核融合：定義

分子病理学の報告書において、「融合」とは、通常は分離している2つの異なる遺伝子が結合する特定の遺伝子変化を指します。この結合により、異常なタンパク質を生成する新しいハイブリッド遺伝子が生成されます。これらの融合現象はがん細胞内で起こるものであり、生まれつきのものではありません。融合はがん細胞にのみ見られるため、融合を特定することで、医師は特定のがんの種類を診断し、治療方針を決定し、病気の進行を予測することができます。

遺伝子融合はなぜ起こるのでしょうか?

遺伝子融合は通常、細胞内の DNA が損傷したときに起こります。DNA には体のすべての細胞に対する指示が含まれており、損傷すると断片が誤って再配置される可能性があります。このプロセス中に 2 つの別々の遺伝子が融合すると、新しいハイブリッド遺伝子が生成されます。遺伝子融合につながる DNA 損傷は偶然に発生する場合もあれば、放射線や化学物質などの環境要因への曝露によって引き起こされる場合もあります。ただし、多くの場合、正確な原因は不明です。

融合が起こった後、細胞に何が起こるのでしょうか?

融合が起こると、新しいハイブリッド遺伝子は細胞に異常なタンパク質を作るよう指示します。多くの場合、これらのタンパク質は細胞の正常なプロセスを妨害します。細胞に制御不能に分裂するよう指示したり、成長を止めるための信号を無視したり、正常な細胞死を回避したりします。その結果、融合した細胞は癌化し、これらの異常な細胞は増殖して腫瘍を形成する可能性があります。

遺伝子融合はどのようにして癌を引き起こすのでしょうか?

遺伝子融合は、細胞の正常な制御機構を阻害するタンパク質を生成するため、がんの重要な要因となります。融合タンパク質の中には、アクセルペダルのように細胞に増殖と分裂を続けるよう指示するものもあれば、通常はブレーキとして機能するタンパク質を不活性化し、細胞の停止や自己修復を妨げるものもあります。遺伝子融合は、白血病などの血液がんや、肉腫や特定の肺がんなどの固形腫瘍でよく見られます。これらの融合はがん細胞に特有のものであるため、特定のがん治療の標的にもなり得ます。

病理学者はどのようにして遺伝子融合を検査するのでしょうか?

病理学者は、遺伝子融合を特定するためにいくつかの特殊な検査を使用します。これらの検査では、がん細胞内の遺伝物質を調べて、2 つの遺伝子が融合しているかどうかを検出します。

最も一般的に使用されるテストは次のとおりです。

1. 蛍光insituハイブリダイゼーション（FISH）: この検査では、蛍光マーカーを使用して遺伝子融合を検出します。融合が存在する場合、マーカーは顕微鏡下で特定のパターンで光ります。
2. ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）： このテストでは、DNA または RNA のセグメントをコピーして、既知の融合が存在するかどうかを確認し、特定の融合遺伝子を探します。
3. 次世代シーケンス (NGS): この高度な検査では、一度に多くの遺伝子を調べて、融合やその他の変異を検出します。がん細胞における遺伝子の変化を詳細に把握できます。
4. 染色体分析（核型分析）： この古い技術は、染色体の構造を調べて、遺伝子融合などの大規模な再編成を特定します。

これらの検査の結果は病理レポートに含まれ、融合の存在を確認するか、融合が見つからなかったことを通知します。特定の融合が検出された場合は、レポートに関係する遺伝子の名前が記載されます。

融合結果が分子病理学レポートにどのように表示されるかの例を示します。

テスト： 蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH)
結果： ポジティブ BCR::ABL1 融合

解釈： 22番染色体上のBCR遺伝子と9番染色体上のABL1遺伝子との融合が検出されました。この融合により、制御不能な細胞増殖を引き起こす異常タンパク質が生成されます。BCR ::ABL1融合は、慢性骨髄性白血病（CML）および一部の急性リンパ性白血病（ALL）に特徴的な所見です。この所見は診断を確定するものであり、患者がイマチニブやダサチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤による標的療法から恩恵を受ける可能性があることを示唆しています。

この例では、慢性骨髄性白血病（CML）によく見られるBCR::ABL1融合遺伝子が報告されています。この融合遺伝子は、がん細胞の制御不能な増殖を引き起こすタンパク質を生成します。この融合遺伝子を検出することで診断の確定や治療方針の決定に役立ち、イマチニブやダサチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）は、この特定の遺伝子変異を有するがんに対して非常に効果的です。

最も一般的な遺伝子融合は何ですか?

最も一般的な遺伝子融合とそれに関連するがんのリストを以下に示します。

• BCR::ABL1 – 慢性骨髄性白血病（CML）および急性リンパ性白血病（ALL）
• ETV6::RUNX1 – 急性リンパ性白血病（ALL）
• PML::RARA – 急性前骨髄球性白血病（APL）
• EWSR1::FLI1 – ユーイング肉腫
• TMPRSS2::ERG –前立腺がん
• アルク::EML4 – 非小細胞肺がん（NSCLC）
• CBFB::MYH11 – 急性骨髄性白血病（AML）
• RUNX1::RUNX1T1 – 急性骨髄性白血病（AML）
• FUS::DDIT3 – 粘液性脂肪肉腫
• SS18::SSX1/SSX2 – 滑膜肉腫
• ETV6::NTRK3 – 乳児線維肉腫および分泌性乳がん
• KMT2A (MLL)::AF4 – 急性リンパ性白血病（ALL）
• ROS1融合 – 非小細胞肺がん（NSCLC）
• RET::PTC - 甲状腺癌
• PDGFRB融合 – 慢性骨髄単球性白血病（CMML）
• BCOR::CCNB3 – 腎臓の明細胞肉腫
• NUP98::NSD1 – 急性骨髄性白血病（AML）
• EWSR1::ATF1 – 明細胞肉腫
• TCF3::PBX1 – 急性リンパ性白血病（ALL）
• BRAF::KIAA1549 – 毛様細胞性星細胞腫
• NTRK1融合 – 甲状腺がんおよび小児神経膠腫
• NTRK2融合 – 小児の高悪性度神経膠腫
• NTRK3融合 – 分泌性乳がんおよび先天性中胚葉腎腫
• FGFR1::TACC1 – 神経膠芽腫およびその他の神経膠腫
• FGFR2融合 – 胆管癌および子宮内膜癌
• FGFR3::TACC3 – 膀胱がんおよび肺扁平上皮がん
• ETV6::ABL1 – 急性リンパ性白血病（ALL）
• ABL1::NUP214 – 急性リンパ性白血病（ALL）
• PAX3::FOXO1 – 胞巣型横紋筋肉腫
• PAX7::FOXO1 – 胞巣型横紋筋肉腫
• EWSR1::WT1 – 線維形成性小円形細胞腫瘍
• TFE3融合 – Xp11転座腎細胞癌
• FUS::ERG – ユーイング肉腫
• CD74::ROS1 – 非小細胞肺がん（NSCLC）
• STRN::ALK – 非小細胞肺がん（NSCLC）
• KMT2A (MLL)::ELL – 急性骨髄性白血病（AML）
• NUP98::KDM5A – 急性骨髄性白血病（AML）
• CREB1::ATF1 – 血管腫様線維性組織球腫
• PRCC::TFE3 – 腎細胞癌
• EWSR1::POU5F1 – 小円形細胞肉腫

それぞれの遺伝子融合は、それが発見されたがんにおいて重要な役割を果たします。遺伝子融合を特定することで診断が確定し、医師はこれらの遺伝子変化を標的とした治療法を選択することができます。

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