転座とは何ですか？

A 転座 染色体の一部が切断され、別の染色体に付着する遺伝子変化の一種です。染色体は細胞内の構造物で、DNAを運びます。DNAは、体が成長し、自己修復し、適切に機能するために必要な指示です。

染色体の一部が入れ替わると、遺伝物質の新たな組み合わせが生じることがあります。これらの変化の中には健康に影響を与えないものもあれば、正常な細胞の行動を阻害するものもあります。病理学者は、がんや特定の血液・骨髄疾患の診断において、転座の有無を調べることがよくあります。

転座はなぜ起こるのでしょうか?

転座は、細胞内のDNAが切断され、その後、順序通りに修復されない場合に発生します。これにはいくつかの理由が考えられます。

• ランダムイベント: ほとんどの転座は、細胞が分裂して老化するにつれて偶然に起こります。

• 化学物質への暴露: 特定の化学物質は DNA に損傷を与え、誤った修復が行われる可能性を高めます。

• 放射線： 高レベルの放射線は染色体を破壊する可能性があります。

• 細胞分裂中のエラー: 細胞は DNA をコピーしたり分離したりするときに間違いを犯すことがあります。

転座のほとんどは遺伝せず、家族内で発生することもありません。

転座後、細胞に何が起こるのでしょうか?

転座は特定の遺伝子の働きを変化させることがあります。影響を受ける遺伝子によって、いくつかの変化が起こります。

• 細胞が急速に増殖する可能性があります。 転座によって成長を促す遺伝子が活性化されると、細胞は本来よりも速く分裂し始める可能性があります。

• 細胞は成長の「ブレーキ」を失う可能性があります。 腫瘍抑制遺伝子（通常は制御不能な増殖を防ぐ遺伝子）が破壊されると、細胞は分裂を制御する能力を失う可能性があります。

• セルは正常に機能し続ける可能性があります。 一部の転座は重要な遺伝子に影響を与えず、健康にも影響を及ぼしません。

転座が有害であるかどうかは、どの遺伝子が関与しているかによって決まります。

転座はどのようにして癌を引き起こすのでしょうか?

転座の中には、細胞の成長、修復、または生存を制御する遺伝子に関係するものがあります。これらの遺伝子が変化すると、誤った信号が送られ、細胞が制御不能に増殖・分裂する可能性があります。これはがんにつながる可能性があります。

転座は主に 2 つの方法でがんを引き起こします。

• がん遺伝子の活性化： がん遺伝子は細胞の成長を促進する遺伝子です。転座によってがん遺伝子が「オン」になり、細胞に急速な成長を促すことがあります。

• 腫瘍抑制遺伝子をオフにする： 腫瘍抑制遺伝子は細胞の安全システムとして機能します。転座によりこのシステムが無効化され、制御不能な増殖が生じる可能性があります。

転座は、白血病、リンパ腫、肉腫、および一部の癌などの癌でよく見られます。

すべての転座が癌を引き起こすのでしょうか?

いいえ。すべての転座ががんを引き起こすわけではありません。良性（無害）で細胞の挙動を変えない転座もあれば、細胞の機能をわずかに変化させるものの、病気を引き起こさない転座もあります。病理学者は、がんの発生を促進する特定の、よく知られた転座に焦点を当てています。転座を特定することで、診断、予後、そして治療の指針となるからです。

病理学者はどのようにして転座を検査するのでしょうか?

病理学者は転座を検出するために特殊な臨床検査を行います。それぞれの検査はそれぞれ異なる方法で行われます。

• 蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）： 特定の染色体に付着する光る（蛍光）プローブを使用し、特殊な顕微鏡で染色体の再配置を観察できるようにします。

• ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR): 対象となる DNA セグメントの多数のコピーを作成し、既知の転座を迅速かつ正確に検出します。

• 核型分析: 染色体全体を顕微鏡で調べて、構造や数の大きな変化を見つけます。

• 次世代シーケンス (NGS): 一度に大量の DNA を読み取り、一般的な転座とまれな転座の両方を検出でき、他の方法では小さすぎて検出できない転座も検出できます。

これらの検査は、病理学者が診断を確認し、遺伝子変化を特に標的とした治療法を特定するのに役立ちます。

分子レポートにおける転座の例

テスト： 蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH)
結果： PML::RARA融合陽性

解釈：

PML遺伝子（15番染色体）とRARA遺伝子（17番染色体）の融合が検出されました。この融合により異常なタンパク質が生成され、血液細胞の正常な成熟が阻害され、急性前骨髄球性白血病（APL）の発症につながります。

この融合が特定されると診断が確定し、患者がオールトランスレチノイン酸（ATRA）や三酸化ヒ素（ATO）などの標的療法によく反応する可能性が高いことが示唆されます。

この例では、転座の発見がどのようにして正確な診断と非常に効果的な治療につながるかを示しています。

最も一般的な遺伝子転座は何ですか?

以下は、よく知られている転座とそれに関連する癌のリストです。

血液および骨髄がん

• BCR::ABL1 – 慢性骨髄性白血病（CML）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）： 制御不能な白血球の増殖を促すタンパク質を生成します。

• CBFB::MYH11 – 急性骨髄性白血病（AML）逆位16： 血液細胞の発達に重要な遺伝子に影響を与えます。

• PML::RARA – 急性前骨髄球性白血病（APL）： 血液細胞の成熟を阻害し、標的療法によく反応します。

• RUNX1::RUNX1T1 – t(8;21)を伴うAML: 初期の血液細胞の成長と分裂の方法を変えます。

• TCF3::PBX1 – t(1;19)を含むALL: リンパ球の発達を制御する遺伝子を変化させます。

• ETV6::RUNX1 – 子供時代 ALL: 予後が良好な一般的な小児白血病転座。

• MLL::AF4 – 乳児 ALL: 乳児に悪性白血病を引き起こします。

• MLL::AF9 – t(9;11)を伴うAML: 血液細胞の成長を制御する遺伝子に関与します。

• MLL::ELL – t(11;19)を伴うAML: DNA 転写を制御するタンパク質を破壊します。

リンパ腫

• CCND1::IGH – マントル細胞リンパ腫: CCND1 と呼ばれる成長促進遺伝子を活性化します。

• MYC::IGH – バーキットリンパ腫: 細胞の成長の主な推進力であるMYCを強力に活性化します。

• BCL2::IGH – 濾胞性リンパ腫: がん細胞が正常な細胞死を回避するのを助けます。

• BCL6::IGH – びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL） B 細胞の発達に重要な遺伝子を改変します。

• ALK::NPM1 – 未分化大細胞リンパ腫（ALCL）: 細胞の成長を促す遺伝子であるALKを活性化します。

肉腫（骨および軟部組織の腫瘍）

• EWSR1::FLI1 – ユーイング肉腫: 正常な細胞の成熟を阻害する異常なタンパク質を生成します。

• SYT::SSX / SS18::SSX1 – 滑膜肉腫: 細胞の成長と分裂の方法を変える遺伝子を融合します。

• ETV6::NTRK3 – 先天性線維肉腫、分泌性乳癌： NTRK 阻害剤の標的となる成長経路を活性化します。

• FUS::DDIT3 – 粘液性脂肪肉腫: 脂肪細胞の発達に影響します。

• EWSR1::ATF1 – 明細胞肉腫: メラノーマ遺伝子からのシグナルを模倣するタンパク質を生成します。

• EWSR1::WT1 – 線維形成性小円形細胞腫瘍: 腹部の腫瘍の急速な成長につながります。

• EWSR1::NR4A3 – 筋上皮癌: このまれなタイプの癌を特定するのに役立ちます。

固形腫瘍（肺、甲状腺、前立腺、腎臓、脳）

• TMPRSS2::ERG – 前立腺がん: 細胞の行動を制御する遺伝子であるERGを活性化します。

• ALK::EML4 – 非小細胞肺がん（NSCLC）: ALK標的療法によく反応します。

• NTRK1::TPM3 – 甲状腺がん、軟部肉腫： NTRK1 を活性化します。NTRK 阻害剤で治療可能です。

• RET::CCDC6 – 乳頭状甲状腺癌: 甲状腺細胞の異常な増殖を引き起こします。

• PRCC::TFE3 – Xp11転座腎細胞癌： この腎臓がんのサブタイプを確認するのに役立ちます。

• TFE3::NONO – Xp11転座腎細胞癌： 腎臓がんの若い患者に見られるもう一つの融合。

• TFEB::PRCC – 腎細胞癌: 細胞シグナル伝達に関与する遺伝子 TFEB を活性化します。

• BRAF::KIAA1549 – 毛様細胞性星細胞腫: 小児の脳腫瘍によく見られ、診断の確認に役立ちます。

• FGFR3::TACC3 – 神経膠芽腫、膀胱がん： いくつかの新しい治療法の標的となる遺伝子である FGFR3 を活性化します。

その他の腫瘍

• PLAG1::CTNNB1 – 唾液腺の多形性腺腫： 一般的な良性の唾液腺腫瘍を特定するのに役立ちます。

• CREB3L1::SS18 – 低悪性度線維粘液性肉腫： ゆっくりと成長する軟部組織腫瘍を確認するのに役立ちます。

• EWSR1::PATZ1 – 原発性頭蓋内肉腫: まれに脳の腫瘍にみられる。

• NTRK3::ETV6 – 乳児線維肉腫: 乳児では腫瘍が発生し、NTRK 阻害剤に反応することが多い。