HER2 (ERBB2라고도 함)는 과활성화될 경우 암세포 성장을 촉진하는 유전자입니다. HER2는 유방암에서 가장 잘 알려져 있지만, 위암과 위식도 접합부 암(식도와 위가 만나는 부위)에서도 중요한 생체지표 중 하나입니다. '생체지표'란 세포 표면의 유전자나 단백질 변화와 같이 측정 가능한 암의 특징을 말하며, 현미경으로 세포를 관찰하는 것만으로는 얻을 수 없는 정보를 의사에게 제공합니다. 위암이나 위식도 접합부암이 HER2 양성인 경우, 종양은 HER2 단백질을 특이적으로 표적으로 하는 약물 치료에 반응할 수 있습니다.
이 글에서는 위암 또는 위식도 접합부암의 병리 보고서에서 HER2 결과가 의미하는 바, 검사의 목적, 검사 방법, 그리고 결과가 치료 결정에 어떤 영향을 미치는지 이해하는 데 도움을 드립니다. HER2 검사는 진행성 위암 또는 위식도 접합부암 진단을 위한 표준 검사 절차입니다. HER2 변이가 발견되었다고 해서 암의 종류가 바뀌는 것은 아니며, 가족력과 관련된 유전적 변이도 아닙니다. 이는 종양 자체에서 발생한 변이이며, 가장 중요한 점은 특정 치료 옵션을 선택할 수 있게 해준다는 것입니다.
HER2란 무엇이며 어떤 역할을 하는가
HER2는 세포 표면에 존재하는 HER2 수용체라는 단백질을 만드는 데 필요한 정보를 제공하는 유전자입니다. 이 수용체는 세포의 성장과 분열을 촉진하는 신호를 수신하는 역할을 합니다. 건강한 세포에는 정상적인 양의 HER2 단백질이 존재하며, 세포의 성장을 조절하는 데 도움을 줍니다. 그러나 HER2 유전자가 증폭되면, 즉 유전자 복제본이 과도하게 많아지면, 세포는 HER2 단백질을 과다하게 생성합니다. 이로 인해 세포 표면에 수용체가 과도하게 많아져 세포 분열이 멈춰야 할 때에도 지속적으로 성장 신호를 보내게 됩니다. 결과적으로 세포는 통제되지 않은 성장을 거듭하여 종양을 형성하게 됩니다.
위암 및 위식도 접합부암에서 HER2 과활성화는 거의 항상 체세포 변이, 즉 부모로부터 유전되는 것이 아니라 환자의 생애 동안 암세포에서 발생하는 변화 때문에 발생합니다. 일반적인 기전은 HER2 유전자 증폭으로, 이는 암세포 표면에서 HER2 단백질의 과발현을 초래합니다. 이 과활성화된 단백질은 표적 치료제로 특이적으로 차단할 수 있기 때문에, 이를 식별하는 것은 진행성 질환의 치료 계획을 세우는 데 중요한 단계입니다.
위암 및 위식도 접합부암에서 HER2 변이는 얼마나 흔한가요?
HER2 과발현 또는 증폭은 위암 및 위식도 접합부암의 약 10~15%에서 발견됩니다. 이러한 종양에서 HER2 과발현 빈도는 동일하지 않으며, HER2 양성 결과의 가능성에 영향을 미치는 몇 가지 패턴을 이해하는 것이 중요합니다.
- 위치 - HER2 양성률은 위식도 접합부암 및 위 상부암에서 위 하부암보다 다소 더 흔하게 나타납니다.
- 미세한 유형 — 위암은 현미경으로 관찰했을 때 세포의 모양과 성장 양상에 따라 장형 위암과 미만형 위암으로 나뉘는 경우가 많습니다. HER2 양성은 미만형 위암보다 장형 위암에서 더 흔하게 나타납니다.
- 종양 이질성 — 위암은 "이질성"을 보이는 것으로 잘 알려져 있는데, 이는 HER2 단백질이 종양의 일부 영역에는 존재하지만 다른 영역에는 존재하지 않을 수 있음을 의미합니다. 이러한 이질성은 유방암보다 더욱 두드러지며, 아래에서 설명하는 바와 같이 위암 검사 기준이 유방암과는 다르게 설계된 주요 이유입니다.
이 검사는 왜 하는 건가요?
위암 및 위식도 접합부암에서 HER2 검사는 주로 종양이 HER2 표적 치료에 반응할 가능성을 판단하기 위해 시행됩니다. 양성 결과는 HER2 단백질을 차단하는 약물 치료의 효과를 볼 수 있는 환자를 식별하는 데 도움이 되며, 현재 가이드라인에서는 진행성(국소 진행성, 재발성 또는 전이성) 위암 또는 위식도 접합부암 환자 모두에게 표준 검사의 일환으로 HER2 검사를 권장하고 있습니다. HER2 표적 치료제는 HER2 단백질이 과활성화된 경우에만 효과가 있기 때문에, 이 검사는 이러한 약물 치료가 적합한지 여부를 결정하는 데 사용됩니다.
HER2 검사는 일반적으로 암이 진행된 것으로 처음 발견될 때, 종종 최초 생검에서 시행됩니다. 검사 결과는 PD-L1 및 기타 여러 바이오마커와 함께 1차 치료법 선택에 영향을 미치는 요소 중 하나입니다. 전이 증거 없이 수술로 제거된 매우 초기 단계의 암의 경우에는 HER2 표적 치료제가 진행성 암 치료에 사용되므로 일반적으로 HER2 검사가 필요하지 않습니다.
테스트는 어떻게 진행되나요?
위암 및 위식도 접합부암의 HER2 검사는 생검 또는 수술로 제거한 종양 조직 검체를 이용하여 시행합니다. 두 가지 검사를 순차적으로 시행하는 경우가 많으며, 양성 판정 기준은 위암에 특화되어 있습니다. 이는 위암 종양이 유방암 종양과 염색 양상이 다르고, 종양의 이질성이 더 큰 경향이 있기 때문입니다.
면역조직화학(IHC)
면역조직화학 (IHC) 검사가 일반적으로 첫 번째 단계입니다. 이 검사는 항체를 사용하여 조직을 HER2 단백질에 대해 염색하고, 병리학자가 현미경으로 염색 패턴과 강도를 평가합니다. 결과는 0에서 3+까지의 척도로 보고됩니다.
- 0 (음수) — 절제 조직 검사에서 종양 세포의 10% 미만 또는 생검 조직 검사에서 5개 미만의 군집 세포에서만 염색이 관찰되거나, 염색이 전혀 나타나지 않았습니다. 이 종양은 HER2 음성입니다.
- 1+ (음성) — 희미하고 거의 인지할 수 없는 막 염색 소견이 관찰됩니다. 종양은 HER2 음성입니다.
- 2+ (불확실) — 약하거나 중간 정도의 완전, 기저측 또는 측막 염색 소견이 관찰됩니다. 결과가 불확실하므로 HER2 유전자 증폭 여부를 확인하기 위해 현장 혼성화 검사를 추가로 시행해야 합니다.
- 3+ (양성) — 강한 완전 염색, 기저측막 염색 또는 측막 염색 소견이 관찰됩니다. 종양은 HER2 양성입니다.
위암의 HER2 점수 측정은 유방암과 두 가지 점에서 차이가 있습니다. 첫째, 염색이 세포 전체를 감싸는 형태가 아니라 기저측 또는 측면으로만 나타나는 경우가 많아 불완전한 U자형 패턴을 보이더라도 양성으로 판정됩니다. 둘째, 작은 생검 조직과 큰 절제 조직 검체에서 적용되는 역치가 다릅니다. 생검 조직에서는 종양이 이질적일 수 있고 생검 샘플이 종양의 일부만을 채취하기 때문에 강하게 염색된 세포가 작은 군집(최소 5개)을 이루더라도 양성으로 판정할 수 있습니다. 반면 절제 조직 검체에서는 종양 세포의 최소 10%에서 염색이 나타나야 양성으로 판정합니다.
현장 혼성화(ISH 또는 FISH)
ISH( in situ hybridization ), 특히 FISH 라고 불리는 형광 현미경적 ISH는 종양 세포 내 HER2 유전자 복제 수를 직접적으로 정량화합니다. 정상보다 복제 수가 현저히 많으면 유전자 증폭이 있는 것으로 판단하여 양성으로 판정합니다. ISH는 일반적으로 IHC 결과가 2+(불확실)일 때 실제 증폭 여부를 확인하기 위해 시행합니다. IHC 결과가 3+이면 ISH 없이 양성으로 간주하며, 0 또는 1+이면 음성으로 간주합니다.
차세대 시퀀싱(NGS)
차세대 염기서열 분석 (NGS)은 단일 검사에서 여러 유전자를 동시에 분석하고 HER2 증폭을 비롯한 관련 바이오마커를 검출할 수 있습니다. 진행성 위암 및 위식도 접합부암에서 포괄적인 분자 프로파일링이 보편화됨에 따라, NGS는 MMR 상태 등의 마커와 함께 HER2 증폭을 검출하는 데 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 특히 HER2 검출을 위한 표준적인 시작점은 여전히 면역조직화학(IHC) 검사입니다.
결과 보고 방식
위암 및 위식도 접합부암의 HER2 검사 결과는 병리 보고서의 생체 표지자 또는 분자 검사 항목에 나타납니다. 결과가 설명되는 일반적인 방법은 다음과 같습니다.
- HER2 음성 (IHC 0 또는 1+) — 종양에서 의미 있는 HER2 단백질 과발현이 관찰되지 않았습니다. 따라서 이 결과에 따라 HER2 표적 치료는 적응증이 아닙니다.
- HER2 모호 (IHC 2+) — 결과가 불확실하므로 HER2 유전자 증폭 여부를 확인하기 위해 현장 혼성화 검사가 필요합니다. 보고서에는 이러한 추가 검사가 이미 시행되었거나 시행될 예정이라는 내용이 명시될 수 있습니다.
- HER2 양성 (IHC 3+, 또는 ISH 증폭이 확인된 IHC 2+) 종양에서 HER2 단백질이 과발현되거나 HER2 유전자 증폭이 나타납니다. 이러한 결과는 환자가 HER2 표적 치료의 대상이 될 수 있음을 의미합니다.
- 차세대 염기서열 분석(NGS)을 통한 HER2 증폭 — 차세대 염기서열 분석으로 검사한 경우, 보고서에는 HER2 증폭이 유전자 복제 수 증가로 기술될 수 있습니다. 해석은 증폭 정도와 전반적인 검사 맥락에 따라 달라집니다.
결과가 의미하는 바는 무엇인가
HER2 음성
HER2 음성 결과는 이 검사 결과를 바탕으로 HER2 표적 치료가 적응증이 아님을 의미합니다. 이는 대부분의 위암 및 위식도 접합부암이 HER2 음성이기 때문에 가장 흔한 결과입니다. HER2 음성 결과는 다른 치료의 적합성에 영향을 미치지 않습니다. 의료진은 PD-L1 상태, DNA 불일치 복구(MMR) 상태, 그리고 위암의 경우 클라우딘 18.2 등 다른 검사 결과를 고려하여 치료 옵션을 결정할 것이며, 각 항목에 대한 자세한 내용은 별도의 문서에서 확인할 수 있습니다.
HER2 모호 (IHC 2+)
결과가 불확실하다는 것은 IHC 염색 결과가 중간 범위에 속하여 그 자체로는 의미 있는 HER2 과발현 여부를 확인할 수 없음을 의미합니다. 이 경우, HER2 유전자 증폭 여부를 확인하기 위해 현장 혼성화(in situ hybridization)를 시행합니다. 증폭이 확인되면 종양은 HER2 양성으로 재분류되고, 확인되지 않으면 HER2 음성으로 재분류됩니다. 현재 보고서에 2+로 표시되어 있는 경우, 의료진은 확진 검사가 의뢰되었는지 여부와 향후 계획에 대해 설명해 드릴 것입니다.
HER2 양성
IHC 3+ 염색 또는 IHC 2+ 사례에서 ISH 증폭으로 확인된 HER2 양성 결과는 진행성 위암 및 위식도 접합부암에서 치료적 의미를 갖는 소견입니다. 이는 종양이 HER2 수용체의 과활성에 의해 부분적으로 유발되었음을 의미하며, HER2 표적 치료가 효과적일 수 있음을 시사합니다. 위암은 이질적일 수 있으므로 HER2 양성 결과는 검사된 종양 부위의 특성을 반영합니다. 따라서 검사는 신중하게 시행되며, 추후 재조직검사가 필요한 경우 반복 검사가 필요할 수 있습니다.
HER2 양성 위암 및 위식도 접합부암의 치료적 의미
HER2 검사 결과는 치료팀이 HER2 표적 치료제를 치료 계획에 포함할지 여부를 결정하는 데 도움이 됩니다. 병리 보고서 자체가 치료법을 처방하는 것은 아니며, HER2 양성 결과는 종양내과 의료진이 PD-L1 발현 상태, 암 병기, 이전 치료력, 전반적인 건강 상태 등을 종합적으로 고려하여 환자와 논의할 수 있는 치료 옵션 중 하나로 제시됩니다.
트라스투주맙과 항암화학요법 병용 (1차 치료)
트라스투주맙(허셉틴)은 세포 표면의 HER2 수용체에 결합하여 그 활성을 차단하는 단클론 항체, 즉 실험실에서 합성된 단백질입니다. 진행성 HER2 양성 위암 및 위식도 접합부암의 경우, ToGA 임상시험에서 트라스투주맙을 1차 항암화학요법에 추가하는 것이 항암화학요법 단독보다 생존율을 향상시키는 것으로 나타난 이후 표준 치료법으로 자리 잡았습니다. 이는 해당 암에 대해 승인된 최초의 표적 치료제이며, HER2 양성 질환 치료의 기본 원칙으로 남아 있습니다.
면역항암제(펨브롤리주맙) 추가 투여
최근에는 KEYNOTE-811 임상시험 결과를 바탕으로 면역 체크포인트 억제제인 펨브롤리주맙(키트루다)이 트라스투주맙과 화학요법 병용 요법에 추가되어 HER2 양성 위암 및 위식도 접합부암의 1차 치료 옵션으로 사용되고 있습니다. HER2와 PD-L1 검사를 함께 고려하는 이유 중 하나는 HER2 양성 결과와 PD-L1 상태를 종합적으로 분석하여 HER2 표적 치료에 면역항암제를 추가할지 여부를 결정하기 때문입니다. 담당 종양 전문의가 환자분의 구체적인 검사 결과를 어떻게 종합적으로 고려할지 자세히 설명해 드릴 것입니다.
트라스투주맙 데룩스테칸(Enhertu; T-DXd)
트라스투주맙 데룩스테칸(T-DXd; Enhertu)은 항체-약물 접합체입니다. HER2 표적 항체인 트라스투주맙과 항암제를 결합시킨 형태입니다. 항체는 HER2 수용체를 발현하는 세포를 찾아내는 전달체 역할을 하며, 약물이 HER2에 결합하여 암세포에 흡수되면 항암제가 세포 내부로 방출되어 세포를 내부에서부터 사멸시킵니다. T-DXd는 DESTINY-Gastric 임상시험 결과를 바탕으로 이전 HER2 표적 치료 후 진행된 HER2 양성 위암 및 위식도 접합부암에 대해 승인되었으며, 후기 치료 단계에서 하나의 선택지를 제공합니다. T-DXd는 간질성 폐질환(폐 조직의 염증)이라는 특정 안전성 문제가 있으며, 이에 대한 모니터링이 필요합니다. 이 약물 투여를 고려하는 경우 종양학팀에서 이에 대해 논의할 것입니다.
각 옵션들이 어떻게 조화를 이루는지
진행성 HER2 양성 유방암 환자의 대부분은 트라스투주맙과 화학요법 병용 요법(적절한 경우 펨브롤리주맙 추가)을 먼저 시행하고, 암이 진행될 경우 T-DXd 요법을 고려합니다. 정확한 치료 순서는 PD-L1 발현 상태, 이전 치료력, 환자의 전반적인 건강 상태, 그리고 암의 구체적인 특징에 따라 달라집니다. HER2 발현 상태는 시간이 지남에 따라 변하거나 원발 종양과 전이 부위 간에 차이가 있을 수 있으므로, 암 조직검사를 다시 시행할 때 HER2 재검사를 고려하기도 합니다.
HER2 유전자형은 유전적 영향을 미칠까요?
위암 및 위식도 접합부암에서 HER2 증폭은 거의 항상 체세포성으로, 개인의 생애 동안 암세포 내에서 발생하며 유전되지 않습니다. 따라서 HER2 검사 결과는 가족 구성원의 유전성 암 위험을 나타내지 않으며, 그 자체만으로는 유전 상담이나 가족 검사를 권장하지 않습니다. 위암의 유전적 위험은 HER2 상태가 아닌 DNA 불일치 복구(MMR) 상태 및 특정 유전 증후군 관련 검사와 같은 다른 경로를 통해 평가됩니다. 병리 보고서의 HER2 결과는 이미 발생한 암에 대한 치료 방향을 제시하기 위한 것입니다.
다음에 일어날 일
HER2 검사가 완료되면, 그 결과는 치료팀이 치료 계획을 세우는 데 사용하는 정보의 일부가 됩니다. 다음 단계는 결과에 따라 달라집니다.
- 검사 결과가 HER2 음성(IHC 0 또는 1+)인 경우, HER2 표적 치료는 적응증이 아니며, 치료 계획은 PD-L1, MMR 상태, 위 내 클라우딘 18.2 등의 다른 생체지표와 암의 병기에 따라 진행됩니다.
- 결과가 HER2 불확실(IHC 2+)인 경우, 현장 혼성화 검사를 통해 HER2 유전자 증폭 여부를 확인하고, 확인이 완료되면 의료진이 다음 단계를 설명합니다.
- 검사 결과가 HER2 양성인 경우, 종양학 팀은 HER2 표적 치료, 일반적으로 1차 치료로 화학 요법과 병용하는 트라스투주맙(적절한 경우 펨브롤리주맙 추가) 및 후기 치료 단계에서의 T-DXd에 대해 논의하며, PD-L1 상태, 이전 치료력 및 전반적인 건강 상태를 고려합니다.
이러한 암 치료에는 일반적으로 종양내과 전문의, 외과의, 방사선종양내과 전문의, 소화기내과 전문의, 병리학자 등을 포함하는 다학제 팀이 참여합니다. 종양내과 전문의는 일반적으로 전신 치료에 대한 결정을 주도합니다. HER2 표적 치료를 시작하면 환자의 치료 반응과 부작용을 모니터링하고, 정기적인 영상 검사와 추적 관찰을 통해 암의 경과를 추적합니다.
의사에게 물어볼 질문
- 제 위암 또는 위식도 접합부암에 대해 HER2 검사를 받았나요? 결과는 어땠나요?
- 만약 제 검사 결과가 IHC 2+ (불확실)이었다면, HER2 증폭 여부를 확인하거나 배제하기 위해 현장 혼성화 검사가 의뢰되었습니까?
- 제 종양이 HER2 양성이라면, 트라스투주맙과 항암화학요법 병용 치료 대상이 될 수 있나요?
- 펨브롤리주맙을 이용한 면역요법을 제 치료에 추가해야 할까요? 그리고 제 PD-L1 검사 결과가 그 결정에 어떤 영향을 미칠까요?
- 암이 진행될 경우, 트라스투주맙 데룩스테칸(T-DXd)이 치료 옵션이 될 수 있을까요?
- HER2 표적 치료 시 주의해야 할 부작용은 무엇이며, 특히 T-DXd와 관련된 폐 질환 위험은 무엇인가요?
- 원발 종양과 다른 부위의 HER2 검사 결과가 다를 수 있나요? 재검사가 필요할 수도 있나요?
- PD-L1, MMR 상태, 클라우딘 18.2와 같은 다른 생체지표 결과는 HER2 결과와 어떻게 연관지어 설명할 수 있을까요?
- 만약 제 종양이 HER2 음성이라면, 어떤 치료 옵션이 있나요?
- 제 HER2 검사 결과가 가족 구성원에게 어떤 영향을 미칠까요?
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