대장암에서의 HER2

Jason Wasserman MD PhD FRCPC
2026 년 3 월 25 일

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HER2 (ERBB2라고도 함)는 과활성화될 경우 암세포의 성장을 촉진하는 유전자입니다. HER2 증폭은 유방암과 위암에서 가장 잘 알려져 있지만, 대장암에서도 발생하며 최근까지는 특화된 치료법이 없었습니다. 하지만 상황이 크게 바뀌었습니다. 현재 HER2 양성 전이성 대장암에 대한 두 가지 HER2 표적 치료제가 승인되었으며, 관련 분야는 빠르게 발전하고 있습니다. 대장암에서 HER2 변이를 발견하는 것은 이제 구체적인 치료법을 적용할 수 있는 중요한 결과가 되었습니다. 또한, 종양이 항EGFR 치료에 반응하지 않는 이유를 설명해 주기도 합니다. 따라서 대장암 환자들이 치료 옵션을 선택할 때 HER2 검사의 의미를 이해하는 것이 점점 더 중요해지고 있습니다.

HER2란 무엇이며 어떤 역할을 하는가

HER2는 세포 표면에 존재하는 HER2 수용체라는 단백질을 만드는 데 필요한 정보를 제공하는 유전자입니다. 이 수용체는 세포의 성장과 분열을 촉진하는 신호를 수신하는 역할을 합니다. 건강한 세포에는 정상적인 양의 HER2 단백질이 존재하며, 세포 성장을 조절하는 데 도움을 줍니다. 그러나 HER2 유전자가 증폭되면(즉, 유전자 복제본이 많아지면) 세포는 과도한 양의 HER2 단백질을 생성하게 됩니다. 이렇게 생성된 HER2 단백질은 세포 표면에 과도하게 분포되어 세포 분열이 멈춰야 할 시점에도 지속적으로 성장 신호를 보내게 됩니다. 결과적으로 세포가 통제되지 않고 증식하여 종양을 유발합니다.

대부분의 대장암에서 HER2 유전자 증폭 및 과발현은 체세포 변이, 즉 유전적인 요인이 아닌 환자의 생애 동안 암세포에서 발생하는 변화에 의해 유발됩니다. 드물게 HER2 유전자에는 활성화 점 돌연변이(유전자 내 한 위치에서의 변화)가 발생하여 HER2 수용체를 영구적으로 활성화시키는 경우도 있습니다. HER2 유전자 증폭과 활성화 돌연변이 모두 치료의 잠재적 표적이 될 수 있습니다.

대장암에서 HER2 변이는 얼마나 흔한가요?

HER2 유전자 증폭 또는 과발현은 전체 대장암 환자의 약 3~5%에서 나타납니다. 그러나 특정 하위 그룹에서는 그 빈도가 상당히 높습니다. RAS 유전자 와 BRAF 유전자가 모두 정상인 대장암 환자(항EGFR 치료 대상이 될 가능성이 가장 높은 그룹)에서는 HER2 유전자 증폭이 약 6~8%에서 발견됩니다.

HER2 증폭 대장암은 다른 대장암 아형과 구별되는 특징적인 양상을 보입니다.

  • 종양 위치는 왼쪽입니다. HER2 증폭은 우측 대장암(하행결장, S자결장, 직장)보다 좌측 대장암에서 훨씬 더 흔하게 나타납니다. 이는 우측에서 더 흔하게 나타나는 BRAF V600E 돌연변이와는 대조적입니다.
  • RAS 및 BRAF 야생형 상태. HER2 증폭과 KRAS, NRAS 또는 BRAF 돌연변이는 대부분 상호 배타적이며, 동일한 종양에서 동시에 발생하는 경우는 매우 드뭅니다. 즉, HER2 증폭은 RAS 및 BRAF 유전자가 야생형인 종양에서만 거의 exclusively 발견됩니다.
  • 항EGFR 내성. HER2 증폭은 일부 RAS/BRAF 야생형 종양이 예상대로 항EGFR 치료(세툭시맙 또는 파니투맙)에 반응하지 않는 이유 중 하나입니다. HER2 경로는 EGFR과 독립적으로 종양 성장을 촉진하여 약물의 효과를 우회할 수 있습니다. 따라서 HER2 검사는 치료 표적으로서뿐만 아니라 내성 발생 기전을 설명하는 데에도 중요합니다.

왜 검사를 하는 건가요?

HER2 표적 치료 대상자 여부를 확인하기 위해

현재 FDA 승인을 받은 HER2 표적 치료법 두 가지가 HER2 양성 전이성 직장암 환자에게 적용 가능하며, 이러한 치료를 고려하기 전에 HER2 증폭 또는 과발현 여부를 확인해야 합니다. 현행 가이드라인에서는 표준 분자 프로파일링의 일환으로 모든 전이성 직장암 환자에게 HER2 검사를 권장합니다.

항EGFR 치료에 대한 내성을 설명하기 위해

RAS/BRAF 유전자형이 야생형인 대장암 환자 중 항EGFR 치료에 반응하지 않거나 초기 반응 후 종양이 진행되는 경우, HER2 증폭은 이러한 내성을 설명할 수 있는 기전 중 하나입니다. 이러한 맥락에서 HER2 증폭을 확인하는 것은 임상적으로 유용합니다. 왜냐하면 항EGFR 약물이 효과가 없을 때에도 HER2 표적 치료라는 효과적인 치료 전략을 제시하기 때문입니다.

예후적 맥락을 제공하기 위해

일부 연구에서는 HER2 증폭이 다소 불리한 예후와 관련될 수 있다고 보고되었지만, 이러한 결과는 모든 데이터 세트에서 일관되게 나타나지는 않습니다. 현재로서는 HER2 양성 결과의 치료적 의미가 예후적 의미보다 더 중요합니다.

테스트는 어떻게 진행되나요?

대장암 HER2 검사는 생검 또는 수술로 제거한 종양 조직을 이용하여 시행합니다. 대장암 세포는 유방암 세포와는 다른 염색 패턴을 보이므로, 검사 방법은 유방암 HER2 검사와 다소 차이가 있으며, 양성 판정 기준 또한 대장암에 특화되어 있습니다.

면역조직화학(IHC)

면역조직화학 (IHC) 검사가 일반적으로 첫 번째 단계입니다. 이 검사는 항체를 사용하여 조직 절편을 HER2 단백질에 대해 염색하고, 병리학자가 현미경으로 염색 패턴과 강도를 평가합니다. 결과는 0에서 3+까지의 척도로 보고됩니다.

  • 0(음수). 종양 세포의 10% 미만에서 염색이 전혀 나타나지 않거나 최소한의 염색만 나타납니다. 이 종양은 HER2 음성입니다.
  • 1+ (음성). 종양 세포의 10% 이상에서 희미하거나 거의 인지할 수 없는 불완전한 막 염색이 관찰됩니다. 종양은 HER2 음성입니다.
  • 2+ (불확실). 종양 세포의 10% 이상에서 중등도에서 완전한 막 염색이 관찰되거나, 10% 미만의 세포에서 강하고 완전한 막 염색이 관찰되는 경우, 결과는 불확실하며 HER2 유전자 증폭 여부를 확인하기 위해 FISH 또는 NGS를 이용한 추가 검사가 필요합니다.
  • 3+ (양성). 종양 세포의 10% 이상에서 강하고 완전한 막 염색이 관찰됩니다. 이 종양은 HER2 양성입니다.

대장암에서 HER2 양성 판정을 위한 IHC 기준은 유방암보다 더 높은 역치를 사용한다는 점에 주목할 필요가 있습니다. 유방암에서는 단 1개의 세포에서만 강한 염색이 나타나는 것으로 판단하는 반면, 대장암에서는 최소 10%의 세포에서 강한 염색이 나타나야 합니다. 이는 대장암의 생물학적 특성이 다르고 종양의 이질성이 더 높다는 점을 반영한 것입니다.

형광 현장 혼성화(FISH) 및 현장 혼성화(ISH)

FISH (또는 ISH 라는 관련 기법 )는 종양 세포에서 HER2 유전자의 복제본 수를 직접 측정합니다. 유전자가 증폭된 경우, 즉 정상보다 복제본 수가 현저히 많은 경우, FISH 양성으로 판정되어 HER2 증폭이 확인됩니다. FISH는 일반적으로 IHC 결과가 2+(불확실)일 때 실제 증폭 여부를 확인하기 위해 시행됩니다.

차세대 시퀀싱(NGS)

차세대 염기서열 분석 (NGS) 패널은 HER2 유전자 증폭 및 HER2 점 돌연변이뿐만 아니라 KRAS, NRAS, BRAF, MMR 상태 및 기타 여러 암 관련 유전자를 동시에 검출할 수 있습니다. 전이성 직장암에서 포괄적인 분자 프로파일링이 일상화됨에 따라, NGS는 단일 검사에서 다른 모든 관련 바이오마커와 함께 HER2 변이를 검출하는 데 점점 더 많이 사용되고 있습니다.

결과 보고 방식

대장암에서 HER2 검사 결과는 병리 보고서의 분자 검사 또는 바이오마커 항목에 보고됩니다. 결과가 설명되는 일반적인 방법은 다음과 같습니다.

  • HER2 음성(IHC 0 또는 1+). 종양에서 의미 있는 HER2 단백질 과발현이 관찰되지 않았습니다. 따라서 이 결과에 따라 HER2 표적 치료는 적응증이 아닙니다.
  • HER2 모호(IHC 2+). 결과가 불확실합니다. HER2 유전자 증폭 여부를 확인하려면 FISH 또는 NGS를 이용한 추가 검사가 필요합니다. 보고서에 추가 검사가 의뢰되었거나 의뢰될 예정이라는 내용이 기재될 수 있습니다.
  • HER2 양성(IHC 3+, 또는 FISH/ISH 증폭이 확인된 IHC 2+). 종양에서 HER2 단백질이 과발현되거나 HER2 유전자 증폭이 나타납니다. 이러한 결과는 환자가 HER2 표적 치료 대상이 될 수 있음을 의미합니다.
  • 차세대 염기서열 분석(NGS)을 통한 HER2 증폭. 차세대 염기서열 분석으로 검사한 경우, 보고서에는 HER2 증폭이 유전자 복제 수 증가로 기술될 수 있으며, 단백질 과발현 데이터가 함께 제시될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다. 임상적 해석은 증폭 정도와 전반적인 검사 맥락에 따라 달라집니다.
  • HER2 돌연변이가 검출되었습니다. 드물지만, NGS 검사에서 HER2 유전자 증폭이 아닌 활성화 점 돌연변이가 확인될 수도 있습니다. HER2 돌연변이의 치료적 의미는 아직 연구 중이며, 담당 종양 전문의가 특정 돌연변이가 환자분의 상황에 어떤 의미를 갖는지 설명해 드릴 것입니다.

결과가 의미하는 바는 무엇인가

HER2 음성

HER2 음성 결과는 이 검사 결과를 바탕으로 HER2 표적 치료가 적응증이 아님을 의미합니다. HER2 증폭은 대장암의 소수에서만 나타나기 때문에 이는 가장 흔한 결과입니다. HER2 음성 결과는 다른 치료의 적합성에 영향을 미치지 않습니다. 의료진은 RAS, BRAF, MMR 및 기타 바이오마커 결과를 종합적으로 고려하여 치료 옵션을 평가할 것입니다.

HER2 모호 (IHC 2+)

결과가 불확실하다는 것은 IHC 염색 결과가 중간 범위에 속하여 의미 있는 HER2 과발현 여부를 확실하게 판단할 수 없음을 의미합니다. 추가 검사(일반적으로 FISH 또는 ISH)를 통해 HER2 유전자 자체의 증폭 여부를 확인합니다. FISH 검사에서 증폭이 확인되면 종양은 HER2 양성으로 재분류됩니다. 증폭이 확인되지 않으면 HER2 음성으로 재분류됩니다. 현재 결과가 2+인 경우, 담당 의료진이 추가 검사가 필요한지 여부와 향후 계획에 대해 설명해 드릴 것입니다.

HER2 양성

IHC 3+ 염색 또는 IHC 2+의 경우 FISH 검사에서 증폭이 확인된 HER2 양성 결과는 전이성 직장결장암에서 중요한 치료적 소견입니다. 이는 종양이 HER2 수용체의 과활성화에 의해 부분적으로 유발되었음을 의미하며, HER2 표적 치료가 효과적일 수 있습니다. 현재 두 가지 승인된 치료법이 있으며, 치료 결정은 환자의 이전 치료력, RAS 유전자 변이 상태 및 기타 임상적 요인에 따라 달라집니다(아래 치료 섹션 참조).

종양이 HER2 양성인 경우, RAS 및 BRAF 유전자 변이가 HER2 증폭과 동시에 나타나는 경우는 드물기 때문에 RAS 및 BRAF 유전자는 야생형일 가능성이 매우 높습니다. 따라서 항EGFR 치료제(세툭시맙 또는 파니투맙)가 고려될 수 있지만, HER2 증폭은 항EGFR 약물에 대한 내성 기전으로 알려져 있으며, 이러한 분자적 아형에는 HER2 표적 치료가 더 나은 선택일 가능성이 높습니다.

HER2 양성 대장암 치료의 의미

HER2 양성 대장암은 오랫동안 HER2 음성 대장암과 동일하게 치료받았는데, 이는 승인된 HER2 표적 치료법이 없었기 때문입니다. 그러나 지난 2년 동안 이러한 상황이 바뀌었습니다. 현재 두 가지 HER2 표적 치료법이 기존에 치료받은 적이 있는 HER2 양성 전이성 대장암 환자를 대상으로 FDA 승인을 받았으며, 1차 치료 임상시험이 진행 중입니다.

투카티닙과 트라스투주맙 병용요법(MOUNTAINEER)

투카티닙(투키사)은 HER2 단백질의 내부 신호 전달 영역을 선택적으로 억제하는 표적 치료제입니다(티로신 키나제 억제제, 또는 TKI라고 합니다). 트라스투주맙(허셉틴)은 HER2 수용체 외부에 직접 결합하여 그 활성을 차단하는 단클론 항체(실험실에서 합성된 단백질)입니다. 이 두 약물은 함께 작용하여 HER2를 두 가지 다른 각도에서 동시에 공격합니다.

2023년 1월, 미국 식품의약국(FDA)은 RAS 야생형, HER2 양성인 절제 불가능 또는 전이성 직장결장암 환자 중 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴, 이리노테칸 기반 화학요법 후 질병이 진행된 환자를 대상으로 투카티닙과 트라스투주맙 병용요법을 신속 승인했습니다. 이는 직장결장암 치료를 위해 FDA 승인을 받은 최초의 HER2 표적 치료제였습니다. 이번 승인은 84명의 환자가 병용요법을 받은 MOUNTAINEER 임상시험 결과를 바탕으로 이루어졌습니다. 전체 반응률은 38%였으며, 반응 지속 기간 중앙값은 12.4개월이었고, 반응을 보인 환자의 81%는 최소 6개월 동안 반응을 유지했습니다. 기존의 3차 치료 옵션이 제한적인 직장결장암에서 이러한 결과는 의미 있는 진전을 나타냅니다.

투카티닙과 트라스투주맙 병용 요법의 중요한 적격 조건은 종양이 RAS 야생형(KRAS 또는 NRAS 돌연변이가 없음)이어야 한다는 것입니다. 이는 우연이 아닙니다. 앞서 설명했듯이 HER2 증폭과 RAS 돌연변이가 같은 종양에서 동시에 나타나는 경우는 매우 드물기 때문에 대부분의 HER2 양성 대장암은 자동으로 이 기준을 충족합니다. 종양이 HER2 양성인 경우, 담당 종양 전문의는 치료 계획의 일환으로 RAS 상태를 확인할 것입니다.

트라스투주맙 데룩스테칸(Enhertu; T-DXd)

트라스투주맙 데룩스테칸(T-DXd; 상품명 엔허투)은 항체-약물 접합체라는 새로운 유형의 약물입니다. 이 약물은 앞서 설명한 HER2 표적 항체인 트라스투주맙과 항암제인 데룩스테칸을 결합하여 작용합니다. 트라스투주맙은 약물 전달체 역할을 하여 세포 표면에 HER2 수용체를 발현하는 세포를 표적으로 삼습니다. 약물이 HER2에 결합하여 암세포 내부로 유입되면, 항암제를 세포 내부로 직접 방출하여 세포를 내부에서부터 사멸시킵니다. 이러한 구조 덕분에 T-DXd는 기존 항암화학요법보다 표적성이 뛰어나면서도 강력한 항암 효과를 유지합니다.

2024년 8월, FDA는 절제 불가능하거나 전이성인 HER2 양성(IHC 3+) 고형암 성인 환자 중 이전에 전신 치료를 받았고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 환자를 대상으로 T-DXd에 대한 신속 승인을 otorg했습니다. 이는 종양 유형에 관계없이 적용 가능한 승인으로, 대장암을 포함한 여러 암 유형에 적용 가능하며, 부분적으로는 DESTINY-CRC02 임상시험 데이터를 기반으로 합니다. 해당 임상시험의 대장암 환자군에서 전체 반응률은 약 38~47%였으며, IHC 3+ 염색을 보인 환자(반응률 약 61%)에서 IHC 2+/FISH 양성 종양 환자에 비해 훨씬 강력한 반응을 보였습니다. 투카티닙과 트라스투주맙 병용요법과는 달리, T-DXd는 RAS 야생형 제한이 없으므로 특정 상황에서는 RAS 변이가 있는 HER2 양성 대장암 환자에게도 고려될 수 있습니다.

T-DXd는 간질성 폐질환(ILD)이라는 특정 안전성 문제를 가지고 있는데, 이는 여러 암 유형에 대한 임상 시험에서 관찰된 폐 조직의 염증입니다. 이는 잠재적으로 심각한 부작용이므로 주의 깊은 모니터링이 필요하며, T-DXd 투여가 고려될 경우 담당 종양 전문의가 위험성과 모니터링 계획에 대해 자세히 설명해 드릴 것입니다.

담당 종양 전문의가 이러한 선택지 중에서 어떤 것을 고르는지

투카티닙과 트라스투주맙 병용 요법과 T-DXd 병용 요법 중 어떤 것을 선택할지, 그리고 다른 치료법과의 순서는 RAS 유전자 변이 상태, 이전 치료력, 항HER2 치료 경험 여부, 전반적인 건강 상태, 그리고 암의 특성 등 여러 요인에 따라 결정됩니다. 두 약물 모두 현재 항암화학요법 후 치료 경험이 있는 환자에게 승인되어 있으며, HER2 표적 치료제를 치료 과정 초기에 사용하는 것에 대한 임상 시험이 진행 중입니다. 담당 종양 전문의가 환자 상황에 맞는 최적의 치료법을 논의할 것입니다.

대장암에서 HER2 표적 치료의 미래

대장암에 대한 HER2 표적 치료 연구는 매우 활발하게 진행되고 있습니다. 3상 임상시험인 MOUNTAINEER-03은 HER2 양성 전이성 대장암의 1차 치료로서 투카티닙과 트라스투주맙 병용요법을 mFOLFOX6 화학요법과 함께 평가하고 있으며, 이 연구가 성공적으로 진행된다면 HER2 표적 치료가 여러 차례의 선행 치료 이후에 적용되는 것이 아니라 치료의 초기 단계로 진입할 수 있을 것입니다. 다른 병용요법에 대한 연구도 진행 중입니다. HER2 양성 대장암 환자는 관련 임상시험에 참여할 수 있으므로, 담당 종양 전문의와 상담하는 것이 좋습니다.

HER2는 항EGFR 치료에 대한 내성 기전이다

RAS/BRAF 유전자형이 정상인 대장암 환자 중 항EGFR 치료를 고려 중이거나 이미 받은 환자에게는 HER2 증폭 여부가 특히 중요합니다. 종양에 HER2 증폭이 있는 경우, 세툭시맙이나 파니투맙으로 EGFR 수용체를 차단해도 효과가 제한적인 경우가 많습니다. 이는 암세포가 이미 과발현된 HER2 경로로부터 성장 신호를 받고 있기 때문이며, 항EGFR 약물은 이 경로를 차단하지 않습니다. 따라서 HER2 양성 종양은 이론적으로는 (RAS 및 BRAF 유전자형이 정상이므로) 항EGFR 치료에 적합해 보일 수 있지만, 실제로는 예상만큼 반응하지 않을 수 있습니다.

이것이 바로 HER2 검사가 RAS, BRAF 및 종양 위치와 함께 RAS/BRAF 검사 단독보다 항EGFR 치료 적격성에 대한 더 완전한 정보를 제공하는 이유 중 하나입니다. 일부 종양 전문의는 특히 포괄적인 분자 프로파일링이 사전에 가능한 경우, 전이성 직장암에 대한 항EGFR 치료 계획을 세울 때 HER2 상태를 고려합니다.

HER2 유전자형은 유전적 영향을 미칠까요?

대장암에서 HER2 증폭과 HER2 돌연변이는 거의 항상 체세포성 변이입니다. 즉, 개인의 생애 동안 암세포에서 발생하며 유전되지 않습니다. 대장암 검사에서 HER2 결과가 나왔다고 해서 가족 구성원의 암 발병 위험이 높아진다는 의미는 아니며, 이 결과만으로 유전 상담이나 가족 검사를 권장하지 않습니다. 유전성 대장암 위험은 HER2 상태가 아닌 MMR/MSI 검사(린치 증후군 검사) 및 기타 임상 평가를 통해 평가됩니다.

다음에 일어날 일

최근 HER2 검사 결과가 나왔다면, 다음 단계는 개인의 상황에 따라 다릅니다.

  • 검사 결과가 HER2 음성(IHC 0 또는 1+)인 경우, HER2 표적 치료는 적응증이 아닙니다. 귀하의 치료 계획은 다른 생체지표 결과 및 암의 병기에 따라 진행될 것입니다.
  • HER2 검사 결과가 불확실한 경우(IHC 2+), HER2 유전자 증폭 여부를 확인하기 위해서는 추가 검사(일반적으로 FISH 또는 ISH)가 필요합니다. 담당 의료진이 이 검사를 예약하고 확진 검사가 완료되면 다음 단계를 설명해 드릴 것입니다.
  • 검사 결과가 HER2 양성인 경우, 담당 종양 전문의는 환자의 이전 치료력, RAS 상태 및 전반적인 건강 상태를 고려하여 투카티닙과 트라스투주맙 병용 요법, T-DXd 요법 또는 두 요법 모두의 적용 가능 여부를 논의할 것입니다. 치료 초기 단계인 경우, 담당 종양 전문의는 1차 치료로서 HER2 표적 치료를 연구하는 관련 임상 시험에 대해서도 언급할 수 있습니다.

또한 HER2 상태는 시간이 지남에 따라 변하거나 원발 종양과 전이 부위에서 다를 수 있는데, 이를 종양 이질성이라고 합니다. 암이 진행되었거나 재조직검사를 받은 경우, 특히 초기 검사 결과가 경계선이었거나 이전에 항HER2 치료를 받은 경우 HER2 상태 재검사가 필요할 수 있습니다. 담당 종양 전문의가 재검사 필요성에 대해 조언해 드릴 것입니다.

의사에게 물어볼 질문

  • 제 대장암에 대해 HER2 증폭 또는 과발현 검사를 받았나요? 결과는 어땠나요?
  • IHC 검사 결과가 2+ (불확실)인 경우, HER2 증폭 여부를 확인하거나 배제하기 위해 FISH 또는 NGS 검사를 의뢰했습니까?
  • 제 종양이 HER2 양성인 경우, 투카티닙과 트라스투주맙 병용 요법 또는 트라스투주맙 데룩스테칸 요법을 받을 수 있나요?
  • 제 RAS 유전자 변이 상태가 제가 받을 수 있는 HER2 표적 치료법에 영향을 미치나요?
  • HER2 증폭이 제 종양이 항EGFR 치료에 잘 반응하지 않은 이유를 설명할 수 있을까요?
  • 제가 알아야 할 HER2 표적 치료 관련 임상 시험이 있나요?
  • 제 HER2 검사 결과가 가족 구성원에게 어떤 영향을 미칠까요?

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