ローズマリー・トランブレイ著-LeMay MD FRCPC
2026 年 4 月 16 日
慢性リンパ性白血病（CLL） 慢性リンパ性白血病（CLL）は、成人で最も一般的な白血病です。これは、抗体を産生して感染症と闘う白血球であるB細胞から始まる、進行が遅い（無症状の）血液がんです。CLLでは、1つの異常なB細胞が制御不能に増殖し、血液と骨髄に蓄積して正常な血液細胞を圧迫する、異常な同一のB細胞が大量に発生します。CLLは通常ゆっくりと進行し、多くの人が治療を必要とせずに何年も、時には何十年もこの病気と共に生きています。この記事では、病理報告書の所見、各用語の意味、そしてそれがあなたの治療にとってなぜ重要なのかを理解するのに役立ちます。
慢性リンパ性白血病の症状は何ですか？
慢性リンパ性白血病（CLL）の患者の多くは、診断時に症状がありません。この病気は、体調に全く問題のない人が、定期的な血液検査でリンパ球数が異常に高い（リンパ球増加症と呼ばれる）ことが判明した際に、偶然発見されることがよくあります。症状が現れる場合、異常な細胞が蓄積するにつれて徐々に現れる傾向があります。
最も一般的な症状は、痛みのない腫れです。 リンパ節 首、脇の下、または鼠径部に痛みが生じる。脾臓が肥大し、左上腹部に膨満感や不快感が生じる。疲労感。異常なB細胞が正常な免疫機能を果たせず、骨髄の健康な免疫細胞を産生する能力が徐々に低下するため、感染症にかかりやすくなる。
病気が進行し、骨髄への浸潤がひどくなると、正常な血液細胞の産生が減少し、 貧血 （赤血球減少症 ― 疲労感、息切れ、顔面蒼白を引き起こす）および血小板減少症（血小板減少症 ― あざができやすく出血しやすい）が挙げられます。CLL患者の中には、自己免疫合併症を発症する人もいます。これは、病気によって調節異常を起こした免疫系が、自身の血液細胞を攻撃する抗体を産生する状態です。最も一般的なのは、自己免疫性溶血性貧血（免疫系が赤血球を破壊する）と免疫性血小板減少症（免疫系が血小板を破壊する）です。これらの自己免疫合併症は、病気のどの段階でも発生する可能性があり、CLLの最初の兆候となることもあります。
発熱、寝汗、6か月間で体重の10%以上が意図せず減少する（B症状）といった全身症状は、どの病期でも起こり得ます。これらの症状が急速に現れたり悪化したりする場合、特にリンパ節が急速に拡大し、左右非対称に拡大している場合（片方のリンパ節が他のリンパ節よりもはるかに速く拡大している場合）、リヒター形質転換（より悪性度の高いリンパ腫への変化）の可能性について評価を行う必要があります。リヒター形質転換については、後述します。
慢性リンパ性白血病の原因は何ですか?
CLLの正確な原因は完全には解明されていません。この疾患は、成熟したB細胞1個に後天的な遺伝子変化が生じ、その細胞が異常に生存・増殖し、同一の異常細胞のクローンを形成することによって発症します。これらの変化は、一部の遺伝性疾患のように遺伝するわけではありませんが、家族歴は重要な役割を果たします。CLL患者の第一度近親者は、CLLを発症するリスクが5～8倍高く、感受性に寄与する40種類以上の一般的な遺伝子変異が特定されています。このような遺伝的要素があるにもかかわらず、ほとんどの症例は家族歴なしで発症します。CLLは、アジア人やアフリカ人よりも白人集団で著しく多く見られますが、この違いは生活習慣ではなく遺伝的要因を反映しています。
考えられる環境要因としては、特定の殺虫剤、除草剤、そしておそらく枯葉剤（ベトナム戦争中に使用された）への曝露が挙げられます。年齢は大きなリスク要因であり、欧米諸国における診断時の平均年齢は70歳以上で、年齢を重ねるにつれて発症率が高くなります。CLLは女性よりも男性に約1.5～2倍多く見られます。食事や運動などの生活習慣が原因ではありません。
CLLと小リンパ球性リンパ腫の違いは何ですか？
CLLおよび 小リンパ球性リンパ腫（SLL） これらは同じ疾患であり、どちらも同じ異常なB細胞が関与し、遺伝的特徴、予後、治療法も同一です。両者の違いは純粋に解剖学的であり、異常細胞が最も顕著に存在する部位に基づいています。CLLは、血液中の異常B細胞数が1リットルあたり5×10⁹個（1マイクロリットルあたり5,000個）以上で、かつ細胞が以下に説明する特徴的な免疫表現型を示す場合に診断されます。SLLは、同じ異常B細胞が主にリンパ節またはその他の固形組織に存在し、CLLの血液数閾値を満たさない場合に使用されます。2つの病態は共存し、時間とともに変化する可能性があるため、この疾患はしばしばCLL/SLLと呼ばれます。
リンパ節生検ではなく血液検査で診断された場合、SLLレポートが発行される可能性が高いです。関連記事 — 小リンパ球性リンパ腫（SLL）：病理レポートの理解 ―リンパ節生検所見、増殖中心、組織診断に特化したルガノ病期分類について解説しています。この記事では、慢性リンパ性白血病（CLL）の血液および骨髄に関する側面を重点的に取り上げています。
診断はどのように行われますか？
CLLの診断は、リンパ球数の増加を示す血液検査から始まります。この所見が確認されると、 フローサイトメトリー 血液検査は、リンパ球の表面タンパク質を調べ、それらがCLLの特徴的な異常B細胞であることを確認するために行われます。CLLの正式な診断基準は、血液中のB細胞数が1リットルあたり少なくとも5×10⁹個（つまり、1マイクロリットルあたり少なくとも5,000個の異常B細胞）以上で、かつ特徴的な免疫表現型を示すことです。循環する異常B細胞数が少ないものの、同じ免疫表現型を示す患者は、単クローン性B細胞リンパ球増加症（MBL）と呼ばれる前悪性状態にあると考えられ、B細胞数が上昇しない限り、CLLとして治療されることなく経過観察されます。
血液診断が確定したら、 骨髄生検 骨髄浸潤の程度を評価するために実施される場合があり、特に血球数から骨髄不全が示唆される場合や、病期分類に必要な場合に行われる。 免疫組織化学 免疫組織化学染色（IHC）は、フローサイトメトリーで使用されるものと同じタンパク質マーカーを用いて、骨髄生検組織に対して行われます。染色体異常を調べるためのFISH法や、IGHV遺伝子変異状態およびTP53遺伝子変異を調べるためのシークエンス解析などの分子遺伝学的検査は、血液または骨髄に対して行われ、予後や治療法の選択に重要な情報を提供します。リンパ節や脾臓の大きさを評価し、リヒター症候群への形質転換が懸念される部位を特定するために、CTまたはPET/CT画像検査も実施される場合があります。
CLLは顕微鏡で見るとどのようなものなのでしょうか？
CLLの顕微鏡的所見は、血液と骨髄の両方で検査される。
上の 血液塗抹標本 （顕微鏡で観察した血液の薄切標本）CLL細胞は、細胞質（核を囲む物質）が非常に少なく、核内に密集したクロマチン（核内のDNA含有物質）を含む丸い核を持つ小さなリンパ球として現れ、「サッカーボール」または「ひび割れた泥」のような外観を呈します。これらの細胞はもろく、スライド標本の作成中に破裂することが多く、形のない残骸が残ります。 細胞を汚す （バスケット細胞とも呼ばれる）。血液塗抹標本に多数の小型で均一なリンパ球とともにスメッジ細胞が存在することは、検査を行う病理医にCLLの可能性を知らせる特徴的な所見である。
で 骨髄生検CLL細胞は、結節型（細胞の小さな塊）、間質型（正常な骨髄成分の間に細胞が個々に散在）、びまん型（正常な骨髄を細胞のシートが置き換える）、またはこれらの組み合わせなど、いくつかのパターンで骨髄に浸潤します。びまん型は、より進行した疾患とより高度な骨髄不全に関連しています。病理医は、報告書で浸潤パターンを記述します。CLL細胞が活発に分裂している増殖中心と呼ばれる小さな淡染領域も骨髄に存在する可能性がありますが、リンパ節生検ではより顕著です。
免疫組織化学およびフローサイトメトリーの結果
CLL細胞のタンパク質プロファイルは、 免疫組織化学 フローサイトメトリーこれは非常に特徴的な所見であり、診断を確定する。血液、骨髄、リンパ節組織のいずれから診断を行う場合でも、同じマーカーが評価される。
- CD19、CD79a、PAX5 — 陽性。 汎B細胞マーカーにより、これらの細胞がBリンパ球であることが確認された。
- CD20 — 陽性だが、特徴的に弱い（微弱）。 CD20は、ほぼすべてのB細胞リンパ腫で発現するB細胞表面タンパク質ですが、CLL/SLLでは、正常B細胞や他のほとんどのB細胞リンパ腫に比べて発現が著しく弱くなっています。この発現の弱さは、診断に役立ちます。
- CD5 ― 陽性。 CD5は通常、T細胞と少数のB細胞に発現しています。B細胞マーカーとの共発現は、CLLにおいて最も重要な所見です。なぜなら、他のほとんどのB細胞リンパ腫ではCD5は発現していないからです。除外すべき主なCD5陽性B細胞リンパ腫はマントル細胞リンパ腫です（下記のサイクリンD1を参照）。
- CD23 ― 陽性。 CLL/SLLの典型的な免疫表現型はCD5陽性かつCD23陽性である。マントル細胞リンパ腫では通常CD23は陰性であるため、この組み合わせが両疾患を鑑別する上で重要な指標となる。
- LEF1 — 陽性 約95%の症例で認められる。小型B細胞リンパ腫の中でもCLL/SLLに非常に特異的な転写因子（遺伝子のオン/オフを切り替えるタンパク質）。
- CD200 ― 非常に陽性。 CD200の強い発現はCLL/SLLの特徴であり、マントル細胞リンパ腫では発現が低いか、あるいは発現が認められないため、鑑別診断に有用なマーカーとなる。
- CD10 ― 陰性。 CD10は、濾胞性リンパ腫で発現する胚中心B細胞マーカーですが、慢性リンパ性白血病（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）では発現しません。CD10の発現がないことは、濾胞性リンパ腫を除外するのに役立ちます。
- サイクリンD1 ― 陰性。 サイクリンD1は、ほぼすべてのマントル細胞リンパ腫で発現していますが、CLL/SLLでは発現していません。その発現がないことを確認することは、検査において最も重要なステップの一つです。
- CD38 — 可変。 フローサイトメトリーによる評価で、CLL細胞の30%以上でCD38の発現が認められる場合、より進行の速い疾患であり、予後不良と関連している。
- CD49d — 可変。 CD38と同様に、CD49dの発現上昇は、より進行の速い疾患と関連している。
分子遺伝学的検査
分子遺伝学的検査は、CLL/SLLにおける重要な予後情報を提供し、治療法の選択を導く。これらの検査は治療開始前に推奨され、TP53検査については病状進行時に再検査する必要がある。
染色体変化を調べるためのFISH検査
魚 （蛍光in situハイブリダイゼーション）は、CLL細胞における特定の染色体領域の増減を検出する。4つの変化が日常的に検査され、CLL患者の80%以上に見られる。
- 13q欠失 — 最も一般的な変化であり、患者の50～60％に見られる。唯一の染色体異常として存在する場合、予後が最も良好で、病状の進行は緩慢である。
- 12トリソミー — 12番染色体の余分なコピーは、患者の15～20％に見られ、中間的な予後と関連している。
- 11q欠失 — 染色体11の一部が欠失し、ATM遺伝子（DNA損傷の修復を助ける遺伝子）が除去される現象は、患者の10～20％に見られ、リンパ節転移の拡大や予後不良と関連している。
- 17p欠失 — 17番染色体の一部が欠失し、TP53遺伝子（細胞の制御不能な増殖に対する主要な防御機構）が除去される状態は、診断時に患者の5～10%に認められます。これは、標準的な化学免疫療法に対する抵抗性を予測するため、臨床的に最も重要な変化です。17p欠失のある患者は、化学療法ではなく、BTK阻害剤やベネトクラクスなどの標的療法による治療が必要です。
TP53遺伝子変異検査
FISH法で検出される17p欠失に加えて、TP53遺伝子は周囲の染色体領域の欠失を伴わずに変異することもある。TP53遺伝子に異常のある患者の約60%は欠失と変異の両方を有し、約30%は検出可能な欠失を伴わない変異のみを有する。これらの両方のメカニズムはTP53の機能を損ない、化学療法耐性を予測するため、TP53の包括的な評価には、17p欠失のFISH法とTP53遺伝子配列解析の両方が必要となる。TP53異常は疾患の進行中、特に化学免疫療法後に出現する可能性があるため、TP53野生型であった患者では、再発または疾患進行のたびにTP53検査を繰り返すべきである。
IGHV変異の状態
IGHVは免疫グロブリン重鎖可変領域の略で、B細胞の抗体遺伝子の一部であり、B細胞が成熟して特定の感染症を認識するようになるにつれて正常な編集を受ける部分です。この編集プロセスは体細胞超変異と呼ばれます。IGHV遺伝子にこの編集の痕跡が見られる場合、その疾患は IGHV変異型CLL/SLLこれは、より緩慢な経過、治療開始までの時間の延長、および特定の治療法に対する良好な反応と関連しています。IGHV遺伝子が未編集バージョンとほぼ同一である場合（生殖細胞系列との差異が2%未満の場合）、この疾患は次のように分類されます。 IGHV非変異CLL/SLL進行が速く、早期の治療が必要となる傾向がある。
IGHV変異の状態は時間の経過とともに変化しないため（クローンが生じた時点での細胞の状態を反映する）、この検査は患者1人につき1回のみ実施すれば十分です。特定のIGHV遺伝子構成、サブセット#2（遺伝子セグメントIGHV3-21およびIGLV3-21を使用）は、変異型と分類された場合でも攻撃的な挙動を示し、非変異型CLL/SLLと同様の予後を示します。
前リンパ球とは何か、そしてなぜ重要なのか？
前リンパ球は、やや大きく、より活性化したように見えるリンパ球で、CLLの血液塗抹標本に少数見られることがあります。その数は、病変細胞が典型的な小型リンパ球からより活性化した状態へとどれだけ変化したかを示す指標となるため、重要です。
- 15%未満のプロリンパ球 — 典型的な慢性リンパ性白血病（CLL）。診断に変更なし。
- 15～55％のプロリンパ球 — CLL/SLLのリンパ球増殖性進行。この疾患は典型的なCLLよりも進行が速い場合があり、より綿密な経過観察と多くの場合治療が必要となる。
- 55%以上の前リンパ球 — 最新のWHO 2022年分類では、これは以前の「B細胞前リンパ球性白血病」という用語ではなく、「CLL/SLLの前リンパ球性進行」と呼ばれており、CLLから進行する症例の独立した診断名としては使用されなくなりました。マントル細胞リンパ腫（同様の血液像を示すことがある）を除外する必要があります。この病態の端に位置する症例は、進行が速い傾向があります。
上演
CLLの病期分類は、血球数と身体診察所見に基づいた臨床病期分類システムを用いて行われます。具体的には、異常細胞が体内にどの程度浸潤しているか、どのような合併症が発生しているかなどが評価されます。使用されるシステムは2種類あり、Raiシステム（北米で最も一般的に使用されている）とBinetシステム（ヨーロッパで最も一般的に使用されている）です。担当医療チームはどちらかのシステムを参照する場合があります。
その ライステージングシステム CLLを5つのステージ（0～IV）に分類する。
- ステージ0 — 血液および骨髄中のリンパ球数のみが高い。リンパ節、脾臓、肝臓の腫大はない。血球数は正常。最もリスクの低いグループ。
- ステージ1 — リンパ球数の増加とリンパ節の腫大。
- ステージII — リンパ球数の増加に加え、脾臓または肝臓の腫大（リンパ節腫大の有無は問わない）。
- ステージIII — リンパ球数の増加と貧血（赤血球数の減少）。リンパ節、脾臓、肝臓の腫大が見られる場合と見られない場合がある。
- ステージIV — リンパ球数の増加と血小板減少症（血小板数の減少）が認められる。貧血を合併することもある。
ステージ0は低リスク、ステージIとIIは中リスク、ステージIIIとIVは血球数異常に基づく高リスクとされています。Rai分類システムは、治療の緊急性を伝える上で特に有用です。ステージIII～IVの患者は通常治療が必要ですが、ステージ0～IIの患者は経過観察で管理できる場合があります。
その ビネ式ステージングシステム 3つのグループ（A、B、C）を使用します。グループAはリンパ節腫脹部位が3つ未満で、血球数は正常です。グループBはリンパ節腫脹部位が3つ以上あります。グループCは貧血または血小板減少症です。グループCは、おおよそRaiステージIII～IVに相当します。
リンパ節転移（SLL）を主症状とする患者の場合、Rai分類やBinet分類の代わりにLugano分類が使用されます。これについては、 SLLの記事.
リヒター変換
CLL患者の約5％が発症する リヒター変換 — 成長の遅いCLLが追加の遺伝子変化を獲得し、より攻撃的な癌に変化する変化。ほとんどの場合（約95％）、形質転換により びまん性大細胞型B細胞リンパ腫まれに（1%未満）、 古典的ホジキンリンパ腫 パターン。
リヒター症候群への形質転換の兆候としては、1つまたは複数のリンパ節の急激な増大（特に非対称性増大）、新たなB症状、LDH（細胞の急速なターンオーバーを反映する血液タンパク質）の急激な上昇、またはPET/CT画像における予想外に高い代謝活性領域などが挙げられます。これらの兆候が認められた場合は、形質転換を確認するために、最も疑わしい部位の生検が必要です。
リヒター形質転換は、慢性リンパ性白血病（CLL）の治療に用いられる標的療法ではなく、強力な化学免疫療法による攻撃性リンパ腫として治療される。予後は、新規発症のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）よりも不良であるが、遺伝的特徴や過去の治療歴によって結果は異なる。元のCLLとクローン的に無関係な症例、つまりCLLクローンから派生したのではなく独立して発生した症例は、予後が良好で治癒する可能性がある。
予後とは何ですか？
CLLは進行が緩慢で、一般的に予後良好な疾患です。多くの患者は診断後10～20年以上生存し、特に早期発症で遺伝的特徴が良好な患者は、生涯治療を必要としない場合もあります。CLLは現在、ほとんどの患者において標準治療では完治しません。しかし、最新の標的治療により生活の質と生存期間が劇的に改善され、長期間にわたって効果的に疾患を管理することが可能になっています。
予後は、病期だけでなく、主に遺伝学的および分子学的特徴によって決定されます。CLL国際予後指標（CLL-IPI）は、IGHV変異状態、TP53状態、年齢、臨床病期、およびβ2ミクログロブリン（B2M）と呼ばれるタンパク質の血中濃度という5つの因子を組み合わせて、患者を4つのリスクグループに分類します。低リスクグループの患者の10年全生存率は約80%ですが、超高リスクグループの患者の10年生存率は、従来の治療法では約20%です。重要なことに、BTK阻害剤とベネトクラクスベースのレジメンの導入により、以前は化学療法に対する反応が非常に悪かった17p欠失またはTP53変異を有する患者を含む高リスク患者の予後も大幅に改善されました。
診断後はどうなるのでしょうか?
CLLは通常進行が遅いため、ほとんどの患者は診断時に直ちに治療を必要としません。症状や進行の兆候がなく、血球数が正常な早期病期（Rai 0～II期またはBinet A～B期）の患者に対する標準的な初期アプローチは、積極的監視（経過観察）です。積極的監視中は、患者は定期的に（通常3～6か月ごと）血液検査と身体診察を受けます。治療は、リンパ球数の急速な増加、リンパ節または脾臓の進行性の腫大、貧血または血小板減少症の悪化、あるいは重大な疾患関連症状の発現など、確立された基準を満たすまで延期されます。
治療が必要な場合、そのアプローチは患者の年齢、健康状態、遺伝的特徴（特にIGHVおよびTP53の状態）、および過去の治療歴によって異なります。現在の標準的な第一選択治療には以下のものがあります。
- BTK阻害剤 （イブルチニブ、アカラブルチニブ、ザヌブルチニブ）— ブルトン型チロシンキナーゼと呼ばれるタンパク質を阻害する経口錠剤で、CLL細胞の生存に不可欠です。これらは現在、あらゆる病期のCLL治療において最も広く使用されている治療法の一つであり、17p欠失またはTP53変異を有する患者に優先的に使用されます。
- ベネトクラクスとオビヌツズマブの併用 — ベネトクラクス（CLL細胞のアポトーシスに対する防御機構を除去するBCL2阻害剤）とオビヌツズマブ（抗CD20抗体）を、一定期間（通常12ヶ月）にわたって併用する治療法。この治療法は、多くの患者において微小残存病変（MRD）が検出不能となるなど、高い割合で深い寛解を達成する。
- フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ（FCR療法） ― IGHV変異を有するCLL/SLLの若年で全身状態の良い患者に対して検討される化学免疫療法の併用療法であり、長期にわたる持続的な寛解を達成できる可能性がある。17p欠失またはTP53変異を有する患者には一般的に使用されない。
慢性リンパ性白血病（CLL）の治療法は急速に進化を続けており、臨床試験への参加は多くの患者さんにとって重要な選択肢となっています。担当医療チームは、患者さんの遺伝子プロファイル、病期、および全身状態に基づいて、個々の状況に最適な治療法を提案します。
医師に尋ねるべき質問
- 私の血液にはCLL（慢性リンパ性白血病）があり、リンパ節にはSLL（小リンパ球性リンパ腫）があるのでしょうか、それとも両方でしょうか？また、その違いによって治療方針に何か変化はありますか？
- 血液検査で私のB細胞数はいくつでしたか？そして、その数値は病気の進行度について何を物語っていますか？
- FISH検査は実施されましたか？また、どのような染色体異常が認められましたか？特に、17p欠失は検出されましたか？
- FISH検査に加えて、TP53遺伝子変異のシーケンス解析も実施されましたか？
- 私のIGHV遺伝子変異の状態（変異ありか変異なしか）はどのようなもので、それは私の予後にどのような影響を与えるのでしょうか？
- 私のRai病期またはBinet病期はどのくらいですか？また、その病期は今すぐ治療が必要な状態を示していますか、それとも経過観察で良いのでしょうか？
- 私のCLL-IPIスコアはいくつですか？また、そのスコアに基づくと、私はどのリスクグループに分類されますか？
- 治療が必要な場合、BTK阻害剤、ベネトクラクスをベースとした治療法、あるいはその他の治療法のうち、どれを提案しますか？また、その理由は何ですか？
- 病気が進行または変化している兆候にはどのようなものがありますか？また、それらの兆候が現れたら、どのくらい早く報告すべきですか？
- 私は自己免疫疾患による合併症（溶血性貧血や免疫性血小板減少症など）を抱えているのでしょうか？また、それらはどのように管理されるのでしょうか？
- 積極的監視期間中はどのようにモニタリングされますか？また、血液検査はどのくらいの頻度で受けるべきですか？
- 検討すべき臨床試験はありますか？
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