突然変異とは何ですか?

突然変異とは、細胞の機能に関する指示を与えるDNA断片である遺伝子の変化のことです。分子病理学の報告書では、「突然変異」とは、腫瘍のDNAに遺伝子的な変化が生じたことを意味します。突然変異の中には無害なものもあれば、がんの発症に寄与したり、腫瘍の治療への反応に影響を与えたりするものもあります。

突然変異はなぜ起こるのでしょうか?

突然変異は様々な原因で発生する。細胞がDNAを複製する際にミスを犯すことで、偶然に発生することもある。有害な化学物質や放射線への曝露といった環境要因もDNAを損傷し、突然変異を引き起こす可能性がある。親から受け継がれる遺伝性突然変異は出生時から存在するが、体細胞突然変異と呼ばれるものは、時間の経過とともに発生する。

突然変異が起こった後、細胞に何が起こるのでしょうか?

突然変異の中には、細胞にまったく影響を与えず、細胞が正常に機能し続けるものもあります。一方、突然変異は細胞の挙動を乱し、細胞の成長を早めたり、分裂を止めるための信号を無視したり、細胞死の正常なプロセスを回避したりすることがあります。有害な突然変異が十分に蓄積されると、細胞は癌化し、制御不能に分裂する可能性があります。

突然変異はどのようにしてがんを引き起こすのでしょうか?

突然変異の中には、細胞の成長を制御する遺伝子に影響を与えるものがあります。これにより、細胞が急速に分裂したり、成長を止めるための通常の信号に抵抗したりすることがあります。損傷した DNA を修復したり、細胞周期を制御したりする重要な遺伝子の突然変異は、がん細胞の生存に有利に働くことがあります。これらの突然変異が他の細胞に広がると、腫瘍を形成する可能性があります。

すべての突然変異が癌を引き起こすのでしょうか?

いいえ、すべての突然変異が癌につながるわけではありません。一部の突然変異は無害で、細胞の機能に影響を与えません。これらは良性突然変異と呼ばれます。また、病気を引き起こすことなく、細胞の挙動をわずかに変化させるだけの突然変異もあります。癌は、特定の重要な遺伝子に突然変異が蓄積し、細胞を健康でバランスのとれた状態に保つ正常な制御システムが破壊されたときに発生します。

突然変異が発癌性であると説明される場合、それは何を意味するのでしょうか?

がんの発生に寄与する突然変異は、発がん性変異と呼ばれます。この用語は、突然変異を起こすと細胞の制御不能な増殖を引き起こす遺伝子を指す「がん遺伝子」という言葉に由来します。発がん性変異は、正常細胞をがん細胞に変える上で不可欠であり、しばしば特定のがん治療の標的となります。

病理学者はどのようにして変異を検査するのでしょうか?

病理学者は腫瘍細胞の変異を見つけるためにいくつかの方法を使用します。主な検査方法は次のとおりです。

• 次世代シーケンシング (NGS): NGS により、病理学者は複数の遺伝子を同時に配列し、幅広い変異を検出できます。これは、個別化された癌治療のための強力なツールです。
• ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR): PCR は DNA の特定のセグメントを増幅して、既知の変異を探します。これは、関心のある小さな領域をターゲットにする場合に特に便利です。
• サンガー配列法: DNA の小さな領域を配列するための古い方法ですが、依然として信頼性が高く、既知の変異の検出に役立ちます。
• 免疫組織化学（IHC）: IHC は、特定の変異によって影響を受けるタンパク質を探します。たとえば、腫瘍が変異した遺伝子のせいで過剰なタンパク質を生成しているかどうかがわかります。

これらの検査の結果は病理レポートに含まれ、変異の存在を確認するか、変異が見つからなかったことを通知します。特定の変異が検出された場合は、レポートに関係する遺伝子の名前が記載されます。

分子病理レポートに変異の結果がどのように表示されるかの例を次に示します。

テスト： 次世代シーケンシング（NGS）パネル
結果： ポジティブ IDH1 変異（R132H）

解釈：IDH1遺伝子に突然変異が検出され、132番目のアミノ酸がアルギニン（R）からヒスチジン（H）に変化していました。この突然変異は神経膠腫やその他の特定の腫瘍で頻繁に見られ、細胞のエネルギー処理方法を変化させることで腫瘍の発生に関与しています。この突然変異を有する腫瘍は、イボシデニブなどの特定の標的療法に反応する可能性があります。

この例では、報告書はIDH1遺伝子の変異を特定しており、この変異によって異常なタンパク質が生成され、がんの増殖につながる可能性があります。R132H変異は、この遺伝子内の特定の変化であり、神経膠腫（脳腫瘍の一種）でよく見られます。腫瘍にこの変異があることが分かると、イボシデニブなどの特定の標的薬がこの変異タンパク質の作用を阻害するように設計されているため、治療方針の決定に役立ちます。陽性結果は、予後や治療選択肢に関する重要な情報を提供します。

最も一般的な突然変異とそれに関連するがんは何ですか?

以下は、一般的な変異と、それがよく見られるがんのリストです。

• TP53: 乳がん、卵巣がん、結腸がんに見られます。
• KRAS: 肺がん、膵臓がん、結腸がんに見られます。
• EGFR: 肺がんや神経膠芽腫によく見られます。
• BRAF: 黒色腫、甲状腺、結腸の腫瘍に見られます。
• IDH1/IDH2: 神経膠腫および白血病に関連しています。
• アルク： 肺がんおよび一部のリンパ腫に存在します。
• HER2（ERBB2）： 乳房や胃の腫瘍に見られます。
• FLT3: 急性骨髄性白血病では頻繁に変異します。
• NPM1: 急性骨髄性白血病にみられる。
• JAK2: 骨髄増殖性疾患に存在します。
• PTEN: 子宮内膜がんや乳がんによく見られます。
• 戻る: 甲状腺がんや多発性内分泌腫瘍にみられます。
• メット: 腎臓や肺の腫瘍に見られます。
• CTNNB1: 肝臓がんや一部の子宮内膜腫瘍に見られます。
• PIK3CA: 乳がん、大腸がん、子宮内膜がんによく見られます。
• MYC: バーキットリンパ腫やその他の悪性腫瘍にみられます。
• GNAQ/GNA11: ぶどう膜黒色腫で発見されました。
• CDKN2A: 膵臓がんや黒色腫にみられます。
• MLH1/MSH2: リンチ症候群、大腸がん、子宮内膜がん、胃がんと関連があります。
• ノッチ1: T細胞白血病で発見される。
• TERTプロモーター: 神経膠芽腫および甲状腺癌で見られます。
• SMAD4: 膵臓がんや大腸がんによく見られます。
• NF1: 神経線維腫症および神経膠腫と関連しています。
• RB1： 網膜芽細胞腫および小細胞肺がんで見られる。
• FOXL2: 卵巣顆粒膜細胞腫瘍に見られます。
• キット： 消化管間質腫瘍（GIST）に見られます。
• PDGFRA: 消化管間質腫瘍（GIST）によく見られます。
• EZH2: 濾胞性リンパ腫で発見されました。
• IDH1/2: 急性骨髄性白血病および神経膠腫で見られます。
• テット2: 骨髄異形成症候群に存在します。
• SRSF2: 骨髄異形成症候群および慢性骨髄単球性白血病にみられます。
• ASXL1: 慢性骨髄性腫瘍によく見られます。
• DNMT3A: 急性骨髄性白血病にみられる。
• ランX1: 白血病に関連しています。
• ガタ2: 遺伝性の血液疾患に関連しています。
• ETV6: 白血病やリンパ腫に見られます。
• CCND1: マントル細胞リンパ腫と関連しています。
• FGFR3: 膀胱がんや子宮頸がんにみられます。
• KMT2A: 急性白血病に関連しています。
• CIC： まれな脳腫瘍で発見される。

それぞれの変異は、それが発見されたがんにおいて重要な役割を果たします。変異を特定することで診断が確定し、医師がこれらの遺伝子変化を標的とした特別な治療法を選択するのに役立ちます。

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