臨床的に最も重要な用途は、TERTプロモーター遺伝子変異検査との組み合わせです。TERTプロモーター遺伝子変異とは、細胞が繰り返し分裂する際に染色体を維持する方法を制御する遺伝子の変異です。RAS遺伝子変異とTERTプロモーター遺伝子変異の両方が同じ腫瘍に存在する場合、その組み合わせは、いずれかの変異のみ、あるいはどちらの変異も持たない腫瘍と比較して、再発、遠隔転移、がん関連死のリスクが著しく高くなるなど、悪性度の高い挙動と強く関連しています。

この共変異パターンは、分化度の高い甲状腺癌と分化度の低い甲状腺癌において特に重要であり、一見すると異質に見える症例群の中から高リスクのサブグループを特定することができる。この組み合わせを特定することで、補助療法の強度、経過観察の頻度、進行期疾患における全身療法に関する決定に影響を与える可能性がある。

誰が検査を受けるべきか

RAS遺伝子変異検査は、以下の臨床状況において適切である。

  • 甲状腺結節の生検結果が確定診断に至らなかった患者。 細針吸引生検の結果が判定不能（ベセスダ分類III：意義不明の異型細胞、またはIV：濾胞性腫瘍／濾胞性腫瘍疑い）の場合、RAS遺伝子解析を含む分子検査パネルは、癌リスクの推定や手術計画の策定に役立ちます。現在、多くの甲状腺専門施設では、これらの分類に該当する結節に対して分子検査がルーチンで行われています。
  • 濾胞型甲状腺癌と診断された患者。 RAS遺伝子検査は、濾胞性甲状腺癌、乳頭状甲状腺癌の濾胞型、低分化型甲状腺癌、およびオンコサイト（ヒュルトル細胞）癌に対して実施される包括的な分子プロファイリングの一部です。TERTプロモーター変異検査と組み合わせることで、予後リスク層別化に大きく貢献します。
  • 進行性または放射性ヨウ素治療抵抗性の甲状腺がん患者。 がんが転移した患者や放射性ヨウ素治療に反応しなくなった患者では、RASやTERTを含む包括的な分子プロファイリングを行うことで、腫瘍の生物学的特性を明らかにし、標的療法や臨床試験への参加資格につながる可能性のある治療可能な遺伝子変異を特定することができる。

RAS遺伝子変異は通常、単独で検査されることはありません。ほとんどの施設では、BRAF、RET、NTRK、TERT、およびその他の関連遺伝子を同時に評価する、より広範な次世代シーケンシングパネルの一部として同定されます。

検査の実施方法

甲状腺癌におけるRAS遺伝子変異検査は、甲状腺または結節が切除された後の手術検体、あるいは 生検 手術前に採取した検体。

主な方法は 次世代シーケンシング 次世代シーケンシング（NGS）は、腫瘍の遺伝子コードを多数の遺伝子にわたって同時に読み取る技術です。NGSは、RAS変異に加え、BRAF、RET融合、NTRK融合、TERTプロモーター変異、その他の臨床的に重要な変異を1回の検査で検出できます。この包括的なアプローチが重要なのは、RAS変異の臨床的意義は、同じ腫瘍にどのような他の変異が存在するか、あるいは存在しないかによって大きく左右されることが多いからです。

手術前の甲状腺結節の評価には、ThyroSeqやAfirma Genomic Sequencing Classifierなどの市販の分子検査パネルが、穿刺吸引生検で採取した検体を用いて実施されます。これらのパネルは、診断が確定していない結節の場合に特化して設計されており、RAS遺伝子変異の結果と他のマーカーを組み合わせて、総合的なリスク推定値を生成します。

RAS遺伝子変異は体細胞変異であり、人の生涯において腫瘍細胞に発生するもので、遺伝するものではありません。甲状腺腫瘍でRAS遺伝子変異が認められた場合、血液を用いた生殖細胞系列検査は推奨されません。甲状腺がんにおけるRAS遺伝子変異は、家族に影響を与えるものではありません。

結果の報告方法

RAS遺伝子変異の結果は、通常、以下のいずれかの方法で報告されます。

  • RAS遺伝子変異が検出されました （または NRAS/HRAS/KRAS遺伝子変異が検出されました報告書には、3つのRAS遺伝子のうちどの遺伝子に変異があるか、また検出された正確な変化が明記されます。例えば、「NRAS p.Q61R変異が検出されました」または「HRAS p.Q61K変異が検出されました」などです。変異アレル頻度も報告される場合があり、これは変異を持つ腫瘍細胞の割合を示します。
  • RAS遺伝子変異は検出されませんでした。 変異は見つかりませんでした NRAS, HRASまたは クラス 解析対象領域内の遺伝子。より広範なパネルで陰性結果が出た場合、検査対象となった他の遺伝子の結果も併せて報告されます。

甲状腺結節の診断が確定していない症例に対して分子パネル検査を実施する場合、RAS検査の結果を単独の結果として提示するのではなく、パネル検査によって生成された全体的なリスク分類または確率推定値と併せて提示されることがあります。

がんが確定診断された場合、NGS検査の結果は、他の遺伝子の結果（TERTプロモーター変異の状態など）と並んで表示されます。TERTプロモーター変異の状態は、RAS変異と併せて調べるべき最も重要な所見です。

結果が意味するもの

甲状腺結節の生検でRAS遺伝子変異が検出された。

甲状腺結節の生検でRAS遺伝子変異が認められた場合、その結節には濾胞性甲状腺腫瘍（良性および悪性両方）に関連する分子変化が存在することを意味します。ただし、RAS遺伝子変異のみで癌が確定診断されるわけではありません。

実際には、この状況におけるRAS遺伝子変異は、結節が真の腫瘍（切除して詳細な検査が必要な腫瘍）である可能性を高めますが、悪性である可能性は、特定の変異の種類とパネル全体の検査結果によって大きく異なります。ほとんどの場合、RAS陽性の不確定結節は、完全な組織学的所見を得るために外科的切除（通常は葉切除）を促します。最終的な診断（濾胞腺腫、NIFTP、濾胞癌、または濾胞型乳頭癌のいずれであるか）は、結節の被膜全体と周囲組織を顕微鏡で検査した後にのみ確定できます。

分子検査の結果が明確な診断を示さないことに不安を感じる患者さんもいらっしゃいます。しかし、この不確実性は濾胞性甲状腺腫瘍の生物学的特性に内在するものであり、良性腫瘍と悪性腫瘍の細胞は見た目が似ているため、腫瘍全体を検査するまでは、いかなる分子マーカーを用いても完全に区別することはできません。このような状況において、RAS検査結果の価値は、手術の判断をより的確にするためのものであり、癌の診断を下すためのものではありません。

甲状腺癌と診断された症例でRAS遺伝子変異が検出された。

甲状腺がんの確定診断を受けている患者において、RAS遺伝子変異はがんの分子サブタイプに関する情報を提供する。特にTERTプロモーター遺伝子変異の結果と組み合わせることで、予後評価に役立つ。

分化型甲状腺癌（濾胞癌または濾胞型乳頭癌）におけるRAS変異は、BRAF V600E変異による癌とはやや異なる臨床経過を示す。RAS変異を有する分化型甲状腺癌は、リンパ節への転移が少なく、血流を介して遠隔部位（特に肺や骨）へ転移する傾向が強く、これが経過観察時に用いられる画像検査の種類に影響を与える。また、BRAF変異腫瘍よりも放射性ヨウ素の取り込み能力が高い傾向があり、放射性ヨウ素は遠隔転移の主要な治療法であるため、これは臨床的に重要な点である。

完全に切除された分化度の高い癌において、RAS遺伝子変異のみが存在する場合、通常は同じ種類および病期のRAS遺伝子変異のない癌と比較して治療方針が変わることはない。

RAS遺伝子変異とTERTプロモーター遺伝子変異の併発

RAS遺伝子変異とTERTプロモーター遺伝子変異が同一腫瘍内に存在する場合、臨床像は大きく変化する。この組み合わせは甲状腺癌の悪性度を示す強力な指標であり、どちらか一方の変異単独の場合よりもはるかに高い悪性度を示す。

分化型および低分化型甲状腺癌患者を対象とした研究では、RASとTERTの両方の変異を有する腫瘍は、これらの変異のいずれか一方のみを有する腫瘍と比較して、遠隔転移率が高く、治療への反応が悪く、全生存率が低いことが一貫して示されている。TERTプロモーター変異はRASの増殖促進効果を増幅するようで、両者が合わさることで腫瘍の生物学的特性がより悪性度の高い疾患へと向かうと考えられる。

両方の変異が発見された場合、この情報は経過観察の頻度や進行期疾患における全身療法開始の基準に影響を与えます。また、この分子サブグループに特化した治療法を研究する臨床試験への参加資格にも影響を与える可能性があります。担当の腫瘍医または内分泌医が、これらの複合的な結果があなたの状況や病期にどのような意味を持つのかを説明します。

RAS遺伝子変異は検出されませんでした。

甲状腺結節の診断が確定していない症例において、RAS検査が陰性であった場合、濾胞性腫瘍の可能性は低下するものの、完全に排除されるわけではありません。このような場合、RAS検査の結果だけでなく、分子パネル検査全体の結果に基づいて手術計画を立てることが重要です。

甲状腺がんが確定診断された場合、RAS検査が陰性であれば、RAS変異が分子的な原因ではないことを示します。BRAF、RET融合、NTRK融合など、他の遺伝子変異が同じ検査パネルで検出される場合があり、それらの影響については別途説明します。RAS変異がないこと自体は、予後予測において特別な利点をもたらすものではありません。

RAS遺伝子変異と標的療法

甲状腺がんにおいて標的阻害剤（ダブラフェニブとトラメチニブの併用）が承認されているBRAF V600E変異とは異なり、甲状腺がんに対して特異的に承認されているRAS標的療法は現在存在しない。RASタンパク質は、これまで薬剤による直接的な標的化が困難であった。しかし、これは活発な研究分野であり、特にKRASに関しては、肺がんや大腸がんなど他の種類のがんにおいて阻害剤が最近承認されている。

RAS遺伝子変異を有する進行性または放射性ヨウ素治療抵抗性の甲状腺がん患者で全身療法が必要な場合、通常はレンバチニブやソラフェニブなどのマルチキナーゼ阻害剤が用いられます。これらの薬剤は、RASを直接阻害するのではなく、RASの下流にある標的を含む複数の増殖促進タンパク質を同時に阻害することで効果を発揮します。担当の腫瘍医が、患者様の状況に適した全身療法の選択肢についてご説明いたします。

甲状腺がんに対するRAS標的療法の臨床試験が現在進行中です。標準治療でがんが進行している場合は、臨床試験への参加資格について問い合わせてみる価値があります。

次は何が起こる

RAS変異が特定された場合 甲状腺結節生検における診断不確定所見医師は、病理学的所見を完全に把握するために、結節の外科的切除（通常は甲状腺葉切除術）を勧める可能性が高いでしょう。最終的な診断と今後の治療方針は、手術後の病理検査結果に基づいて決定されます。

RAS変異が特定された場合 甲状腺がんが確定治療計画や経過観察を行う際、担当の内分泌専門医または腫瘍専門医は、TERTプロモーター変異の状態、腫瘍の種類、病期、その他の特徴など、分子プロファイル全体と併せてこれを考慮します。局所に限局し、完全に切除されたRAS変異を有する分化型甲状腺癌のほとんどの患者には、放射性ヨウ素（適応がある場合）とサイログロブリンに基づくサーベイランスによる標準的な管理が適用されます。RASとTERTの両方の所見がある場合は、より集中的なアプローチが必要となる可能性があります。

甲状腺がんの包括的な分子プロファイリングがまだ実施されていない場合、特に分化度の低い甲状腺がん、あるいは転移した、または放射性ヨウ素治療に反応しなくなった分化型甲状腺がんの場合は、検査が利用可能で適切かどうかを腫瘍専門医または内分泌専門医に尋ねてみる価値があります。

医師に尋ねるべき質問

  • NRAS、HRAS、KRASのうち、どのRAS遺伝子に変異が認められたのか、また、その特定の変異は治療方針に影響を与えるのか？
  • TERTプロモーター変異検査も実施されましたか？実施された場合、結果はどうでしたか？
  • RAS遺伝子変異とTERTプロモーター遺伝子変異の両方が存在する場合、その組み合わせによって治療計画や経過観察の頻度はどのように変わりますか？
  • RAS検査の結果が判定不能な結節生検によるものだった場合、全体的な癌リスクの推定値はどのくらいで、手術は推奨されますか？
  • 同じ検査パネルで、BRAF、RET、NTRKなど、治療に影響を与える可能性のある他の分子異常は特定されましたか？
  • RAS検査の結果は、治療後の癌の経過観察方法（例えば、経過観察に使用される画像診断の種類など）に影響しますか？
  • RAS遺伝子変異を伴う甲状腺がんに関連する臨床試験で、私が知っておくべきものはありますか？

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