대장암에서의 KRAS 및 NRAS 돌연변이

Jason Wasserman MD PhD FRCPC
2026 년 3 월 24 일

KRAS와 NRAS는 대장암에서 가장 흔하게 검사되는 유전자 두 가지입니다. 이 유전자 중 하나라도 돌연변이(기능 이상을 일으키는 변화)가 발생하면 치료 계획에 직접적인 영향을 미칩니다. 특히 KRAS 및 NRAS 돌연변이는 항EGFR 치료제라는 표적 치료제가 효과가 없을 가능성을 시사합니다. 이는 환자들이 효과 없는 치료를 피할 수 있도록 하고, 종양 전문의가 더 효과적인 치료법을 선택할 수 있도록 도와줍니다. 종양에 KRAS G12C라는 특정 돌연변이가 있는 소수의 환자들을 위해, 최근에는 이 돌연변이 단백질을 직접 공격하는 새로운 표적 치료제가 처음으로 승인되었습니다. RAS 돌연변이 검사 결과가 무엇을 의미하는지, 그리고 무엇을 의미하지 않는지 이해하는 것은 치료 계획을 세우는 데 매우 중요합니다.

KRAS와 NRAS는 무엇이며 어떤 역할을 하는가?

KRAS와 NRAS는 RAS 유전자 계열에 속하는 유전자입니다. 이 유전자들은 세포 내에서 스위치처럼 작용하는 단백질을 만드는 데 필요한 정보를 제공하여 세포의 성장과 분열 시기를 조절하는 데 도움을 줍니다. 건강한 세포에서 KRAS와 NRAS 단백질은 성장 신호가 전달될 때, 예를 들어 성장 인자가 세포 표면의 수용체에 결합할 때 잠시 활성화되었다가 신호 처리가 완료되면 다시 비활성화됩니다.

KRAS 또는 NRAS 유전자의 돌연변이는 단백질 의 활성을 억제하는 스위치를 비활성화시켜 단백질이 영구적으로 활성 상태를 유지하게 할 수 있습니다. 그러면 세포는 성장과 분열을 멈춰야 할 시점에도 계속해서 성장하고 분열하라는 신호를 받게 됩니다. 이러한 상시 활성 돌연변이는 대장암이 발생하고 성장하는 가장 흔한 원인 중 하나입니다.

대장암에서 KRAS 및 NRAS 돌연변이는 거의 항상 체세포 돌연변이입니다. 즉, 이 돌연변이는 환자의 생애 동안 암세포에서 발생하며 부모로부터 유전되지 않습니다. 따라서 자녀에게 유전되지 않습니다. 이는 린치 증후군에서 나타나는 것과 같은 유전성 유전자 변이와 구별되는 특징입니다.

대장암에서 KRAS 및 NRAS 유전자 변이는 얼마나 흔한가요?

KRAS 유전자 변이는 대장암의 약 40~45%에서 발견되며, 이는 KRAS가 대장암에서 가장 흔하게 변이되는 유전자임을 의미합니다. 특정 변이는 유전자 내 코돈이라고 불리는 특정 위치에서 발생하며, 가장 흔한 변이는 코돈 12와 13에서 발생하여 전체 KRAS 변이의 대부분을 차지합니다. 코돈 12 변이에는 G12D, G12V, G12C, G12A, G12R, G12S 등 여러 변이가 있으며, 그중 G12D와 G12V가 가장 빈번합니다. 코돈 13에서는 G13D 변이가 가장 흔하게 발생합니다. 코돈 61, 117, 146에서는 비교적 드문 변이가 발생합니다.

NRAS 유전자 변이는 대장암의 약 4~5%에서 발견됩니다. 가장 흔한 NRAS 유전자 변이는 12번, 13번, 61번 코돈에 영향을 미칩니다.

종합적으로 볼 때, KRAS 또는 NRAS 유전자 변이(총칭하여 RAS 변이)는 모든 대장암의 약 50%에서 발견됩니다. 즉, 환자 두 명 중 한 명은 RAS 변이 종양을 가지고 있다는 뜻입니다. 따라서 모든 대장암 환자, 특히 전이성 질환 환자에게는 두 유전자 모두에 대한 검사가 표준적인 진료 지침입니다.

이 테스트를 하는 이유는 무엇일까요?

항EGFR 치료 대상자 여부를 결정하기 위해

대장암에서 KRAS 및 NRAS 유전자 검사를 시행하는 가장 중요한 이유는 항EGFR 치료제 사용 가능 여부를 판단하기 위해서입니다. 세툭시맙(Erbitux)과 파니투맙(Vectibix)과 같은 항EGFR 약물은 암세포 표면에 있는 EGFR(상피세포 성장인자 수용체)이라는 단백질을 차단하여 작용합니다. EGFR은 일반적으로 세포 성장 신호를 전달하는 역할을 합니다. 이러한 약물은 적합한 환자에게 매우 효과적이며, 전이성 대장암의 표준 항암화학요법에 포함됩니다.

문제는 항EGFR 약물이 EGFR 하위 신호 전달 경로가 RAS 돌연변이에 의해 영구적으로 활성화되지 않았을 때만 효과가 있다는 점입니다. KRAS 또는 NRAS 돌연변이가 있는 경우, 암세포의 성장 기전은 EGFR 수용체에서 어떤 일이 일어나든 상관없이 이미 "활성화" 상태로 고정되어 있습니다. 이러한 상황에서는 세툭시맙이나 파니투맙으로 EGFR을 차단해도 의미 있는 효과가 없습니다. 신호가 차단을 우회하여 중단 없이 계속 전달되기 때문입니다. 여러 대규모 임상 시험에서 KRAS 또는 NRAS 돌연변이가 있는 환자는 항EGFR 치료의 효과를 보지 못하며, 오히려 부작용만 경험할 수 있다는 사실이 명확히 입증되었습니다.

이러한 이유로 항EGFR 치료를 고려하기 전에 KRAS 및 NRAS 돌연변이 검사를 시행합니다. 종양이 KRAS 및 NRAS 야생형(즉, 두 유전자 모두에서 돌연변이가 검출되지 않은 경우)인 환자만이 세툭시맙 또는 파니투맙 치료 대상이 될 수 있습니다.

KRAS G12C 표적 치료의 적격성을 확인하기 위해

대장암의 약 3~4%에서 발견되는 G12C라는 특정 KRAS 돌연변이를 표적으로 하는 새로운 약물이 승인되었습니다. 대부분의 KRAS 돌연변이는 약물 치료가 매우 어려웠던 반면, G12C 돌연변이는 KRAS G12C 억제제라는 약물이 돌연변이 단백질에 결합하여 비활성 상태로 고정시킬 수 있는 독특한 분자 구조를 형성합니다. 현재 두 가지 억제제 병용 요법이 전이성 대장암 치료제로 FDA 승인을 받았습니다(아래 치료 섹션 참조). 따라서 KRAS G12C 돌연변이를 식별함으로써 기존에는 불가능했던 특정 치료 경로가 열리게 되었습니다.

예후 정보를 제공하기 위해

특정 KRAS 돌연변이, 특히 12번 코돈의 돌연변이는 RAS 야생형 대장암에 비해 다소 공격적인 질병 경과와 약간 더 나쁜 예후와 관련이 있습니다. 이러한 정보는 전반적인 치료 접근 방식을 바꾸지는 않지만, 질병의 진행 양상 및 모니터링에 대한 논의에 도움이 될 수 있습니다.

테스트는 어떻게 진행되나요?

KRAS 및 NRAS 검사는 생검 또는 수술로 제거한 종양 조직 검체를 대상으로 시행됩니다 . 이 검사는 두 가지 주요 방법 중 하나를 사용하여 암세포 DNA의 돌연변이를 찾습니다.

• PCR기반 테스트. 중합효소 연쇄 반응(PCR) 방법은 KRAS 및 NRAS 유전자의 특정 부위를 증폭하여 임상적으로 가장 중요한 코돈에서의 돌연변이를 확인합니다. PCR 기반 검사는 빠르고 민감하며 널리 사용 가능합니다. 일부 검사는 특히 12번, 13번, 61번 및 146번 코돈에서 가장 흔한 돌연변이를 검출하도록 설계되었습니다.
• 차세대 시퀀싱 (NGS). NGS 패널은 KRAS 및 NRAS 유전자의 상당 부분을 동시에 검사하며, 일반적으로 다른 여러 암 관련 유전자도 동시에 검사합니다. NGS는 표준 PCR 검사보다 더 광범위한 돌연변이를 검출할 수 있으며, 단일 검사로 종양의 분자 프로파일에 대한 포괄적인 정보를 제공하기 때문에 점점 더 선호되는 접근 방식입니다.

일부 상황, 특히 종양 조직을 구할 수 없거나 양이 부족한 경우에는 혈액 내 순환하는 종양 DNA를 검출하는 액체 생검이라는 기술을 통해 혈액 샘플에서도 KRAS 및 NRAS 돌연변이를 확인할 수 있습니다. 액체 생검은 아직 초기 검사에 보편적으로 사용되지는 않지만 점차 보급이 확대되고 있으며, 특히 암의 진행 과정을 추적 관찰하는 데 유용할 수 있습니다.

KRAS 및 NRAS 검사는 일반적으로 병리 보고서의 분자 검사, 바이오마커 검사 또는 보조 검사라고 하는 항목에 보고됩니다.

결과 보고 방식

보고서에는 KRAS 또는 NRAS 유전자 변이가 검출되었는지 여부가 명시됩니다. 변이가 ​​발견된 경우, 보고서에는 특정 변이명이 명시됩니다. 예를 들어, "KRAS 엑손 2 코돈 12 변이, p.G12D" 또는 "NRAS 엑손 3 코돈 61 변이, p.Q61K"와 같이 표시됩니다. 정확한 변이명은 전 세계 분자병리학 연구소에서 사용하는 표준 표기법을 따릅니다.

• KRAS 야생형 / 돌연변이가 검출되지 않았습니다. 검사한 영역에서 KRAS 유전자의 돌연변이는 발견되지 않았습니다. (참고: 이 결과는 NRAS 결과와 함께 고려될 때만 의미가 있습니다. 환자가 항EGFR 치료 대상자로 고려되려면 두 유전자 모두 정상형이어야 합니다.)
• KRAS 유전자 변이가 검출되었습니다. KRAS 유전자에서 돌연변이가 발견되었습니다. 구체적인 돌연변이 명칭은 추후 공개될 예정입니다. 이 종양은 세툭시맙 또는 파니투맙을 이용한 항EGFR 치료에 반응하지 않을 것으로 예상됩니다. 만약 돌연변이가 KRAS G12C라면, KRAS G12C 표적 치료 대상 여부가 고려될 것입니다.
• NRAS 야생형 / 돌연변이가 검출되지 않았습니다. 검사한 영역에서 NRAS 유전자의 돌연변이는 발견되지 않았습니다.
• NRAS 유전자 변이가 검출되었습니다. NRAS 유전자에서 돌연변이가 발견되었습니다. 구체적인 돌연변이의 명칭은 추후 밝혀질 것입니다. 이 종양은 항EGFR 치료에 반응하지 않을 것으로 예상됩니다.
• RAS 야생형. 일부 보고서에서는 KRAS와 NRAS 유전자 모두 검사했지만 돌연변이가 발견되지 않았음을 나타내기 위해 이 용어를 함께 사용합니다. 이는 항EGFR 치료 적격성 기준에 필요한 결과입니다(정상 BRAF 결과와 함께 - 아래 참조).

일부 보고서에서는 변이 대립유전자 빈도(VAF)를 언급하기도 하는데, 이는 종양 DNA에서 돌연변이를 가진 세포의 비율을 나타냅니다. VAF가 높다는 것은 돌연변이가 대부분의 암세포에 존재한다는 것을 의미하며, VAF가 낮다는 것은 아클론성 돌연변이(일부 세포에만 존재)이거나 기술적 요인을 반영하는 것일 수 있습니다. 담당 종양 전문의 또는 병리 전문의가 환자 사례에서 VAF의 임상적 의미를 설명해 드릴 수 있습니다.

결과가 의미하는 바는 무엇인가

RAS 야생형 (KRAS 또는 NRAS 돌연변이가 검출되지 않음)

RAS 유전자 검사 결과가 야생형인 것은 항EGFR 치료를 고려하기 위한 필수 조건입니다. 약 50%의 환자에서 이 결과가 나옵니다. 그러나 RAS 야생형만으로는 충분하지 않습니다. 담당 종양 전문의는 BRAF 유전자 변이 여부와 경우에 따라 HER2 유전자 증폭 여부도 확인합니다. 이러한 유전자 변이 또한 항EGFR 치료에 대한 내성을 예측할 수 있기 때문입니다. 또한, 항EGFR 치료는 우측 대장암(상행결장, 맹장 또는 횡행결장)보다 좌측 대장암(하행결장, S자결장 또는 직장에서 발생하는 종양)에서 더 효과적이라는 강력한 증거가 있습니다. 담당 종양 전문의는 항EGFR 치료가 적합한지 여부를 결정할 때 RAS 유전자 상태와 함께 종양 위치를 고려할 것입니다.

KRAS 돌연변이 검출됨 (G12C 제외)

KRAS 유전자 변이(코돈 12, 13, 61, 117 또는 146)가 있는 경우, 항EGFR 치료는 효과가 없을 것으로 예상되며 일반적으로 제공되지 않습니다. 대신, FOLFOX, CAPOX 또는 FOLFIRI와 같은 화학 요법과 VEGF 억제제라는 다른 유형의 표적 치료제를 병용하는 치료 계획이 세워집니다. 가장 흔하게 사용되는 약물은 베바시주맙(아바스틴)으로, 종양으로 가는 혈액 공급을 차단하는 방식으로 작용합니다. VEGF 억제제는 RAS 변이형 및 RAS 야생형 대장암 모두에서 효과적입니다. KRAS 변이 상태는 면역 요법의 적격성에 영향을 미치지 않으며, 면역 요법 적격성은 MMR/MSI 상태에 따라 결정됩니다.

현재 대부분의 KRAS 변이에 대해서는 아래에서 논의할 KRAS G12C 억제제 외에 특정 표적 치료법이 없습니다. 다른 KRAS 변이(특히 가장 흔한 G12D 및 G12V)를 표적으로 하는 억제제에 대한 연구가 활발히 진행 중이며, 임상 시험이 일부 환자에게 도움이 될 수 있습니다.

KRAS G12C 돌연변이가 검출되었습니다.

KRAS G12C 돌연변이는 대장암의 약 3~4%에서 발견됩니다. 최근까지 KRAS 돌연변이는 치료가 불가능한 것으로 여겨졌습니다. 과학자들은 돌연변이 단백질을 차단할 방법을 찾지 못했기 때문입니다. 하지만 KRAS G12C 억제제의 개발로 이러한 상황이 바뀌었습니다. 현재 FDA 승인을 받은 두 가지 병용 요법은 이전에 치료받은 적이 있는 전이성 KRAS G12C 돌연변이 대장암 환자를 대상으로 합니다.

• 아다그라십(Krazati)과 세툭시맙. 아다그라십은 KRAS G12C 단백질에 직접 결합하여 비활성 상태로 고정시킴으로써 KRAS G12C 단백질의 활성을 억제합니다. 94명의 환자를 대상으로 한 KRYSTAL-1 임상시험에서 아다그라십과 세툭시맙 병용요법은 약 34%의 전체 반응률을 보였으며, 85% 이상의 환자에서 질병 조절(종양 크기 감소 또는 안정화)이 관찰되었습니다. 이 병용요법은 2024년 6월 FDA의 신속 승인을 받았습니다.
• 소토라십(루마크라스)과 파니투무맙. 소토라십은 유사한 작용 기전을 가진 또 다른 KRAS G12C 억제제입니다. 코드브레이크 300 3상 임상시험에서 소토라십과 파니투맙 병용요법은 표준 3차 항암화학요법 대비 26%의 반응률을 보였고 질병 진행 위험을 52% 감소시켰습니다. 이 병용요법은 2025년 1월 미국 식품의약국(FDA)의 정식 승인을 받았습니다.

두 치료법 모두 KRAS G12C 억제제와 항EGFR 항체를 병용합니다. 이러한 병용 요법은 주요 내성 기전을 해결합니다. KRAS G12C가 차단되면 일부 암세포는 EGFR을 통한 신호 전달을 증가시켜 이를 회피하려고 시도하므로, EGFR을 동시에 차단하면 억제 효과가 더욱 오래 지속됩니다.

현재 이러한 승인은 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸을 포함하는 기존 화학 요법을 이미 받은 환자에게만 적용됩니다. 이러한 약물을 초기 치료 단계에서 사용하거나 다른 약물과 병용하는 연구는 현재 진행 중입니다. KRAS G12C 변이가 있는 경우, 담당 종양 전문의가 이러한 요법 중 하나에 적합한지, 그리고 관련 임상 시험 참여가 적절한지 여부를 논의할 것입니다.

NRAS 돌연변이 검출됨

KRAS 돌연변이와 마찬가지로 NRAS 돌연변이는 세툭시맙 또는 파니투맙과 같은 항EGFR 치료에 대한 내성을 예측하게 하며, 따라서 이러한 치료법은 제공되지 않을 것입니다. 치료는 KRAS 돌연변이 대장암과 동일한 원칙에 따라 진행되며, 베바시주맙과 같은 VEGF 억제제와 병용하는 항암화학요법을 사용합니다. 현재 임상시험 외에는 NRAS 돌연변이 대장암에 대해 특별히 승인된 표적 치료제는 없지만, 보다 광범위한 RAS 억제제에 대한 연구는 진행 중입니다.

RAS 돌연변이, BRAF 돌연변이 및 치료 적격성 간의 관계

KRAS, NRAS, BRAF는 모두 세포 성장을 촉진하는 동일한 신호 전달 경로인 RAS-RAF-MEK-ERK 경로의 일부입니다. 이 유전자 중 하나라도 돌연변이가 발생하면 해당 경로가 차단되어 항EGFR 치료가 효과가 없어질 수 있습니다. 따라서 항EGFR 치료 적합성을 완벽하게 평가하려면 이 세 가지 유전자 모두에 대한 검사가 필요합니다.

• If KRAS 돌연변이가 발생함 → 항EGFR 치료 효과 없음
• If 나라스 돌연변이가 발생함 → 항EGFR 치료 효과 없음
• If 브라프 V600E 돌연변이가 있는 경우 → 항EGFR 치료는 효과가 없음 (특정 BRAF 표적 병용 요법이 관련될 수 있음)
• 세 가지 모두 야생형이라면, 종양이 좌측에 위치해 있으므로 항EGFR 치료가 고려 대상입니다.

담당 종양 전문의는 이러한 모든 결과를 종합적으로 검토하여 최적의 치료 방법을 결정할 것입니다. 대장암 바이오마커 섹션의 BRAF 관련 글에서는 BRAF 검사와 그 의미에 대해 자세히 다루고 있습니다.

KRAS 및 NRAS 유전자 변이는 유전적 영향을 미칠까요?

대장암에서 KRAS 및 NRAS 돌연변이는 거의 항상 체세포 돌연변이입니다. 즉, 환자의 생애 동안 종양 세포에서 발생하며 유전되지 않습니다. 따라서 가족 구성원의 암 발병 위험을 증가시키지 않으며 유전 상담이나 가족 검사가 필요하지 않습니다. 이는 유전될 수 있는 MMR 유전자 돌연변이(린치 증후군을 나타낼 수 있음) 및 BRCA 돌연변이와는 다릅니다.

극히 드문 경우지만, 누난 증후군이나 이와 관련된 질환의 일부로 생식세포계(유전성) KRAS 돌연변이가 발생할 수 있습니다. 그러나 이는 대다수의 대장암 환자에게는 관련이 없는 사항입니다. 가족력으로 인한 유전성 암 위험이 우려되는 경우, 체세포 KRAS 또는 NRAS 검사 결과가 아닌 MMR/MSI 검사 결과, 가족력 및 기타 임상적 요인을 종합적으로 고려하여 상담해야 합니다.

다음에 일어날 일

KRAS 또는 NRAS 검사 결과를 받으셨다면, 그 후의 절차는 전반적인 상황에 따라 달라집니다.

• 종양이 RAS 야생형(KRAS 또는 NRAS 돌연변이가 없는 경우)이라면, 담당 종양 전문의는 BRAF 결과, 종양 위치 및 병기와 함께 이 결과를 검토하여 항EGFR 치료가 적합한지 여부를 결정합니다. 전이성 질환의 경우, 이 결과에 따라 세툭시맙 또는 파니투맙을 항암 화학 요법에 추가할 수 있습니다.
• 종양에 G12C 이외의 KRAS 또는 NRAS 돌연변이가 있는 경우, 항EGFR 요법은 치료 계획에 포함되지 않습니다. 담당 종양 전문의가 베바시주맙 또는 기타 승인된 요법과 병용한 항암 화학 요법에 대해 논의할 것입니다. G12C 이후의 KRAS 변이를 표적으로 하는 임상 시험에 대해서도 논의해 볼 가치가 있습니다.
• 종양에 KRAS G12C 돌연변이가 있는 경우, 담당 종양 전문의는 환자의 치료 이력 및 전반적인 건강 상태에 따라 아다그라십과 세툭시맙 병용 요법 또는 소토라십과 파니투맙 병용 요법의 적합성 여부를 논의할 것입니다. 이전에 항암 화학 요법을 받은 적이 없는 경우, 이러한 약물은 아직 1차 치료제로 승인되지 않았지만 임상 시험에 참여할 수 있습니다.

RAS 돌연변이는 시간이 지남에 따라, 특히 치료 후에 변이될 수 있다는 점을 알아두는 것이 중요합니다. 암이 진행되거나 재조직검사를 받는 경우, 특히 치료 후반에 항EGFR 요법을 고려하고 있다면 KRAS 및 NRAS 상태를 재검사하는 것이 중요할 수 있습니다. 일부 경우에는 액체 생검(혈액 기반 검사)을 사용하여 조직 생검을 반복하지 않고도 새로운 돌연변이 발생 여부를 모니터링할 수 있습니다.

의사에게 물어볼 질문

• 제 대장암에 대해 KRAS 및 NRAS 유전자 변이 검사를 시행했습니까? 어떤 특정 변이가 발견되었습니까? 아니면 아무것도 발견되지 않았습니까?
• 제 검사 결과가 항EGFR 치료제(세툭시맙 또는 파니투맙) 투여 대상 여부에 영향을 미치나요?
• KRAS G12C 변이가 있는 경우, 아다그라십과 세툭시맙 병용 요법 또는 소토라십과 파니투맙 병용 요법을 받을 수 있나요? 지금 당장은 안 된다면, 치료 과정 중 어느 시점에서 이러한 요법이 고려 대상이 될 수 있나요?
• 제 BRAF 유전자 변이 상태도 검사했나요? 그리고 BRAF 변이는 KRAS/NRAS 결과와 어떤 관련이 있나요?
• 종양의 위치(좌측 vs. 우측)가 항EGFR 치료 권장 여부에 영향을 미치나요?
• 제 특정 KRAS 유전자 변이에 대한 임상 시험이 있는지, 있다면 알려주시면 감사하겠습니다.
• 암이 진행되면 KRAS 및 NRAS 검사를 다시 받아야 할까요?
• 제 KRAS 또는 NRAS 검사 결과가 가족 구성원에게 어떤 영향을 미칠까요?

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