Jason Wasserman MD PhD FRCPC
2026 년 3 월 30 일
병리 보고서나 유전자 검사 결과에 다음과 같은 내용이 언급되어 있다면 RET 돌연변이 또는 RET 융합이것들은 두 가지 서로 다른 유형의 변화를 나타냅니다. RET 갑상선암의 여러 유형에서 중요한 역할을 하는 유전자들 중 RET 유전자 돌연변이(유전자 코드의 특정 염기 서열이 변형되는 것)가 주요 원인입니다. 수질 갑상선 암종 그리고 이는 여러 가족 구성원에게 영향을 미칠 수 있는 유전성 증후군과 밀접하게 관련되어 있습니다. RET 융합은 다음과 같은 특징을 가집니다. RET 유전자가 비정상적으로 다른 유전자와 결합된 형태는 특정 하위 집합에서 발견됩니다. 유두상 갑상선암 RET 유전자 변이는 진행성 질환에서 중요한 치료 표적이 되었습니다. 어떤 유형의 RET 변이가 어떤 암에서 발생하는지 이해하는 것은 치료 및 가족에게 어떤 의미를 갖는지 파악하는 데 매우 중요합니다.
테스트에서 확인하는 사항
The RET 이 유전자는 특정 세포 표면에 존재하며 세포의 성장, 분열 및 생존을 지시하는 신호를 수신하는 수용체 단백질(RET라고도 함)을 만드는 데 필요한 정보를 제공합니다. 건강한 세포에서 이 수용체는 적절한 신호가 도착했을 때만 활성화되고 신호가 사라지면 다시 비활성화됩니다.
근본적으로 다른 두 가지 유형의 변화가 갑상선암에서 이러한 정상적인 행동을 방해할 수 있습니다.
- RET 점 돌연변이. 요점 변화 점 돌연변이는 유전자 코드의 특정 위치에서 발생하는 변화, 즉 DNA 서열의 한 염기가 변형되어 RET 단백질의 형태나 작용이 바뀌는 것을 말합니다. 수질 갑상선암에서는 RET 수용체의 특정 점 돌연변이로 인해 RET 수용체가 영구적으로 활성화되어 외부 자극이 없더라도 지속적으로 성장 신호를 전달합니다. 이러한 돌연변이는 발생 위치가 매우 특이적이며, 특정 코돈(유전자 내 위치)이 다른 코돈보다 훨씬 더 자주 돌연변이를 일으킵니다. 어떤 특정 코돈이 영향을 받는지 파악하면 질병의 공격성 위험과 가족력에 따른 유전성 암 증후군 발생 가능성을 예측할 수 있습니다.
- RET 융합. 융합은 암세포의 염색체 구조 재배열로 인해 발생합니다. RET RET 유전자가 분리되어 다른 유전자와 재결합하면서 비정상적인 혼합 유전자가 생성됩니다. 이 혼합 유전자에서 생성된 융합 단백질은 RET의 활성 신호 전달 도메인이 다른 단백질에 영구적으로 결합된 형태로 존재하여, 지속적으로 활성화된 수용체를 형성합니다. RET 융합은 수질 갑상선암이 아닌 유두상 갑상선암에서 발견되며, 체세포 변이로, 유전되는 것이 아니라 개인의 생애 동안 암세포에서 발생합니다.
이 두 가지 유형의 RET 변이는 서로 다른 양상을 보이며, 서로 다른 갑상선암 아형에서 발생하고, 치료 및 유전적 위험에 미치는 영향도 다릅니다. 이 글의 나머지 부분에서는 이들을 각각 별도로 다룹니다.
수질 갑상선암에서의 RET 돌연변이
왜 검사를 하는 건가요?
RET 검사는 수질 갑상선암으로 진단받은 모든 환자의 진단 과정에서 핵심적인 부분입니다. 이 검사는 두 가지 중요한 목적을 수행합니다.
첫 번째는 암의 유전적 원인을 파악하는 것입니다. 수질 갑상선암의 약 25%는 유전성 생식세포 RET 돌연변이에 의해 발생하는데, 이는 돌연변이가 선천적으로 존재하며 종양 세포뿐만 아니라 신체의 모든 세포에 존재한다는 것을 의미합니다. 생식세포 RET 돌연변이를 가진 환자는 평생 수질 갑상선암 발병 위험이 높으며, 많은 환자가 다발성 내분비 종양 2형(MEN2)이라는 유전 증후군의 일부로 다른 종양의 위험도 높아집니다. 생식세포 돌연변이를 확인하면 가족 구성원에 대한 검사를 통해, 돌연변이 보유자가 확인될 경우 암 발생 전에 예방적 수술이나 추적 관찰을 받을 수 있습니다.
두 번째 목적은 진행성 또는 전이성 질환의 치료 방향을 제시하는 것입니다. 수질 갑상선암이 목을 넘어 전이되어 전신 치료가 필요한 경우, 확인된 특정 RET 돌연변이 또는 RET 돌연변이가 없다는 확인은 표적 RET 억제제와 다른 전신 치료제 중 어떤 것을 선택할지 결정하는 데 도움이 됩니다.
생식세포 RET 돌연변이와 체세포 RET 돌연변이
난소암의 BRCA 검사와 마찬가지로, 갑상선 수질암의 RET 검사는 서로 다른 의미를 갖는 두 가지 유형의 돌연변이를 구분합니다.
- 생식세포 RET 돌연변이. 혈액에서 발견되며 신체의 모든 세포에 존재합니다. 이는 돌연변이가 유전되어 친자녀에게 전달될 수 있음을 의미합니다. 수질 갑상선암 사례의 약 25%는 생식세포 RET 돌연변이에 의해 발생합니다. 생식세포 RET 돌연변이 보유자의 모든 직계 가족(부모, 형제자매, 자녀)은 유전자 검사를 받아야 합니다. 왜냐하면 보인자는 수질 갑상선암이 발생할 수 있으며, 이는 종종 산발성 사례보다 더 젊은 나이에 더 공격적으로 나타나기 때문입니다. 또한 암이 발생하기 전에 예방적 갑상선 절제술을 시행하는 것이 매우 효과적입니다.
- 체세포 RET 돌연변이. 종양 세포에서만 발견되고 혈액에서는 발견되지 않습니다. 즉, 이 돌연변이는 환자의 생애 동안 암에서 발생한 것이며 유전되지 않습니다. 산발성(비유전성) 수질 갑상선암의 약 40~50%에서 체세포 RET 돌연변이가 나타납니다. 체세포 돌연변이는 가족 구성원에게 영향을 미치지 않으며 유전성 증후군을 의미하지 않습니다.
생식세포 변이와 체세포 변이의 구분은 가족 구성원에게 매우 중요한 의미를 가지므로, 수질 갑상선암으로 진단받은 모든 환자는 가족력이 없더라도 종양 검사와 혈액 기반 생식세포 변이 검사를 모두 시행하는 것이 일반적인 관행입니다. 상당수의 생식세포 변이 보인자는 가족력이 없어 이를 짐작할 수 없습니다.
MEN2 및 코돈별 위험 계층화
생식세포 RET 유전자 돌연변이가 확인되면, 돌연변이가 발생한 특정 코돈(유전자 내 위치)에 따라 환자가 어떤 유전성 증후군을 앓고 있는지, 그리고 수질 갑상선암이 얼마나 공격적으로 진행될 가능성이 높은지가 결정됩니다. 이를 코돈 특이적 위험 계층화라고 하며, 예방적 수술에 대한 결정을 내리는 데 직접적인 지침이 됩니다.
생식세포 RET 돌연변이와 관련된 세 가지 유전성 증후군은 다음과 같습니다.
- 다발성 내분비 종양 2A형(MEN2A). 가장 흔한 유전성 RET 증후군인 MEN2A는 수질 갑상선암 외에도 부신종양(아드레날린을 생성하는 부신의 종양)과 부갑상선기능항진증(부갑상선 과활동으로 인한 고칼슘혈증)의 위험을 증가시킵니다. MEN2A는 여러 코돈, 특히 634번 코돈의 돌연변이에 의해 발생합니다. 예방적 갑상선 절제술의 권장 시기는 특정 코돈의 돌연변이에 따라 다릅니다.
- 다발성 내분비 종양 2B형(MEN2B). MEN2B는 코돈 918의 돌연변이에 의해 거의 전적으로 발생하는, 발생 빈도는 낮지만 더욱 공격적인 증후군입니다. MEN2B에서 수질 갑상선암은 영유아기에 발생하는 경향이 있으며, 유전성 수질 갑상선암 중 가장 공격적인 형태입니다. 이 돌연변이가 있는 영아는 생후 6개월 이내에 예방적 갑상선 절제술을 받는 것이 권장됩니다. MEN2B는 또한 갈색세포종과 관련이 있으며, 점막 신경종(입술과 혀에 생기는 작은 돌기) 및 키가 크고 마른 체형과 같은 특징적인 신체적 특징을 보입니다.
- 가족성 수질 갑상선암(FMTC). MEN2A 또는 MEN2B에서 나타나는 다른 종양이 없는 유전성 수질 갑상선암의 한 형태입니다. 위험도가 낮은 코돈의 돌연변이가 FMTC를 유발하며, 일반적으로 MEN2A 또는 MEN2B보다 발병 연령이 늦고 경과가 덜 공격적입니다.
미국 갑상선학회는 코돈별 위험도 데이터를 기반으로 생식세포 RET 돌연변이를 최고 위험, 고위험, 중위험의 세 가지 위험 범주로 분류하고, 각 범주별로 예방적 갑상선 절제술 시기와 생화학적 검사 빈도에 대한 구체적인 권장 사항을 제시합니다. 생식세포 RET 돌연변이가 확인되면 유전 상담사와 내분비 전문의가 어떤 범주에 해당하는지, 그리고 해당 권장 사항이 본인과 보인자인 가족 구성원에게 어떤 의미를 갖는지 설명해 드릴 것입니다.
테스트는 어떻게 진행되나요?
수질 갑상선암에서 RET 검사는 두 가지 유형의 검체에 대해 수행됩니다.
생식세포 유전자 검사는 혈액 샘플을 이용하여 시행됩니다. 환자의 체질적 유전 정보를 담고 있는 백혈구에서 DNA를 추출하여 염기서열 분석을 통해 전체 염색체에 걸쳐 돌연변이를 찾아냅니다. RET 유전자 검사입니다. 이 검사는 유전학 클리닉이나 종양학 프로그램을 통해 진행되며, 검사 전후에 유전 상담이 함께 제공됩니다.
종양 검사는 수술 중 채취한 조직을 대상으로 실시합니다. 생검종양 세포의 DNA는 다음 방법을 사용하여 분석됩니다. 차세대 시퀀싱 차세대 염기서열 분석(NGS)은 유전자 내의 점 돌연변이를 식별할 수 있습니다. RET 이 검사는 단일 검사로 유전자 변이뿐만 아니라 임상적으로 중요한 다른 변이도 확인할 수 있습니다. 종양 조직에서 발견된 돌연변이는 생식세포 계통 검사 결과와 비교하여 체세포성 돌연변이인지 생식세포성 돌연변이인지 판단합니다.
결과 보고 방식
RET 생식세포 계열 검사 결과는 일반적으로 다음과 같이 보고됩니다.
- 병원성 또는 병원성 가능성이 있는 변이체가 검출되었습니다. 질병을 유발하는 것으로 알려졌거나 강력하게 예상되는 돌연변이가 확인되었습니다. 보고서에는 영향을 받는 코돈, 정확한 돌연변이 종류, 그리고 관련 증후군 위험 범주가 명시됩니다. 이는 환자와 가족에게 직접적인 영향을 미치는 양성 결과입니다.
- 병원성 변이체가 검출되지 않았습니다. 생식세포 RET 유전자 돌연변이는 확인되지 않았습니다. 이 결과는 유전성 MEN2의 가능성을 낮추지만, 모든 유전성 암 위험을 배제하는 것은 아닙니다. 드물게 다른 유전자가 관련될 수 있으므로 전체적인 상황을 파악하기 위해 유전학 전문의에게 의뢰하는 것이 적절합니다.
- 의미가 불확실한 변이(VUS). 의 변화 RET 해당 유전자는 발견되었지만, 임상적 중요성은 아직 확립되지 않았습니다. VUS(임상적 중요성이 불분명한 변이) 결과는 치료 결정에 사용해서는 안 되며, 유전 상담사와 상담해야 합니다. 더 많은 데이터가 축적됨에 따라 분류는 시간이 지남에 따라 업데이트될 수 있습니다.
체세포 종양 검사 보고서에는 종양에서 발견된 특정 돌연변이, 유전자 내 위치가 설명되어 있으며, 표적 치료 적격성과 관련된 정보가 포함될 수 있습니다.
이번 결과가 치료에 미치는 영향은 무엇일까요?
국소 수질 갑상선암 환자의 대부분에서 RET 검사 결과는 초기 수술적 치료(RET 상태와 관계없이 중심 경부 림프절 절제술을 동반한 전체 갑상선 절제술이 표준 치료법임)를 변경하기보다는 유전적 위험 평가 및 가족 관리 측면에서 더 중요한 지침이 됩니다. 그러나 전신 치료가 필요한 진행성, 재발성 또는 전이성 수질 갑상선암 환자의 경우, RET 검사 결과는 치료에 직접적인 영향을 미칩니다.
셀퍼카티닙(레테브모)과 프랄세티닙(가브레토)은 RET 유전자 변이가 있는 수질 갑상선암 치료제로 승인된 선택적 RET 억제제입니다. 이 약물들은 지속적으로 활성화된 RET 단백질을 매우 정밀하게 차단합니다. LIBRETTO-001 임상시험에서 셀퍼카티닙은 이전에 치료받은 경험이 있는 RET 변이 수질 갑상선암 환자에서 약 69%의 객관적 반응률을 보였으며, 반응 지속 기간 중앙값은 2년 이상이었습니다. 치료 경험이 없는 환자에서는 반응률이 더욱 높았습니다. 프랄세티닙은 ARROW 임상시험에서 이전에 치료받은 경험이 있는 환자에서 약 60%의 객관적 반응률을 보여 셀퍼카티닙과 유사한 효능을 나타냈습니다.
이러한 결과는 기존의 다중 키나제 억제제인 반데타닙과 카보잔티닙에 비해 상당한 진전을 나타냅니다. 반데타닙과 카보잔티닙은 RET를 비롯한 여러 표적을 억제하며, 이전에는 진행성 수질 갑상선암에 대한 주요 전신 치료 옵션이었습니다. 선택적 RET 억제제는 더 높은 반응률을 보이면서 부작용은 더 관리하기 쉬운 것으로 나타났습니다.
RET 돌연변이가 없는 종양(산발성 수질 갑상선암의 약 10~15%는 RAS 돌연변이를 가지고 있으며, 소수는 두 돌연변이 모두 없음)은 선택적 RET 억제제에 반응하지 않을 것으로 예상됩니다. 이러한 경우, 반데타닙, 카보잔티닙 투여 또는 임상 시험 참여가 전신 치료 옵션으로 논의됩니다.
유두상 갑상선암에서의 RET 융합
왜 검사를 하는 건가요?
RET 융합은 약 10~20%에서 발견됩니다. 유두상 갑상선암 전반적으로, 특히 특정 인구 집단에서 훨씬 높은 발생률을 보입니다. 소아기에 방사선에 노출된 사람(체르노빌 원자력 사고 생존자 및 소아기에 목 부위에 방사선 치료를 받은 환자 포함)에게서 발생하는 유두상 갑상선암의 최대 50~60%에서, 그리고 소아 및 청소년에게서 진단된 유두상 갑상선암의 최대 40~70%에서 RET 융합 유전자가 발견됩니다. RET 융합 유전자는 BRAF V600E 돌연변이와 동일한 MAPK 성장 신호 전달 경로를 활성화시키며, 림프절 전이 및 갑상선 외 침범 경향을 보이는 유두상 갑상선암이라는 유사한 임상 양상을 나타냅니다.
유두상 갑상선암에서 RET 융합 유전자 검사는 두 가지 이유로 시행됩니다. 갑상선 결절 생검 결과가 불확실한 환자에서 RET 융합 유전자를 확인하면 결절이 악성일 가능성이 크게 높아지고 수술 여부를 결정하는 데 도움이 될 수 있습니다. 전신 치료가 필요한 진행성 또는 방사성 요오드 불응성 유두상 갑상선암 환자에서 RET 융합 유전자는 선택적 RET 억제제 치료의 적합성을 판단하는 데 사용됩니다.
테스트는 어떻게 진행되나요?
유두상 갑상선암에서 RET 융합은 다음을 사용하여 검출됩니다. 차세대 시퀀싱 — 이상적으로는 RNA 기반 NGS가 가장 적합한데, 이는 융합 전사체를 직접 시퀀싱하여 재배열을 검출하는 가장 민감한 방법입니다. DNA 기반 NGS 또한 유전체 수준에서 RET 융합을 식별할 수 있습니다. 형광 현장 혼성화 FISH(형광염색법)는 분할 신호 프로브를 사용하여 RET 유전자 재배열을 검출할 수 있으며, 갑상선 결절 검사에 NGS(차세대 염기서열 분석)가 일상적으로 사용되지 않는 의료기관에서 활용될 수 있습니다. 모든 검사는 수술 또는 생검을 통해 얻은 종양 조직을 이용하여 시행됩니다.
RET 융합은 체세포 변이로, 정상 세포에는 존재하지 않으며 유전되지 않습니다. 유두상 갑상선암에서 RET 융합이 확인된 경우 혈액 기반 생식세포 유전자 검사는 권장되지 않습니다. 이는 생식세포 유전자 검사가 표준 진단 절차인 수질 갑상선암의 RET 돌연변이와는 중요한 차이점입니다.
결과 보고 방식
RET 융합 검사 결과는 융합 검출됨 또는 융합 검출되지 않음으로 보고됩니다. 융합이 검출된 경우, 보고서에는 일반적으로 파트너 유전자(유두상 갑상선암에서 흔히 발견되는 파트너 유전자로는 CCDC6, NCOA4 등이 있음)가 명시되며, 특정 절단점도 기술될 수 있습니다. 파트너 유전자의 종류는 치료 방침에 근본적인 영향을 미치지 않으며, 중요한 것은 파트너 유전자와 관계없이 RET 융합이 존재한다는 사실입니다.
이번 결과가 치료에 미치는 영향은 무엇일까요?
국소 유두상 갑상선암 환자의 대부분에서 RET 융합 유전자 검사 결과는 표적 약물 치료를 직접적으로 유도하기보다는 주로 진단 보조 및 위험도 평가에 사용됩니다. RET 융합은 RET 음성 유두상 갑상선암에 비해 림프절 전이율이 더 높으며, 이는 수술 범위 및 추적 관찰에 영향을 미칠 수 있습니다.
진행성, 절제 불가능 또는 방사성 요오드 치료에 불응성인 유두상 갑상선암 환자에서 RET 융합 유전자는 선택적 RET 억제제 치료의 적격성을 판단하는 기준이 됩니다. 셀퍼카티닙은 방사성 요오드 치료에 불응성이고 전신 치료가 필요한 유두상 갑상선암을 포함한 RET 융합 양성 갑상선암 치료제로 승인되었습니다. LIBRETTO-001 임상시험에서 셀퍼카티닙은 이전에 치료받은 RET 융합 양성 갑상선암 환자에서 약 79%의 객관적 반응률을 보였으며, 반응 지속 기간 중앙값은 18개월 이상이었습니다. 이 결과는 기존에 사용되었던 다중 키나제 억제제와 비교했을 때 매우 우수한 것으로 나타났습니다.
유두상 갑상선암이 국소화되어 수술과 방사성 요오드 치료로 성공적으로 치료된 경우, RET 융합 유전자 검사 결과는 향후 치료 결정에 직접적인 영향을 미치지 않을 가능성이 높습니다. 그러나 이는 재발 위험을 평가하는 데 사용되는 분자적 정보의 일부로 남아 있습니다.
가족 구성원에게 미치는 영향
RET 검사 결과의 유전적 의미는 발견된 변이 유형과 암 유형에 따라 전적으로 달라집니다.
- 생식세포 RET 돌연변이(갑상선 수질암). 이는 혈연 관계에 있는 가족 구성원에게 직접적인 영향을 미치는 유전적 소견입니다. 직계 가족 구성원은 동일한 돌연변이를 보유할 확률이 50%입니다. 검사 결과 양성으로 판정된 가족 구성원은 예방적 갑상선 절제술과 MEN2 관련 종양에 대한 적절한 감시를 받을 수 있습니다. 이는 종양학 분야에서 가장 효과적인 유전성 암 진단 중 하나로, 수질 갑상선암이 발생하기 전에 예방적 수술을 시행하면 사실상 완치 효과를 기대할 수 있습니다. 유전 상담사가 연쇄 검사 과정을 안내하고 가족 구성원과의 상담을 도와드릴 것입니다.
- 체세포 RET 돌연변이(갑상선 수질암). 종양에서만 발견되며 유전되지 않습니다. 가족 구성원에게는 아무런 영향이 없습니다.
- RET 융합(유두상 갑상선암). 종양 세포에서 발생하는 체세포 변이입니다. 유전되지 않으며 정상 세포에는 존재하지 않습니다. 가족 구성원에게는 아무런 영향을 미치지 않습니다. 유두상 갑상선암에서 RET 융합이 발견되었다고 해서 MEN2를 의미하는 것은 아니며, 생식세포 RET 검사나 가족 연쇄 검사를 시행할 필요가 없습니다.
다음에 일어날 일
환자의 경우 수질 갑상선 암종만약 생식세포 RET 유전자 검사를 아직 시행하지 않았다면, 유전성 갑상선암 경험이 있는 유전학 클리닉이나 내분비내과 프로그램을 통해 검사를 예약하는 것이 이상적입니다. 이는 수질 갑상선암의 가족력이 없더라도 적용되는데, 상당수의 생식세포 변이 보인자가 알려진 가족력 없이 나타나기 때문입니다. 생식세포 변이가 확인되면, 유전 상담사가 친척들에 대한 연쇄 검사를 진행하고, 양성 판정을 받은 사람들에게 적절한 예방 조치 시기에 대해 조언할 것입니다.
수질 갑상선암이 수술로 해결할 수 있는 범위를 넘어 전이되었거나 초기 치료 후 재발한 경우, 종양 전문의는 전신 치료 계획의 일환으로 RET 유전자 변이 검사 결과를 검토합니다. RET 유전자 변이가 확인되면 선택적 RET 억제제인 셀퍼카티닙 또는 프랄세티닙 치료를 고려하게 됩니다. RET 유전자 변이가 없는 경우에는 반데타닙, 카보잔티닙 등의 다른 전신 치료 옵션이나 임상 시험 참여를 검토합니다.
환자의 경우 유두 갑상선 암종암이 국소화되어 표준 치료에 반응하는 경우, RET 융합 검사 결과는 위험도 평가 및 추적 관찰 계획 수립에 반영됩니다. 암이 진행성 또는 방사성 요오드 불응성 단계로 진행된 경우, 담당 종양 전문의는 RET 융합이 확인되면 셀퍼카티닙을 포함한 표적 치료 옵션과 렌바티닙 또는 소라페닙과 같은 다른 전신 치료제에 대해 논의할 것입니다.
분자 검사를 아직 받지 않은 암 환자의 경우, 내분비내과 전문의 또는 종양내과 전문의에게 검사 가능 여부와 본인의 상황에 적합한지 문의해 보는 것이 좋습니다.
의사에게 물어볼 질문
- 제 종양에 대해 RET 검사가 시행되었습니까? 시행되었다면 돌연변이 또는 융합이 확인되었습니까?
- 만약 제가 수질 갑상선암 진단을 받았다면, 생식세포 RET 유전자 검사가 예약되어 있나요? 만약 예약되어 있지 않다면, 어떻게 검사를 받을 수 있나요?
- 생식세포 RET 유전자 변이가 확인되면, 특정 코돈은 제 위험도와 향후 조치 시기에 어떤 의미를 갖나요?
- 가족 구성원들도 검사를 받아야 할까요? 그리고 검사 결과를 어떻게 알려줘야 할까요?
- 암이 진행되었거나 방사성 요오드 치료에 더 이상 반응하지 않는 경우, 셀퍼카티닙이나 프랄세티닙과 같은 선택적 RET 억제제 치료 대상이 될 수 있나요?
- RET 변이가 발견되지 않았다면, 다른 어떤 분자 변이가 발견되었으며, 그중에서 치료가 가능한 변이가 있습니까?
- 제 RET 검사 결과와 관련하여 제가 알아야 할 임상 시험이 있나요?
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