fusie


In een moleculair pathologierapport wordt het woord fusie verwijst naar een specifieke genetische verandering waarbij twee verschillende genen die normaal gesproken gescheiden zijn, samenkomen. Deze samenvoeging creëert een nieuw, hybride gen dat een abnormaal eiwit produceert. Deze fusiegebeurtenissen vinden plaats in de kankercellen en zijn niet iets waarmee een persoon wordt geboren. Omdat ze alleen in kankercellen worden aangetroffen, kan het identificeren van een fusie artsen helpen specifieke soorten kanker te diagnosticeren, behandelingsbeslissingen te sturen en te voorspellen hoe de ziekte zich zal gedragen.

Waarom vinden genfusies plaats?

Genfusies vinden meestal plaats wanneer het DNA in een cel beschadigd raakt. DNA bevat de instructies voor alle cellen van het lichaam en wanneer het gebroken is, kunnen de stukken verkeerd worden herschikt. Als twee afzonderlijke genen tijdens dit proces fuseren, is het resultaat een nieuw hybride gen. DNA-schade die leidt tot genfusies kan toevallig gebeuren of worden veroorzaakt door blootstelling aan omgevingsfactoren, zoals straling of chemicaliën. In veel gevallen is de exacte oorzaak echter onbekend.

Wat gebeurt er met een cel nadat er een fusie heeft plaatsgevonden?

Wanneer een fusie plaatsvindt, instrueert het nieuwe hybride gen de cel om een ​​abnormaal eiwit te maken. In veel gevallen verstoren deze eiwitten de normale processen van de cel. Ze kunnen de cel vertellen om ongecontroleerd te delen, signalen te negeren om te stoppen met groeien of normale celdood te vermijden. Als gevolg hiervan wordt de cel met de fusie kankerachtig en kunnen deze abnormale cellen zich vermenigvuldigen en een tumor vormen.

Hoe veroorzaken genfusies kanker?

Genfusies zijn belangrijke aanjagers van kanker omdat ze eiwitten kunnen produceren die de normale controlemechanismen van de cel verstoren. Sommige fusie-eiwitten werken als een gaspedaal en vertellen de cel om te blijven groeien en delen. Andere kunnen eiwitten uitschakelen die normaal gesproken als remmen fungeren, waardoor de cel niet kan stoppen of zichzelf kan repareren. Genfusies worden vaak aangetroffen bij bloedkankers, zoals leukemieen solide tumoren, zoals sarcomen en bepaalde longkankers. Omdat deze fusies uniek zijn voor kankercellen, kunnen ze ook dienen als doelwitten voor specifieke kankertherapieën.

Hoe testen pathologen op genfusies?

Pathologen gebruiken verschillende gespecialiseerde tests om genfusies te identificeren. Deze tests kijken naar het genetische materiaal in kankercellen om te detecteren of twee genen zijn gefuseerd.

Dit zijn de meest gebruikte tests:

  1. Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH): Deze test gebruikt fluorescerende markers om genfusies te detecteren. De markers lichten op in een specifiek patroon onder de microscoop als er een fusie aanwezig is.
  2. Polymerasekettingreactie (PCR): Bij deze test wordt gezocht naar specifieke fusiegenen door DNA- of RNA-segmenten te kopiëren om te zien of er sprake is van een bekende fusie.
  3. Sequencing van de volgende generatie (NGS): Deze geavanceerde test kijkt naar veel genen tegelijk om fusies en andere mutaties te detecteren. Het biedt een gedetailleerd beeld van de genetische veranderingen in een kankercel.
  4. Chromosomale analyse (karyotypering): Deze oudere techniek onderzoekt de structuur van chromosomen om grote herschikkingen, waaronder genfusies, te identificeren.

De resultaten van deze tests worden opgenomen in het pathologierapport, waarbij ofwel de aanwezigheid van een fusie wordt bevestigd, ofwel wordt aangegeven dat er geen fusie is gevonden. Het rapport noemt de betrokken genen als er een specifieke fusie wordt gedetecteerd.

Hier is een voorbeeld van hoe een fusieresultaat eruit zou kunnen zien in een moleculair pathologierapport

Test: Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
Resultaat: Positief voor BCR::ABL1 fusie

Interpretatie: Er werd een fusie gedetecteerd tussen de BCR gen op chromosoom 22 en de PB1 gen op chromosoom 9. Deze fusie resulteert in de vorming van een abnormaal eiwit dat ongecontroleerde celgroei aanstuurt. Het BCR::ABL1 fusie is kenmerkend voor chronische myeloïde leukemie (CML) en sommige soorten acute lymfatische leukemie (ALL). Deze bevinding bevestigt de diagnose en geeft aan dat de patiënt mogelijk baat kan hebben bij gerichte therapie met een tyrosinekinaseremmer, zoals imatinib of dasatinib.

In dit voorbeeld identificeert het rapport de BCR::ABL1 fusie die vaak geassocieerd wordt met chronische myeloïde leukemie (CML). Deze fusie produceert een eiwit dat ervoor zorgt dat kankercellen ongecontroleerd groeien. Het detecteren van deze fusie helpt de diagnose te bevestigen en de behandeling te sturen, aangezien tyrosinekinaseremmers (TKI's) zoals imatinib of dasatinib zeer effectief zijn tegen kankers met deze specifieke genetische verandering.

Wat zijn de meest voorkomende genfusies?

Hieronder vindt u een lijst met enkele van de meest voorkomende genfusies en de daarmee samenhangende vormen van kanker:

  • BCR::ABL1 – Chronische myeloïde leukemie (CML) en acute lymfatische leukemie (ALL)
  • ETV6::RUNX1 – Acute lymfatische leukemie (ALL)
  • PML::RARA – Acute promyelocytaire leukemie (APL)
  • EWSR1::FLI1 – Ewing-sarcoom
  • TMPRSS2::ERG - Prostaatkanker
  • ALK::EML4 – Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
  • CBFB::MYH11 – Acute myeloïde leukemie (AML)
  • RUNX1::RUNX1T1 – Acute myeloïde leukemie (AML)
  • FUS::DDIT3 – Myxoïde liposarcoom
  • SS18::SSX1/SSX2 – Synoviaal sarcoom
  • ETV6::NTRK3 – Infantiel fibrosarcoom en secretoire borstkanker
  • KMT2A (MLL)::AF4 – Acute lymfatische leukemie (ALL)
  • ROS1-fusies – Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
  • RET::PTC - Schildklierkanker
  • PDGFRB-fusies – Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML)
  • BCOR::CCNB3 – Heldercellig sarcoom van de nier
  • NUP98::NSD1 – Acute myeloïde leukemie (AML)
  • EWSR1::ATF1 – Heldercellig sarcoom
  • TCF3::PBX1 – Acute lymfatische leukemie (ALL)
  • BRAF::KIAA1549 – Pilocytair astrocytoom
  • NTRK1-fusies – Schildklierkanker en pediatrische gliomen
  • NTRK2-fusies – Pediatrische hooggradige gliomen
  • NTRK3-fusies – Secretoire borstkanker en aangeboren mesoblastisch nefroom
  • FGFR1::TACC1 – Glioblastoom en andere gliomen
  • FGFR2-fusies – Cholangiocarcinoom en baarmoederkanker
  • FGFR3::TACC3 – Blaaskanker en plaveiselcelcarcinoom van de longen
  • ETV6::ABL1 – Acute lymfatische leukemie (ALL)
  • ABL1::NUP214 – Acute lymfatische leukemie (ALL)
  • PAX3::FOXO1 – Alveolair rhabdomyosarcoom
  • PAX7::FOXO1 – Alveolair rhabdomyosarcoom
  • EWSR1::WT1 – Desmoplastische kleine ronde cel tumor
  • TFE3-fusies – Xp11 translocatie niercelcarcinoom
  • FUS::ERG – Ewing-achtig sarcoom
  • CD74::ROS1 – Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
  • STRN::ALK – Niet-kleincellige longkanker (NSCLC)
  • KMT2A (MLL)::ELL – Acute myeloïde leukemie (AML)
  • NUP98::KDM5A – Acute myeloïde leukemie (AML)
  • CREB1::ATF1 – Angiomatoïde fibreuze histiocytoom
  • PRCC::TFE3 – Niercelcarcinoom
  • EWSR1::POU5F1 – Klein rondcellig sarcoom

Elke genfusie speelt een belangrijke rol in de kankers waar ze worden gevonden. Door ze te identificeren, wordt de diagnose bevestigd en kunnen artsen therapieën kiezen die specifiek zijn ontworpen om deze genetische veranderingen aan te pakken.

Gerelateerde artikelen op MyPathologyReport

Kankerbiomarkers
Mutatie
A+ A A-