Jason Wasserman MD PhDFRCPCによる
2026 年 4 月 15 日
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、成人で最も一般的なリンパ腫です。これは、通常は体内の感染症と闘う白血球であるB細胞から発生する、進行の速い癌です。「びまん性」とは、癌細胞が、比較的ゆっくりと増殖するリンパ腫に見られるような密集した丸い塊を形成するのではなく、平坦なシート状に広がり、罹患組織全体に増殖する様子を指します。DLBCLは進行が速いにもかかわらず、多くの患者で治癒の可能性があり、ほとんどの場合、治療の目標は長期寛解または治癒です。この記事では、病理報告書の所見、各用語の意味、そしてそれが治療においてなぜ重要なのかを理解するのに役立ちます。
最も一般的な症状は、急速に大きくなる腫瘤または腫れで、多くの場合、リンパ節の腫れが原因で首、脇の下、または鼠径部に痛みはないが急速に大きくなるしこりとして現れます。DLBCLは体のほぼどこにでも発生する可能性があるため、最初の症状はリンパ腫が発生した場所によって異なります。胸部の腫瘤は、咳、息切れ、または胸骨の後ろの圧迫感を引き起こす可能性があります。腹部のリンパ腫は、痛み、膨満感、または満腹感を引き起こす可能性があります。脳、骨、皮膚、またはその他の節外部位(リンパ節以外の臓器および組織)のリンパ腫は、その部位に特有の症状を引き起こします。
多くの人は、B症状と呼ばれる一般的な症状も経験します。これは、原因不明の発熱、寝汗、6か月間で体重の10%以上が意図せず減少するなどの症状です。倦怠感や食欲不振もよく見られます。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は急速に増殖するため、症状は数か月ではなく数週間で現れ、悪化することがよくあります。そのため、診断が確定したら、速やかに検査と治療を受けることが重要です。
ほとんどの場合、単一の明確な原因は特定されません。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、遺伝ではなく、生涯を通じてB細胞に生じる遺伝子変異や染色体異常といった後天的な変化によって発生します。これらの変化は、B細胞の増殖と生存に対する正常な制御を阻害し、単一の異常なB細胞が増殖して悪性大細胞集団を形成することを可能にします。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の発症リスクを高める要因はいくつかあります。HIV感染、臓器移植後の長期にわたる免疫抑制剤の使用、または遺伝性免疫不全などによる免疫系の弱体化は、リスクを大幅に高めます。これは、免疫系が通常、異常なB細胞の増殖を抑制することと、免疫抑制状態にある人に多く見られるエプスタイン・バーウイルス(EBV)感染がリンパ腫の発症を促進する可能性があるためです。慢性自己免疫疾患や、DLBCLに形質転換した低悪性度リンパ腫の既往歴(後述)も、リスク要因として認識されています。DLBCLはあらゆる年齢層の人に発症する可能性がありますが、高齢になるほど発症率が高くなります。男性は女性よりもやや多く発症します。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の診断は、患部の組織を顕微鏡で検査することによってのみ確定できます。組織サンプルを採取するために生検が行われます。生検には、リンパ節全体を切除する切除生検と、外科的切除が不可能な場合に腫瘤からコアニードル生検を行う方法があります。穿刺吸引生検だけでは不十分です。病理医は顕微鏡で組織を検査し、診断を確定し、細胞の起源となるサブタイプを特定し、予後や治療に影響を与えるその他の特徴を特定するために、一連の特殊検査を実施します。
これらの検査には、リンパ腫細胞中の特定のタンパク質を検出する免疫組織化学(IHC)、細胞表面タンパク質を特徴付けるフローサイトメトリー、 MYC、BCL2、およびBCL6を含む特定の染色体再配列を調べるFISHが含まれます。一部の施設では、分子サブタイプをさらに特徴付けるために次世代シーケンシングも実施される場合があります。診断が確定したら、PET/CT画像検査、血液検査、場合によっては骨髄生検を用いて、疾患の進行度を判断します。
顕微鏡下では、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、正常なリンパ球よりも著しく大きく、核(各細胞内のDNAを保持する区画)が大きく、核小体(核内の高密度構造)が目立つ異常なB細胞から構成されています。細胞は急速に分裂し、分裂中の細胞(有糸分裂像)は通常容易に観察できます。リンパ腫細胞はびまん性に増殖し、密な濾胞状の塊を形成するのではなく、リンパ節や組織全体に平らなシート状に広がります。この浸潤性の増殖により、罹患組織の正常な構造が置き換えられ、腫瘤が十分に大きくなると周囲の組織にも影響を及ぼす可能性があります。
細胞の形態は様々である。ほとんどの場合、中心芽細胞型(丸型または楕円形の核と複数の小さな核小体を持つ細胞)または免疫芽細胞型(大きな中心核小体が1つと豊富な細胞質を持つ細胞)のいずれかの形態を示す。まれな変異型としては、未分化型(非常に大きく、不規則な形状の細胞)や形質芽細胞型などがある。これらの形態学的変異は病理報告書に記載され、具体的な診断や治療に影響を与える可能性がある。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の病理報告書において最も重要な情報の一つは、細胞起源分類です。これは、リンパ腫細胞がB細胞発生のどの段階に最も類似しているかを示すものです。この分類により、DLBCLは胚中心B細胞様(GCB)と活性化B細胞様(ABC)という2つの主要な分子サブタイプに分けられ、予後に影響を与え、治療法の選択においてますます重要になっています。
B細胞は通常、リンパ節内の胚中心と呼ばれる構造を通過し、そこで集中的な遺伝子改変を受け、特定の感染症を認識する能力を微調整します。GCB型DLBCLは、この胚中心段階のB細胞に類似しており、ABC型DLBCLは、胚中心を離れ活性化された成熟状態のB細胞に類似しています。分類不能または非GCBと呼ばれる第3のカテゴリーは、標準的な免疫組織化学に基づく分類ではどちらのグループにも明確に当てはまらない症例を包含します。
リンパ腫の起源細胞は、ハンスアルゴリズムと呼ばれる標準化されたアルゴリズムを用いた免疫組織化学によって決定されます。このアルゴリズムは、CD10、BCL6、MUM1という3つのタンパク質マーカーの結果を組み合わせて、リンパ腫をGCB型または非GCB型に分類します。次世代シーケンシングによる遺伝子発現プロファイリングは、より正確な分子分類を可能にしますが、日常的な臨床診療ではまだ広く利用されていません。
GCB型DLBCLは、標準的なR-CHOP化学療法で一般的に良好な予後を示し、患者の約60~70%が長期寛解を達成します。一方、ABC型DLBCLはR-CHOPへの反応がやや悪く、標準治療での長期寛解率は約40~50%にとどまります。この違いから、特にNF-κB経路の活性化がリンパ腫細胞の生存に大きく関与するABC型疾患において、イブルチニブ(BTK阻害剤)やレナリドミドなどの新規薬剤を試験する臨床試験が現在も進行中です。細胞起源分類の臨床的意義と治療選択への影響は、新たな治療法の開発に伴い、今後も進化し続けるでしょう。
免疫組織化学(IHC)はリンパ腫細胞中の特定のタンパク質を同定する検査であり、診断の確定、起源細胞のサブタイプの決定、MYCおよびBCL2の発現評価、類似した外観を示す他のリンパ腫の除外に不可欠です。びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の典型的なタンパク質プロファイルを以下に示します。
MYCとBCL2という2つのタンパク質は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)において特に重要です。なぜなら、免疫組織化学検査でこれらのタンパク質が共発現していることが確認されると、予後不良の患者群を特定できるからです。病理報告書には、これらの結果が記載され、「ダブルエクスプレッサーリンパ腫」という用語が用いられる場合があります。
MYCは細胞の急速な増殖を促進するタンパク質であり、細胞を速やかに分裂させます。BCL2は細胞死を防ぐタンパク質であり、本来死滅するはずの細胞を生かし続けます。通常、これら2つのタンパク質が1つの細胞内で同時に活性化すると、強力な癌維持の組み合わせが生まれます。つまり、細胞は急速に増殖し、排除されなくなります。同じびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)において、MYCタンパク質(通常、細胞の40%以上で陽性と定義される)とBCL2タンパク質(通常、細胞の50%以上で陽性と定義される)の両方が免疫組織化学によって検出された場合、その症例はダブルエクスプレッサーリンパ腫に分類されます。これはDLBCL症例全体の約20~30%に見られ、共発現のないDLBCLと比較して予後不良と関連しています。
免疫組織化学で検出されるタンパク質の共発現は、FISHで検出される遺伝子再構成の存在とは異なることを理解することが重要です。MYC遺伝子とBCL2遺伝子(場合によってはBCL6も)の両方が再構成されている場合、つまりDNA断片が染色体上の新しい位置に移動している場合、リンパ腫はMYCおよびBCL2再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫(「ダブルヒット」リンパ腫と呼ばれることもあります)に分類され、これは標準的なDLBCLとは異なる、より悪性度の高い病態であり、異なる治療法が用いられます。ダブルエクスプレッサーDLBCLとダブルヒットリンパ腫は重複しますが、同じものではありません。多くのダブルエクスプレッサーには遺伝子再構成がなく、治療上の意味合いも異なります。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の全症例において、特定の遺伝子再配列の有無を判定するために、FISH (蛍光in situハイブリダイゼーション)検査が強く推奨されます。FISHは蛍光プローブを用いて、染色体上の遺伝子が正常な位置から移動しているかどうか(遺伝子再配列または転座と呼ばれる所見)を検出します。DLBCLでは、MYC、BCL2、BCL6の3つの遺伝子の再配列を調べるためにFISHが用いられます。
検査は通常、段階的に行われます。MYCは攻撃的な行動の最も重要な要因であるため、最初に検査されます。MYCの再構成が検出された場合は、次にBCL2が検査され、多くの場合、BCL6も検査されます。MYCの再構成が検出されなかった場合でも、臨床状況や地域の診療慣行によっては、さらにFISH検査が行われることがあります。
FISH検査の結果によって、リンパ腫の分類と報告方法が決定されます。
留意すべき重要な技術的制約があります。MYC遺伝子の再編成を検出するために使用されるFISHプローブは、MYC遺伝子のすべてのブレークポイントを網羅しているわけではありません。MYC遺伝子への小さなDNA挿入、MYC遺伝子の他の染色体部位への挿入、および通常とは異なるブレークポイントでの再編成など、一部の再編成は、標準的なブレークアパートFISHプローブでは検出されない場合があります。これらの隠れた再編成を特定するには、異なるプローブ設計(融合プローブアッセイと呼ばれる)が必要になる場合があります。同様に、まれなBCL2遺伝子の再編成も、標準的なFISHでは見逃されることがあります。つまり、FISH検査で陰性という結果は安心材料にはなりますが、すべての症例で再編成を完全に除外できるわけではありません。臨床像が非常に疑わしい場合は、担当医療チームまたは病理医が追加検査を推奨する場合があります。
理解しておくべきもう一つの分子学的所見は、IRF4遺伝子再構成です。若年患者で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)が頭頸部リンパ節に局在し、免疫組織化学検査でIRF4(MUM1とも呼ばれる)タンパク質の強い均一な発現がリンパ腫細胞に認められる場合、病理医は通常、IRF4遺伝子再構成を調べるためのFISH検査を実施します。IRF4遺伝子再構成が検出された場合、診断は完全に変わり、DLBCLからIRF4遺伝子再構成を伴う大細胞型B細胞リンパ腫という別の疾患へと分類されます。これは生物学的特性が異なり、一般的に予後が良好な、独立した疾患です。この疾患を特定することは重要です。なぜなら、標準的なDLBCLとして治療すると過剰治療となる可能性があるからです。病理報告書には、IRF4検査が実施されたかどうか、そしてその結果が記載されます。
場合によっては、特に生検組織が小さい場合や、リンパ腫が脳、精巣、その他の通常とは異なる部位などの節外部位で発生した場合、特定の遺伝子変異に対する追加の分子検査が診断の確定に役立つことがあります。MYD88変異(最も一般的なのはL265P変異)は、原発性中枢神経系DLBCLおよび原発性精巣DLBCLの大部分に見られ、通常とは異なる部位の生検組織でMYD88変異が検出されれば、組織量が限られている場合でもリンパ腫の診断を裏付けることができます。MYD88検査は、すべてのDLBCL生検でルーチンに行われるわけではありませんが、臨床的に関連性がある場合に実施されることがあります。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、必ずしもde novo(以前に低悪性度リンパ腫を経ずに初めて出現する)で発生するわけではありません。DLBCLの一部は、形質転換によって発症します。形質転換とは、増殖の遅い(無痛性の)リンパ腫が遺伝子変異を起こし、攻撃的な疾患へと変化する過程です。DLBCLに形質転換する可能性のある低悪性度リンパ腫には、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、節性および節外性辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫などがあります。
形質転換型びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は、一般的に新規発症型DLBCLよりも悪性度が高く、治療が困難な場合が多いため、その認識は重要です。病理報告書では、大細胞集団の傍らに低悪性度リンパ腫成分が残存しているかどうかに基づいて、DLBCLが形質転換によって発生したかどうかが示されます。低悪性度リンパ腫の既往歴がある場合、担当医療チームは、今回のDLBCLが形質転換によるものかどうか、またそれが治療計画にどのように影響するかを検討します。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の病期分類は、リンパ腫が体内でどの程度広がっているかを示すルガノ分類を用いて行われます。病期分類はPET/CT画像検査によって決定され、場合によっては骨髄生検や腰椎穿刺(脳や脊髄周囲の髄液への浸潤の有無を確認するため)も行われます。PET/CTは、全身の代謝活性のある病変を検出できるため、治療効果を評価する際の基準となることから、最も推奨される画像診断法です。
AとBの文字は、B症状の有無(A:症状なし、B:症状あり)を示すために付けられます。腫瘤性疾患(通常、10cm以上の単一の腫瘤と定義される)は、治療方針に影響を与えるため記載されます。進行期であっても必ずしも緊急治療を必要としない多くの緩徐進行性リンパ腫とは異なり、進行期びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は急速に進行するため、迅速な治療が必要です。
国際予後指標(IPI)は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の予後を予測し、治療強度を決定するのに役立つ、広く用いられているスコアリングシステムです。診断時に存在する5つの不利な因子(60歳以上、進行期(III期またはIV期)、節外病変が複数箇所、LDH血中濃度の上昇(細胞の急速なターンオーバーの指標)、パフォーマンスステータスの低下(日常生活動作能力の指標))それぞれに1点が割り当てられます。
患者は、低リスク(0~1点)、低中リスク(2点)、中高リスク(3点)、高リスク(4~5点)の4つのグループに分類されます。IPIスコアが高いほど、標準治療における奏効率と全生存率が低下します。改訂版IPI(R-IPI)では、グループ分けが若干簡略化されています。担当医療チームは、IPIスコアを算出し、他の所見と併せて治療方針の決定に役立てます。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は進行が速いがんですが、治癒の可能性はあります。この点が、治癒はまれであるものの、長期間にわたって病状がコントロールされることが多い多くの低悪性度リンパ腫との違いです。最新の第一選択化学免疫療法では、患者の約60~70%が長期寛解を達成し、その多くは治癒したとみなされます。初期治療に反応しない患者や再発した患者はより困難な状況に直面しますが、幹細胞移植や新しい免疫療法などの救済療法によって、寛解の機会がさらに広がります。
予後に関連する具体的な要因には以下が含まれます。
びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)は急速に増殖するため、治療は通常、診断後数日から数週間以内に開始されます。ほとんどの患者は、治療管理のために血液専門医またはリンパ腫専門医に紹介されます。ほとんどの患者における治療目標は治癒です。
ほとんどの患者に対する標準的な第一選択治療はR-CHOP療法です。これは、リツキシマブ(抗CD20抗体)と4種類の化学療法薬(シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン)を組み合わせた治療法です。R-CHOP療法は3週間ごとに投与され、進行期疾患の場合は通常6サイクル、限局期疾患の場合は3~4サイクル行われ、その後、病変部位への放射線療法が併用されることがよくあります。治療効果は、治療後にPET/CT検査によって評価されます。
特定のサブグループ向けに、より新しい第一選択治療法が開発されています。Pola -R-CHP(CD79bを標的とする抗体薬物複合体であるポラツズマブ ベドチンをR-CHOPの骨格におけるビンクリスチンの代わりに用いる治療法)は、大規模な国際臨床試験においてR-CHOPと比較して優れた無増悪生存期間を示しており、適格患者への使用が増加しています。ダブルヒットリンパ腫の患者には、標準的なR-CHOPの代わりに、DA-EPOCH-Rなどのより強力な治療法が推奨されることがよくあります。
特定の臨床的リスク因子や病変部位に基づいて中枢神経系(CNS)再発のリスクが高い患者は、通常、髄腔内化学療法(脊髄周囲の髄液に直接薬剤を投与する)または高用量メトトレキサートによるCNS予防療法を受ける。
一次治療に反応しない、または一次治療後に再発した患者に対する選択肢としては、移植適格患者の場合、救済化学免疫療法に続いて自家幹細胞移植(強力な化学療法後に患者自身の幹細胞を採取して再注入する)を行う方法があります。CAR T細胞療法は、患者自身のT細胞を遺伝子操作してリンパ腫細胞を認識して殺傷する免疫療法の一種で、2種類以上の前治療後に再発または難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)に対して承認されており、初期化学療法後に再発した患者の二次治療としてますます使用されています。DLBCLに対して承認されているCAR T細胞製剤には、アキシカブタゲン・シロロイセルとリソカブタゲン・マラロイセルがあります。T細胞とリンパ腫細胞を同時に攻撃するエプコリタマブやグロフィタマブなどの二重特異性抗体は、再発性疾患に対する追加の選択肢です。
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