甲状腺癌におけるRET遺伝子の変異と融合

Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 3 月 30 日

病理報告書または遺伝子検査結果に RET変異 または RET融合これらは、 RET 甲状腺がんのさまざまなタイプで重要な役割を果たす遺伝子。RET変異（遺伝子コードの特定の文字が変化する）は、 甲状腺髄様がん そして、複数の家族に影響を与える可能性のある遺伝性症候群と密接に関連しています。RET融合遺伝子では、 RET 遺伝子が別の遺伝子と異常に結合している — は、 乳頭状甲状腺癌 そして、進行がんにおける重要な治療標的となっています。ご自身がどのタイプのRET遺伝子変異を有しているか、またそれがどの癌に関連しているかを理解することが、検査結果がご自身の治療やご家族にとってどのような意味を持つのかを理解する鍵となります。

この検査で調べられること

その RET この遺伝子は、特定の細胞の表面に存在する受容体タンパク質（RETとも呼ばれる）を作るための指示を与え、細胞の成長、分裂、生存を促す信号を受け取ります。健康な細胞では、この受容体は適切な信号が届いた時だけ活性化し、信号がなくなると再び非活性化します。

甲状腺がんにおけるこの正常な挙動を阻害する可能性のある、根本的に異なる2種類の変化：

  • RET遺伝子の点変異。 点数 突然変異 これは、遺伝子コードの特定の一箇所における変化、つまりDNA配列の1文字が変化し、RETタンパク質の形状や挙動が変化する現象です。髄様甲状腺癌では、RET受容体の特定の点突然変異により、外部刺激がない場合でもRET受容体が常に活性化され、増殖シグナルが継続的に伝達されます。これらの突然変異は発生部位が非常に特異的で、特定のコドン（遺伝子内の位置）が他のコドンよりもはるかに高い頻度で変異し、影響を受ける特定のコドンによって、悪性度の高い疾患のリスクと、家族における遺伝性癌症候群の発生確率の両方が予測されます。
  • RET融合遺伝子。 融合は、がん細胞の染色体の構造的再編成によって起こる。 RET 遺伝子が切断され、別の遺伝子と再結合することで、異常なハイブリッド遺伝子が生成される。このハイブリッド遺伝子によって生成される融合タンパク質は、RETの活性シグナル伝達ドメインが別のタンパク質に恒久的に結合した構造を持ち、常にオンになっている受容体となる。RET融合遺伝子は乳頭状甲状腺癌に見られ、髄様甲状腺癌には見られず、体細胞変異である。つまり、生涯のうちに癌細胞内で発生し、遺伝するものではない。

これら2種類のRET遺伝子変異は、それぞれ異なる挙動を示し、異なる甲状腺癌のサブタイプで発生し、治療や遺伝的リスクにも異なる影響を与える。本稿では、これら2種類についてそれぞれ個別に解説する。

髄様甲状腺癌におけるRET遺伝子変異

なぜ検査が行われるのか

RET検査は、髄様甲状腺癌と診断されたすべての患者に対する検査の中心的な部分であり、2つの同等に重要な目的を果たします。

まず、がんの原因が遺伝性であるかどうかを判定する必要があります。髄様甲状腺がんの約25%は、遺伝性の生殖細胞系RET遺伝子変異によって引き起こされます。つまり、この変異は出生時から存在し、腫瘍だけでなく体内のすべての細胞に存在します。生殖細胞系RET遺伝子変異を持つ患者は、生涯にわたって髄様甲状腺がんを発症するリスクが高く、多発性内分泌腫瘍症2型（MEN2）と呼ばれる遺伝性症候群の一部として、他の腫瘍のリスクも高くなる場合が多くあります。生殖細胞系変異を特定することで、親族の検査が可能になり、変異を持っている場合は、がんが発症する前に予防手術や経過観察を受けることができます。

2つ目の目的は、進行期または転移性疾患の治療方針を決定することです。髄様甲状腺癌が頸部を超えて広がり、全身療法が必要な場合、特定されたRET遺伝子変異、あるいはRET遺伝子変異が存在しないという確認結果に基づいて、標的RET阻害剤と他の全身療法薬のどちらを選択するかを決定します。

生殖細胞系列RET変異と体細胞RET変異

卵巣がんにおけるBRCA遺伝子検査と同様に、髄様甲状腺がんにおけるRET遺伝子検査は、異なる意味合いを持つ2種類の変異を区別する。

  • 生殖細胞系列におけるRET遺伝子変異。 血液中に存在する変異は、体内のすべての細胞に存在します。これは、変異が遺伝的に受け継がれ、生物学的な子供に伝わる可能性があることを意味します。髄様甲状腺癌の約25%は、生殖細胞系列RET遺伝子変異によって引き起こされます。生殖細胞系列RET遺伝子変異を持つ人の第一度近親者（両親、兄弟姉妹、子供）は全員、遺伝子検査を受けるべきです。なぜなら、変異保有者は髄様甲状腺癌を発症する可能性があり、多くの場合、散発性の場合よりも若年で進行が速く、癌が発生する前に予防的に甲状腺切除術を行うことは非常に効果的だからです。
  • 体細胞性RET遺伝子変異。 腫瘍細胞にのみ存在し、血液中には存在しない。これは、この変異が患者の生涯中に癌細胞内で発生したものであり、遺伝しないことを意味する。散発性（非遺伝性）髄様甲状腺癌の約40～50%に体細胞RET変異が認められる。体細胞変異は家族には影響せず、遺伝性症候群を示すものではない。

生殖細胞系と体細胞の区別は家族にとって非常に重要な意味を持つため、甲状腺髄様癌と診断されたすべての患者（家族歴がない場合でも）に対して、腫瘍検査と血液を用いた生殖細胞系検査の両方を実施するのが標準的な診療手順となっている。生殖細胞系保因者のかなりの割合は、それを示唆する家族歴がない。

MEN2とコドン特異的リスク層別化

生殖細胞系列のRET遺伝子変異が特定された場合、変異した特定のコドン（遺伝子内の位置）によって、患者が罹患している遺伝性症候群の種類と、髄様甲状腺癌の進行度合いが予測されます。これはコドン特異的リスク層別化と呼ばれ、予防手術に関する意思決定に直接的な指針となります。

生殖細胞系列RET遺伝子変異に関連する3つの遺伝性症候群は以下のとおりです。

  • 多発性内分泌腫瘍症2A型（MEN2A）。 最も一般的な遺伝性RET症候群。MEN2A患者は、髄様甲状腺癌に加えて、褐色細胞腫（副腎に発生する副腎皮質の腫瘍で、副腎は副腎皮質から副腎皮質を分泌する）および副甲状腺機能亢進症（副甲状腺の過活動によりカルシウム濃度が高くなる）のリスクも高くなります。MEN2Aは、複数のコドンの変異によって引き起こされ、最も一般的なのはコドン634です。推奨される予防的甲状腺切除の時期は、特定のコドンによって異なります。
  • 多発性内分泌腫瘍症2B型（MEN2B）。 MEN2Bは、コドン918の変異によってほぼ例外なく引き起こされる、比較的まれではあるものの、より進行の速い症候群です。MEN2Bにおける髄様甲状腺癌は、乳幼児期に発症する傾向があり、遺伝性髄様甲状腺癌の中で最も進行の速い形態です。この変異を持つ乳児には、生後6か月以内に予防的甲状腺切除術が推奨されます。MEN2Bは、褐色細胞腫や、粘膜神経腫（唇や舌の小さな隆起）や高身長で痩せ型の体型といった特徴的な身体的特徴とも関連しています。
  • 家族性髄様甲状腺癌（FMTC）。 MEN2AまたはMEN2Bに見られる他の腫瘍を伴わない、遺伝性髄様甲状腺癌の一種。低リスクコドンの変異がFMTCを引き起こし、一般的にMEN2AまたはMEN2Bよりも発症年齢が遅く、進行も緩やかである。

米国甲状腺学会は、コドン特異的なリスクデータに基づき、生殖細胞系RET遺伝子変異を最高リスク、高リスク、中リスクの3つのリスクカテゴリーに分類し、それぞれ予防的甲状腺切除のタイミングと生化学的スクリーニングの頻度に関する具体的な推奨事項を示しています。生殖細胞系RET遺伝子変異が確認された場合、遺伝カウンセラーと内分泌専門医が、あなたの変異がどのカテゴリーに該当するか、そしてその推奨事項があなたと保因者であるご家族にとってどのような意味を持つかを説明します。

検査の実施方法

髄様甲状腺癌におけるRET検査は、以下の2種類の検体に対して実施されます。

生殖細胞系列検査は血液サンプルを用いて行われます。患者の遺伝的コードを持つ白​​血球からDNAを抽出し、シーケンス解析によって遺伝子全体にわたる変異を調べます。 RET 遺伝子検査。この検査は遺伝子クリニックまたは腫瘍科プログラムを通じて手配され、検査前後の遺伝カウンセリングが伴います。

腫瘍検査は手術中に採取した組織に対して行われます。 生検腫瘍細胞由来のDNAは、 次世代シーケンシング （NGS）は、 RET 単一の検査で、遺伝子変異だけでなく、その他の臨床的に関連のある変異も検出できます。腫瘍組織で見つかった変異は、生殖細胞系列の結果と比較され、体細胞由来か生殖細胞系列由来かが判定されます。

結果の報告方法

RET生殖細胞系列検査の結果は通常、以下のように報告されます。

  • 病原性または病原性の可能性が高い変異が検出されました。 疾患を引き起こすことが既知または強く予測される変異が特定されました。報告書には、影響を受けるコドン、正確な変異、および関連する症候群のリスクカテゴリーが明記されます。これは患者とその家族にとって直接的な意味を持つ、肯定的な結果です。
  • 病原性変異は検出されませんでした。 生殖細胞系列のRET遺伝子変異は確認されませんでした。この結果から遺伝性MEN2の可能性は低いと考えられますが、遺伝性癌リスクを完全に否定するものではありません。まれなケースでは他の遺伝子が関与している可能性があり、全体像を把握するためには遺伝子専門医への受診が依然として適切です。
  • 意義不明の変異（V​​US）。 変化は RET 遺伝子は発見されましたが、その臨床的意義はまだ確立されていません。VUS（意義不明のバリアント）の結果は治療方針の決定に用いるべきではなく、遺伝カウンセラーとの相談が必要です。分類は、今後データが蓄積されるにつれて更新される可能性があります。

体細胞腫瘍検査報告書には、腫瘍内で発見された特定の変異、遺伝子内のその位置が記載され、標的療法の適格性に関連する情報が含まれる場合もあります。

その結果が治療に意味すること

局所性髄様甲状腺癌のほとんどの患者にとって、RET検査の結果は、初期治療方針を変更するというよりも、遺伝的リスク評価や家族管理の指針となる。RET検査の結果に関わらず、甲状腺全摘術と頸部郭清術が標準的な治療法である。しかし、全身療法を必要とする進行性、再発性、または転移性の髄様甲状腺癌の患者においては、RET検査の結果は治療方針に直接的に関連づけられる。

セルペルカチニブ（Retevmo）とプラルセチニブ（Gavreto）は、RET変異を有する髄様甲状腺癌の治療薬として承認されている選択的RET阻害剤です。これらの薬剤は、恒常的に活性なRETタンパク質を高精度で阻害します。LIBRETTO-001試験では、セルペルカチニブは、RET変異を有する髄様甲状腺癌の既治療患者において、約69%の客観的奏効率を達成し、奏効期間の中央値は2年を超えました。治療歴のない患者における奏効率はさらに高くなりました。プラルセチニブは、ARROW試験において、既治療患者において約60%の客観的奏効率を示し、同等の有効性を示しました。

これらの結果は、これまで進行性髄様甲状腺癌の主要な全身療法であった、RETをはじめとする多くの標的を阻害する従来のマルチキナーゼ阻害剤であるバンデタニブとカボザンチニブに比べて、大幅な進歩を示している。選択的RET阻害剤は、より高い奏効率と、より管理しやすい副作用プロファイルを実現する。

RET遺伝子変異のない腫瘍（散発性髄様甲状腺癌の約10～15％はRAS遺伝子変異を有し、ごく一部はどちらの遺伝子変異も有しない）は、選択的RET阻害剤への反応が期待できない。このような場合、全身療法として、バンデタニブ、カボザンチニブ、または臨床試験への参加が検討される。

乳頭状甲状腺癌におけるRET融合遺伝子

なぜ検査が行われるのか

RET融合遺伝子は、約10～20％の症例で見られる。 乳頭状甲状腺癌 全体的に見ると、特定の集団では発生率が著しく高く、小児期に放射線に被曝した人（チェルノブイリ原子力発電所事故の生存者や小児期に頸部に放射線療法を受けた患者など）に発生する乳頭状甲状腺癌の最大 50～60%、小児および青年期に診断される乳頭状甲状腺癌の最大 40～70% に見られます。 RET 融合は、BRAF V600E 変異と同じ MAPK 成長シグナル伝達経路を活性化し、リンパ節転移および甲状腺外浸潤傾向のある乳頭状甲状腺癌という同様の臨床像を呈します。

乳頭状甲状腺癌におけるRET融合遺伝子検査は、2つの理由で行われます。甲状腺結節の生検結果が確定診断に至らない患者では、RET融合遺伝子の存在が確認されれば、結節が悪性である可能性が大幅に高まり、手術の実施を決定する際の指針となります。進行性または放射性ヨウ素治療抵抗性の乳頭状甲状腺癌で全身療法を必要とする患者では、RET融合遺伝子の存在によって選択的RET阻害剤治療の適応が判断されます。

検査の実施方法

乳頭状甲状腺癌におけるRET融合遺伝子は、以下の方法で検出される。 次世代シーケンシング 理想的にはRNAベースのNGS（次世代シーケンシング）が望ましい。これは融合転写産物を直接シーケンスするため、遺伝子再編成を検出する上で最も感度の高い方法である。DNAベースのNGSでも、ゲノムレベルでRET融合遺伝子を特定することができる。 蛍光in situハイブリダイゼーション （FISH）法は、スプリットシグナルプローブを用いてRET遺伝子の再構成を検出することができ、甲状腺結節の検査にNGSが日常的に利用できない施設で使用される場合がある。すべての検査は、手術または生検で採取された腫瘍組織に対して実施される。

RET融合遺伝子は体細胞変異であり、正常細胞には存在せず、遺伝性もありません。乳頭状甲状腺癌でRET融合遺伝子が同定された場合、血液を用いた生殖細胞系列検査は適応されません。これは、生殖細胞系列検査が標準的な検査項目となっている髄様甲状腺癌におけるRET変異とは重要な違いです。

結果の報告方法

RET融合遺伝子の検査結果は、「融合遺伝子検出」または「融合遺伝子非検出」として報告されます。融合遺伝子が検出された場合、報告書には通常、パートナー遺伝子（乳頭状甲状腺癌でよく見られるパートナー遺伝子には、CCDC6、NCOA4などがある）が特定され、特定の切断点が記載される場合があります。パートナー遺伝子によって治療方針が変わることはありません。重要なのは、パートナー遺伝子に関わらず、RET融合遺伝子が存在するという事実です。

その結果が治療に意味すること

限局性乳頭状甲状腺癌のほとんどの患者において、RET融合遺伝子検査の結果は、標的薬物療法を直接開始するものではなく、主に診断の補助やリスク層別化のために用いられます。RET融合遺伝子は、RET陰性の乳頭状癌と比較してリンパ節転移率が高いことが知られており、これが手術範囲や経過観察に影響を与える可能性があります。

進行性、切除不能、または放射性ヨウ素治療抵抗性の乳頭状甲状腺癌患者において、RET融合遺伝子は選択的RET阻害剤療法の適応となるかどうかを判断する指標となります。セルペルカチニブは、放射性ヨウ素治療抵抗性で全身療法を必要とするRET融合遺伝子陽性の甲状腺癌（乳頭状甲状腺癌を含む）に対して承認されています。LIBRETTO-001試験では、セルペルカチニブは、既治療のRET融合遺伝子陽性甲状腺癌患者において約79%の客観的奏効率を達成し、奏効期間の中央値は18ヶ月を超えました。この結果は、これまでこの疾患に対して用いられてきたマルチキナーゼ阻害剤と比較して非常に良好な結果と言えます。

乳頭状甲状腺癌が局所性で、手術と放射性ヨウ素療法で治療が成功した場合、RET融合遺伝子の結果が今後の治療方針に直接影響を与える可能性は低くなります。しかし、再発リスクを評価するための分子学的情報の一部としては依然として重要です。

家族への影響

RET遺伝子検査の結果が遺伝的にどのような意味を持つかは、検出された遺伝子変異の種類と癌の種類によって全く異なります。

  • 生殖細胞系列RET遺伝子変異（髄様甲状腺癌）。 これは遺伝性の所見であり、血縁者に直接的な影響を及ぼします。第一度近親者はそれぞれ50%の確率で同じ変異遺伝子を保有しています。検査で陽性となった家族は、予防的な甲状腺切除術と、MEN2関連腫瘍に対する適切な経過観察を受けることができます。これは、腫瘍学全体の中でも最も治療可能な遺伝性癌の所見の一つです。髄様甲状腺癌が発生する前に予防手術を行うことで、実質的に治癒効果が得られます。遺伝カウンセラーが、カスケード検査の手順を案内し、家族との話し合いをサポートします。
  • 体細胞性RET遺伝子変異（髄様甲状腺癌）。 腫瘍のみに見られ、遺伝性ではない。家族への影響はない。
  • RET融合遺伝子（乳頭状甲状腺癌）。 腫瘍細胞に生じる体細胞変異。遺伝性ではなく、正常細胞には存在しない。家族への影響はない。乳頭状甲状腺癌におけるRET融合遺伝子はMEN2を示唆するものではなく、生殖細胞系RET検査や家族連鎖検査を正当化するものではない。

次は何が起こる

患者さんのために 甲状腺髄様がん生殖細胞系列RET遺伝子検査がまだ実施されていない場合は、遺伝性甲状腺がんの経験を持つ遺伝子クリニックまたは内分泌プログラムを通じて検査を受けるべきです。これは、髄様甲状腺がんの家族歴がない場合でも当てはまります。生殖細胞系列変異保有者のかなりの割合が、既知の家族歴がないためです。生殖細胞系列変異が確認された場合、遺伝カウンセラーが親族に対する連鎖検査を調整し、陽性となった人に対する予防措置の適切なタイミングについて助言します。

髄様甲状腺癌が手術で対処できる範囲を超えて広がっている場合、または初回治療後に再発した場合、担当腫瘍医は全身療法計画の一環としてRET遺伝子変異検査の結果を検討します。RET遺伝子変異が認められた場合は、選択的RET阻害薬（セルペルカチニブまたはプラルセチニブ）による治療が検討されます。RET遺伝子変異が認められない場合は、バンデタニブ、カボザンチニブ、または臨床試験など、その他の全身療法が検討されます。

患者さんのために 甲状腺乳頭がんがんが局所的で標準治療に反応している場合は、RET融合遺伝子の検査結果はリスク層別化と経過観察計画に組み込まれます。がんが進行期または放射性ヨウ素治療抵抗性の段階に進んでいる場合は、担当の腫瘍医が標的療法の選択肢について説明します。RET融合遺伝子が存在する場合はセルペルカチニブが、レンバチニブやソラフェニブなどの他の全身療法薬と併用されます。

分子検査がまだ実施されていないがん患者（いずれの種類のがん患者も含む）は、検査が利用可能かどうか、またご自身の状況に適しているかどうかを内分泌専門医または腫瘍専門医に尋ねてみる価値があります。

医師に尋ねるべき質問

  • 私の腫瘍に対してRET遺伝子検査は実施されましたか？もし実施された場合、変異または融合遺伝子は確認されましたか？
  • 髄様甲状腺癌の場合、生殖細胞系RET遺伝子検査は手配されていますか？もし手配されていない場合、どのようにすれば検査を受けられますか？
  • 生殖細胞系列のRET遺伝子変異が確認された場合、特定のコドンは私のリスクや今後の対応のタイミングにどのような意味を持つのでしょうか？
  • 家族も検査を受けるべきでしょうか？また、検査結果をどのように伝えれば良いでしょうか？
  • 私の癌が進行している場合、または放射性ヨウ素治療に反応しなくなった場合、セルペルカチニブやプラルセチニブなどの選択的RET阻害剤の投与を受ける資格はありますか？
  • RET遺伝子の変異が認められない場合、他にどのような分子異常が認められ、それらの異常のうち治療可能なものはあるのか？
  • 私のRET検査結果に基づいて、知っておくべき臨床試験はありますか？

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