肺がんにおけるRET融合遺伝子

マシュー・チェッキーニ医師（医学博士、カナダ王立内科医・外科医協会会員）
2026 年 3 月 20 日

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RETは、正常な発生過程における細胞の成長、生存、分化を制御するシグナル伝達経路に関与する受容体タンパク質をコードする遺伝子です。健康な成人の肺組織では、RETの活性は最小限です。非小細胞肺癌の約1～2%では、染色体再編成によりRET遺伝子がパートナー遺伝子と融合し、異常な融合タンパク質が生成されます。この融合タンパク質は恒久的に活性化され、癌細胞の増殖を継続的に促進します。RET融合は比較的まれですが、その同定は非常に重要です。RET融合を有する腫瘍を持つ患者は、選択的RET阻害剤と呼ばれる新世代のRET特異的標的薬に対して、実質的かつ持続的な効果を得ることができます。これは、従来の選択性の低い治療法に比べて大きな進歩です。他のいくつかの融合駆動型肺癌と同様に、RET再編成非小細胞肺癌は若年患者や非喫煙者または軽喫煙者に多く見られるため、効果的な標的療法の発見は、このグループにとって特に意義深いものとなります。

この検査で調べられること

RET遺伝子は10番染色体上に位置しています。肺がんのごく一部では、構造的な再編成によってRET遺伝子がパートナー遺伝子と融合し、ハイブリッド融合タンパク質が生成されます。この融合タンパク質では、RETのキナーゼシグナル伝達ドメインが恒常的に活性化され、通常の制御機構が働かずに成長と生存のシグナルを永続的に伝達します。

肺がんにおいて最も一般的な融合パートナーは、キネシンモータータンパク質遺伝子であるKIF5Bであり、この遺伝子は肺がんにおけるRET融合の約70%を占めます。その他のパートナーには、 CCDC6、NCOA4、TRIM33などがあります。ALKおよびROS1再構成と同様に、特定の融合パートナーによって基本的な治療アプローチが変わることはありません。すべてのRET融合は同じシグナル伝達経路を活性化し、すべて選択的RET阻害剤に対する感受性を予測します。パートナーを知ることは予後や耐性パターンに関連する可能性がありますが、最も重要な所見は、RET融合の存在そのものです。

RET融合遺伝子とRET点変異を区別することは重要です。RETの点変異は、いくつかの甲状腺癌（特に髄様甲状腺癌）の主要な原因であり、他の癌のごく一部にも見られます。肺癌においては、関連する変異はほぼ常に融合遺伝子であり、点変異ではありません。また、RETの2種類の変異は治療上の意味合いが異なります。肺癌治療薬として承認されている選択的RET阻害剤は、RET融合遺伝子を特異的に標的とするように開発されており、RET点変異に対する活性は様々です。

なぜ検査が行われるのか

  • 選択的RET阻害剤療法の適格性を判断するため。 プラルセチニブ（ガブレト）とセルペルカチニブ（レテブモ）は、いずれもRET融合遺伝子陽性の進行非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬として、一次治療を含め承認されています。これらの薬剤は、特にRET融合遺伝子陽性腫瘍において高い奏効率と持続的な病勢コントロール効果を示し、RET融合遺伝子陰性癌に対してはほとんど効果がありません。どの患者がこれらの薬剤の恩恵を受けるかを判断するには、検査が必要です。
  • 効果の低い治療を避けるため。 RET融合遺伝子を有する患者において、選択的RET阻害剤は、初期治療として標準的な化学療法よりもはるかに効果的であり、奏効率が高く、忍容性も良好である。診断時に融合遺伝子を特定することで、これらの患者は最初から最も適切な治療を受けることができる。
  • RET融合遺伝子を、従来の非選択的なRET標的薬と区別するため。 選択的RET阻害剤が開発される以前は、一部の腫瘍医は、RET融合遺伝子陽性肺がんの治療に、カボザンチニブやバンデタニブなどのマルチキナーゼ阻害剤（RETを含む多くの標的を阻害する薬剤）を使用していた。これらの旧来の薬剤は奏効率が限定的で、重大な毒性を伴っていた。選択的で強力なRET阻害剤が利用可能になったことで、これらの旧来の薬剤はこの適応症においてほぼ時代遅れとなった。
  • 臨床試験への参加資格を支援するため。 RET分野は進化を続けており、RET阻害剤を疾患の早期段階で、他の薬剤と併用して、また第一選択のRET阻害剤療法に耐性が生じた患者を対象に調査する臨床試験が進行中である。

誰が検査を受けるべきか

現在のガイドラインでは、以下の対象者に対してRET融合遺伝子検査を推奨しています。

  • 進行性または転移性非小細胞肺癌のすべての患者診断時の包括的な分子プロファイリングの一環として、組織学的サブタイプに関係なく、RET融合は最も一般的ですが、 肺腺癌.
  • 非喫煙者または軽喫煙者の非小細胞肺がん患者喫煙者よりもRET融合遺伝子の割合が高い人が多い。
  • 若年性肺腺癌患者 他の運転能力の変化は確認されていない。

実際には、RET検査は診断時に包括的なNGSパネルの一部として、他の主要な肺がんバイオマーカー検査すべてと同時に実施されます。ほとんどの主要ながんセンターでは、RET検査のみを単独で実施することはありません。

検査の実施方法

RET融合遺伝子検査では、他の肺がん融合遺伝子検査で用いられるものと同じプラットフォーム（主にNGS）が使用され、一部の施設ではFISH法やIHC法が補助的な役割を果たしている。

次世代シーケンス (NGS)

RNAベースの次世代シーケンシングは、 RET融合遺伝子の検出において最も推奨される、かつ最も感度の高い方法です。腫瘍細胞が産生するメッセンジャーRNAを直接シーケンシングすることで、RNAベースのNGSは融合転写産物を同定し、パートナー遺伝子を確認し、特定の切断点を特徴づけ、再構成の最も包括的な情報を提供します。DNAベースのNGSも、ゲノムレベルでの構造変異を同定することでRET再構成を検出できます。しかし、一般的にRNAベースのアプローチは融合遺伝子の検出においてより感度が高く、新規または複雑な再構成を見逃す可能性が低くなります。

蛍光insituハイブリダイゼーション（FISH）

FISH法は、 RET遺伝子を挟む蛍光プローブを用いて遺伝子再編成を検出します。プローブシグナルの分離（スプリットシグナル）は、構造的再編成によってRET遺伝子が破壊されたことを示します。FISH法は特異性が高いものの、融合パートナーを特定することはできず、複雑な再編成や非典型的な再編成に対してはRNAベースのNGSよりも感度が低くなります。NGSの結果が不明瞭な場合や組織量が限られている場合の確認検査として使用されることがあります。

免疫組織化学（IHC）

ALKやROS1については、免疫組織化学染色（IHC）に広く用いられている抗体が確立されているのに対し、RETのIHCは肺がんに対する標準化が十分に行われておらず、ほとんどのガイドラインでは単独の診断検査としては推奨されていません。一部の医療機関では予備的なスクリーニングツールとして使用される場合もありますが、IHCで陽性となった場合は、治療方針を決定する前に分子生物学的手法による確認が必要です。

液体生検

細胞遊離循環腫瘍DNA検査はRET融合遺伝子を検出できますが、他の構造的再編成と同様に、感度は点変異よりも低くなります。リキッドバイオプシーは、組織が入手できない場合や不十分な場合、あるいは治療中の疾患モニタリングや進行時の耐性メカニズムの特定に最も有用です。リキッドバイオプシーの結果が陰性であってもRET融合遺伝子を除外することはできないため、臨床的に必要とされる場合には組織検査を実施する必要があります。

結果の報告方法

RET検査の結果は、陽性（融合遺伝子が検出された）または陰性（融合遺伝子が検出されなかった）として報告され、可能な場合はNGSで同定された融合パートナーと変異が明記されます。典型的な陽性報告は、「KIF5B-RET融合遺伝子が検出されました」または「CCDC6-RET融合遺伝子、エクソン1-12のブレークポイントが確認されました」などとなります。FISH検査では、分裂シグナルを示す細胞の割合と、検査結果が検査機関の陽性判定基準を満たしているかどうかが記載されます。

報告書には、治療上の意味合いが異なるため、変異が点突然変異ではなく融合変異であることを明記すべきである。RET遺伝子の点突然変異が偶然発見された場合は、肺がんにおけるその意義について胸部腫瘍専門医と協議する必要がある。

結果が意味するもの

  • RET融合遺伝子陽性。 がん細胞にはRET融合遺伝子が存在します。腫瘍は少なくとも部分的には恒常的に活性化されたRET融合タンパク質によって増殖しており、選択的RET阻害剤療法に反応することが期待されます。これは非常に有用な所見です。プラルセチニブ（ガブレト）とセルペルカチニブ（レテブモ）は、RET融合陽性進行非小細胞肺がんの一次治療およびそれ以降の治療薬として承認されています。臨床試験では、治療歴のない患者における奏効率は70%を超え、かなりの割合の患者が1年以上持続する奏効を達成しました。特にセルペルカチニブはLIBRETTO-001試験において脳転移を有する患者に強力な頭蓋内活性を示し、プラルセチニブはARROW試験において同等の全身効果を示しました。両薬剤とも、カプセルまたは錠剤を毎日経口投与します。担当の腫瘍医は、患者の全体的な臨床状況、地域での承認状況と入手可能性、および過去に受けた治療に基づいて、どの薬剤が最も適切かを検討します。
  • RET融合遺伝子陰性。 評価した領域ではRET融合遺伝子は検出されませんでした。RET阻害剤療法は適応外です。治療方針は、分子プロファイルとPD-L1発現に基づいて決定されます。主要なドライバー遺伝子変異がすべて認められない場合、治療は通常、PD-L1発現レベルに基づいて、化学療法併用または非併用の免疫療法となります。
  • 結果は曖昧だ。 まれに、結果が不確定になることがあります。たとえば、FISH の結果で境界域のスプリットシグナル頻度が示された場合、または NGS の結果で構造変異が特定された場合などです。 RET パートナーまたはブレークポイントが不明確な場合。治療方針を決定する前に、代替プラットフォーム（できればRNAベースのNGS）を用いた確認検査を実施すべきである。

選択的RET阻害剤と耐性

セルペルカチニブとプラルセチニブの承認は、RET融合遺伝子陽性肺がん患者にとって大きな進歩となった。カボザンチニブやバンデタニブなど、RETも阻害する従来のマルチキナーゼ阻害剤は、この患者集団における奏効率がわずか15～30%にとどまり、標的以外の部位への毒性もかなり高かった。一方、選択的RET阻害剤は、RETを強力かつ精密に阻害するように設計されており、劇的に優れた有効性と忍容性を実現している。

他の標的療法と同様に、選択的RET阻害剤に対する耐性は、ほとんどの患者で最終的に発現する。耐性メカニズムには以下が含まれる。

  • 標的抵抗性： RETキナーゼドメイン内の変異（最も一般的なのは溶媒結合部位（G810変異）またはゲートキーパー部位）は、薬剤結合を低下させる。これらの変異は、病勢進行時の分子検査を繰り返すことで検出される。
  • オフターゲット耐性： がん細胞がRETシグナル伝達とは独立して増殖を続けることを可能にするバイパスシグナル伝達経路（MET増幅、KRAS変異、その他の変化など）の活性化。

RET融合遺伝子陽性の癌が選択的RET阻害剤療法中に進行した場合、耐性メカニズムを特定し、次の治療ステップを決定するために、可能な限り液体生検と組織生検の両方を用いた分子検査を繰り返すことが推奨されます。特定の耐性変異を克服するように設計された次世代RET阻害剤は、現在臨床開発段階にあります。

RET融合遺伝子と脳転移

ALKおよびROS1再構成肺癌と同様に、RET融合陽性非小細胞肺癌（NSCLC）は脳転移を起こしやすいという特徴があります。セルペルカチニブとプラルセチニブはいずれも脳転移を有する患者において中枢神経系（CNS）活性を示し、特にセルペルカチニブはLIBRETTO-001試験において強力な頭蓋内反応データが得られています。脳MRIは、RET融合陽性NSCLC患者の初期病期診断の一部として一般的に推奨されており、治療中の継続的なモニタリングにも含まれています。

RET融合遺伝子とRET変異遺伝子：重要な区別

RET融合遺伝子陽性の肺がん患者は、甲状腺がん、特に髄様甲状腺がんの文脈でRET変異に関する情報を目にすることがあるかもしれません。髄様甲状腺がんでは、RETの点変異が主な原因であり、RETを標的とした薬剤も使用されています。これらのRET変異には異なる種類があることを理解しておくことが重要です。

  • RET融合（構造再編成） これらは肺がんにおける重要な遺伝子変異である。これらは体細胞変異であり、遺伝性ではない。
  • RET遺伝子の点変異 遺伝性および散発性髄様甲状腺癌において関連する変化は、生殖細胞系列RET遺伝子変異である。生殖細胞系列RET遺伝子変異は、髄様甲状腺癌、褐色細胞腫、および副甲状腺疾患を伴う遺伝性症候群である多発性内分泌腫瘍症2型（MEN2）を引き起こす。

肺がんにおいてRET融合遺伝子が検出されたとしても、MEN2や遺伝性RET症候群を示すものではありません。これらは肺がん細胞内で発生する体細胞性再編成であり、遺伝するものではありません。親族の肺がんにおいて体細胞性RET融合遺伝子が検出されたとしても、家族はRETスクリーニングを受ける必要はありません。

次は何が起こる

  • RET融合遺伝子が見つかった場合： 進行期のがんに対しては、担当の腫瘍医が選択的RET阻害薬療法（セルペルカチニブまたはプラルセチニブ）を推奨します。通常、治療開始前に脳画像検査を行い、中枢神経系への浸潤の有無を評価します。これは、薬剤の選択やモニタリングに影響を与える可能性があるためです。どちらの薬剤も1日1回または2回経口投与します。担当の腫瘍医は、一般的に管理可能で化学療法とは異なる副作用について説明し、モニタリングスケジュールを設定します。
  • 結果が陰性の場合、 RET阻害剤療法は適応外です。治療方針は、分子プロファイル、PD-L1発現、および病期に基づいて決定されます。
  • 結果が曖昧な場合は、 治療方針を最終決定する前に、確認検査が実施されます。
  • 選択的RET阻害剤療法で病状が進行した場合、 耐性メカニズムを特定するためには、分子検査の繰り返しが推奨されます。第一世代の選択的RET阻害剤による治療で癌が進行した患者を対象に、次世代RET阻害剤および併用療法を検討する臨床試験がますます多く実施されています。

医師に尋ねるべき質問

  • 私の腫瘍はRET融合遺伝子の検査を受けましたか？また、どのような検査方法が用いられましたか？
  • RET検査が陽性だった場合、セルペルカチニブとプラルセチニブのどちらの薬が推奨されますか？また、その理由は？
  • 私は脳転移を起こしているのでしょうか？また、それは治療法の選択にどのように影響しますか？
  • 初期段階の診断の一環として、脳のMRI検査が必要になりますか？
  • 選択的RET阻害薬療法ではどのような副作用が予想されますか？また、それらの副作用はどのように対処されますか？
  • RET阻害剤による治療中に癌が進行した場合、耐性メカニズムを特定するために再検査は行われますか？
  • 私が参加資格を満たす可能性のある、RET遺伝子を標的とした新しい治療法を研究する臨床試験はありますか？
  • 私の腫瘍では他にどのようなバイオマーカーが検査されましたか？また、他に治療に役立つような変化は見つかりましたか？

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