Wat is een herschikking?

In een moleculair pathologierapport wordt het woord herschikking verwijst naar een verandering in de DNA-structuur binnen een cel. DNA is meestal georganiseerd in lange strengen, chromosomen genaamd, die elk veel genen bevatten. Een herschikking vindt plaats wanneer een stuk van een chromosoom afbreekt en ergens anders hecht, hetzij op hetzelfde chromosoom of een ander chromosoom. Deze verandering kan van invloed zijn op de werking van genen en soms bijdragen aan de ontwikkeling van kanker.

Waarom vinden er herschikkingen plaats?

Herschikkingen kunnen om vele redenen voorkomen. Sommige gebeuren toevallig, wanneer een cel een fout maakt tijdens het kopiëren van zijn DNA. Andere worden veroorzaakt door omgevingsfactoren, zoals blootstelling aan straling of schadelijke chemicaliën. Soms erven mensen genetische neigingen waardoor hun cellen vatbaarder zijn voor herschikkingen. De meeste herschikkingen die bij kanker voorkomen, worden echter niet geërfd, maar ontwikkelen zich in de loop van de tijd in specifieke cellen, bekend als somatische herschikkingen.

Wat gebeurt er met een cel nadat een herschikking heeft plaatsgevonden?

Wanneer een herschikking plaatsvindt, kan dit de werking van specifieke genen veranderen. Soms zorgt dit ervoor dat een gen actiever wordt dan het zou moeten zijn, terwijl het andere keren een gen dat nodig is om de cel te controleren, kan uitschakelen. Als de herschikking een gen betreft dat de celgroei controleert, kan de aangetaste cel ongecontroleerd delen, wat uiteindelijk leidt tot een tumor. Echter, niet alle herschikkingen veroorzaken schade; sommige hebben geen invloed op de cel.

Hoe veroorzaken herschikkingen kanker?

Herschikkingen kunnen twee verschillende genen samenbrengen, waardoor een fusie gen. Het fusiegen kan een abnormaal eiwit produceren dat ongecontroleerde celgroei bevordert. In andere gevallen kunnen herschikkingen tumoronderdrukkende genen verstoren die normaal gesproken de celdeling in toom houden. Zonder deze controles kan de cel zich ongecontroleerd vermenigvuldigen en een tumor vormen.

Veroorzaken herschikkingen altijd kanker?

Niet alle herschikkingen leiden tot kanker. Veel komen voor zonder enige impact op de werking van cellen. Deze worden soms aangeduid als passagiers herindelingen omdat ze aanwezig zijn maar geen invloed hebben op de tumorgroei. Een herschikking kan alleen bijdragen aan kanker als het omvat specifieke genen die bepalen hoe cellen groeien en delen. Zelfs dan moet de herschikking de cel op een manier beïnvloeden die hem helpt om ongecontroleerd te groeien.

Hoe testen pathologen op herschikkingen?

Pathologen gebruiken verschillende technieken om herschikkingen in tumorcellen op te sporen:

• Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH): Deze test gebruikt fluorescerende probes om specifieke DNA-veranderingen te detecteren. helpt grotere herschikkingen te identificeren of fusie gebeurtenissen waarbij bekende genen betrokken zijn.
• Polymerasekettingreactie (PCR): PCR versterkt kleine DNA-segmenten om specifieke bekende herschikkingen te detecteren, zoals die waarbij fusiegenen betrokken zijn.
• Sequencing van de volgende generatie (NGS): Met NGS kunnen pathologen grote DNA-regio's sequencen en zo een breed scala aan herschikkingen vinden, ook die welke met andere methoden moeilijk te detecteren zijn.
• Karyotypering: Deze test onderzoekt de structuur van chromosomen onder een microscoop om grootschalige herschikkingen te identificeren. Het wordt vaak gebruikt om bloedkankers te bestuderen, zoals leukemie.

De resultaten van deze tests geven aan of er herschikkingen zijn gevonden en of deze waarschijnlijk invloed hebben op de behandeling.

Hier is een voorbeeld van hoe een herschikkingsresultaat eruit zou kunnen zien in een moleculair pathologierapport:

Test: Fluorescentie in situ hybridisatie (FISH)
Resultaat: Positief voor ALK-EML4 fusie

Interpretatie: De aanwezigheid van een ALK-EML4 fusie werd gedetecteerd in tumorcellen. Deze herschikking wordt vaak gezien in niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en suggereert dat de tumor mogelijk goed reageert op ALK-remmers, zoals crizotinib of alectinib.

In dit voorbeeld bevestigt het rapport dat de kankercellen van de patiënt de ALK-EML4 fusie, wat betekent deel van de ALK gen op chromosoom 2 is gefuseerd met de EML4 gen. Deze fusie creëert een abnormaal eiwit dat kankergroei aanstuurt. Een positief resultaat suggereert dat gerichte therapieën (medicijnen die specifiek zijn ontworpen om het abnormale ALK-eiwit te blokkeren) waarschijnlijk effectief zijn bij de behandeling van de tumor.

Wat zijn de meest voorkomende genherschikkingen en de daarmee samenhangende kankers?

Hieronder vindt u een lijst met veelvoorkomende genherschikkingen en de kankersoorten waarbij deze vaak worden aangetroffen:

• BCR-ABL1: Chronische myeloïde leukemie en acute lymfatische leukemie
• ETV6-RUNX1: Acute lymfatische leukemie
• PML-RARA: Acute promyelocytaire leukemie
• ALK-EML4: Niet-kleincellige longkanker
• TMPRSS2-ERG: Prostaatkanker
• EWSR1-FLI1: Ewing sarcoom
• CCND1-IGH: Mantelcellymfoom
• BCL2-IGH: Folliculair lymfoom
• BCL6-IGH: Diffuus grootcellig B-cellymfoom
• NPM1-ALK: Anaplastisch grootcellig lymfoom
• MIJNC-IGH: Burkitt-lymfoom
• SS18-SSX1: Synoviaal sarcoom
• RET-PTC: Schildklierkanker
• ROS1-CD74: Niet-kleincellige longkanker
• CBFB-MYH11: Acute myeloïde leukemie
• RUNX1-RUNX1T1: Acute myeloïde leukemie
• MLL-AF9: Acute myeloïde leukemie
• EWSR1-ATF1: Heldercellig sarcoom
• TFE3-ASPSCR1: Alveolair sarcoom van het zachte deel
• FGFR3-TACC3: Blaaskanker
• NTRK1-TPM3: Schildklierkanker
• NTRK3-ETV6: Secretoir borstkanker
• KMT2A-EL: Acute myeloïde leukemie
• FGFR1-ZMYM2: Myeloïde/lymfoïde neoplasmata
• PDGFRA-FIP1L1: Gastro-intestinale stromale tumor (GIST)
• TBL1XR1-PLAG1: Speekselklierkanker
• PRKAR1A-RET: Schildklierkanker
• BRAF-KIAA1549: Pilocytisch astrocytoom
• EWSR1-WT1: Desmoplastische kleine rondcellige tumor
• FOXO1-PAX3: Alveolair rabdomyosarcoom
• FGFR2-BICC1: Cholangiocarcinoom
• CDK4-MDM2: Liposarcoom
• NUP98-HOXA9: Acute myeloïde leukemie
• ETV1-ELK4: Prostaatkanker
• TCF3-HLF: Acute lymfatische leukemie
• ZRSR2-MLL: Acute myeloïde leukemie
• PAX8-PPARγ: Schildklierkanker
• BCOR-CCNB3: sarcoma
• CIC-DUX4: Ewing-achtig sarcoom
• ERBB2-MLL: Borstkanker

Elke herschikking speelt een belangrijke rol in de kankers waar ze worden gevonden. Het identificeren ervan bevestigt de diagnose en helpt artsen bij het kiezen van therapieën die specifiek zijn ontworpen om deze genetische veranderingen aan te pakken.