Mutações FLT3 na Leucemia Mieloide Aguda

Por Kamran Mirza MBBS PhD FCAP
4 de abril de 2026

Se os resultados do seu exame de medula óssea ou de sangue mencionarem um Mutação FLT3Isso se refere a uma alteração em um gene que controla como as células formadoras de sangue crescem e se dividem. As mutações do FLT3 estão entre as descobertas moleculares mais comuns em leucemia mielóide aguda A leucemia mieloide aguda (LMA) é encontrada em aproximadamente 30% dos casos em adultos. Existem dois tipos distintos — FLT3-ITD e FLT3-TKD —, que se comportam de maneira diferente, têm implicações prognósticas distintas e são ambos alvos de um grupo de medicamentos chamados inibidores de FLT3. Este artigo explica qual tipo você tem, o que isso significa em conjunto com outros achados em seu laudo e como isso influencia as decisões de tratamento.

O que o teste procura

As FLT3 O gene fornece instruções para a produção de uma proteína — também chamada FLT3 — que se localiza na superfície das células hematopoiéticas da medula óssea. A FLT3 funciona como um receptor. Quando o sinal correto chega do exterior da célula, ela se ativa brevemente e instrui a célula a crescer e se dividir. Quando o sinal passa, ela se desativa novamente.

Na AML, existem dois tipos diferentes de mutação é possível acionar esse interruptor de diversas maneiras:

FLT3-ITD (duplicação interna em tandem)

Uma duplicação interna em tandem — ITD — é um tipo de mutação em que um pequeno trecho do código do gene é copiado e inserido duas vezes, em sequência, como uma palavra digitada duas vezes seguidas por engano. Essa seção extra copiada fica localizada dentro de uma parte da proteína FLT3 que normalmente mantém o receptor na posição desligada quando não há sinal presente.

Com essa inserção adicional, o interruptor de desligamento deixa de funcionar. A proteína FLT3 permanece permanentemente ativada, instruindo continuamente as células leucêmicas a crescerem e se dividirem — mesmo na ausência de qualquer sinal. Esse crescimento constante e descontrolado é um dos fatores que tornam a LMA com mutação FLT3-ITD particularmente agressiva.

A mutação FLT3-ITD é encontrada em cerca de 25% de todos os casos de LMA. É uma das descobertas mais importantes na LMA, pois afeta significativamente o prognóstico e prevê quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiarem de medicamentos direcionados ao FLT3.

FLT3-TKD (mutação do domínio da tirosina quinase)

Uma mutação TKD é um tipo diferente de alteração — uma única letra no código do gene é alterada em um local específico dentro da parte da proteína FLT3 responsável por enviar o sinal de crescimento. A mutação TKD mais comum é chamada D835.

Essa alteração também mantém a proteína FLT3 ativa quando deveria estar inativa, mas por meio de um mecanismo ligeiramente diferente do da ITD. O mecanismo de sinalização da proteína é alterado diretamente, em vez de o interruptor de desligamento ser desativado. As mutações FLT3-TKD são encontradas em cerca de 5 a 10% dos casos de LMA e geralmente têm um impacto menos severo no prognóstico do que a FLT3-ITD, embora ainda sejam clinicamente relevantes — principalmente porque alguns medicamentos inibidores de FLT3 são mais eficazes contra mutações TKD do que outros.

Por que o teste é realizado?

O teste FLT3 é realizado como parte da avaliação molecular padrão para todos os casos de LMA recém-diagnosticados. Ele serve a três propósitos: determinar a agressividade provável da leucemia, decidir se um inibidor de FLT3 deve ser adicionado ao tratamento e avaliar se um transplante de células-tronco deve ser considerado.

Como a mutação FLT3-ITD, em particular, está associada a um risco maior de recidiva após a quimioterapia, identificá-la no momento do diagnóstico permite que a equipe de tratamento planeje uma abordagem mais intensiva desde o início, em vez de descobrir o risco somente após a falha de um tratamento inicial.

O teste FLT3 também é realizado na recidiva, pois o status da mutação FLT3 pode mudar entre o diagnóstico e a recidiva. Um paciente cuja LMA era FLT3-negativa no diagnóstico pode adquirir uma mutação FLT3 na recidiva, e vice-versa. O teste na recidiva garante que as decisões de tratamento sejam baseadas na biologia atual da leucemia, e não em seu perfil original.

Como o teste é realizado

As mutações do gene FLT3 são detectadas a partir de uma amostra de medula óssea ou, em alguns casos, de uma amostra de sangue quando a leucemia está circulando em grande quantidade. O DNA extraído das células leucêmicas é analisado em laboratório utilizando uma das duas abordagens.

O método mais comum é a análise de fragmentos combinada com o sequenciamento — um teste direcionado que examina as regiões do FLT3 Este teste detecta mutações nos genes ITD e TKD. É rápido, confiável e utilizado na maioria dos centros especializados.

Sequenciamento de próxima geração O sequenciamento de nova geração (NGS) — uma tecnologia que lê o código genético das células leucêmicas em vários genes simultaneamente — é cada vez mais utilizado como plataforma diagnóstica primária. O NGS pode detectar as mutações FLT3-ITD e FLT3-TKD, juntamente com dezenas de outras mutações clinicamente relevantes, em um único teste. Essa abordagem abrangente é particularmente valiosa na leucemia mieloide aguda (LMA), pois a combinação completa de mutações presentes, e não apenas a FLT3 isoladamente, é o que prevê com maior precisão o comportamento da doença.

Uma limitação importante do NGS padrão é que, às vezes, ele pode não detectar inserções muito pequenas de FLT3-ITD ou relatá-las incorretamente. Por esse motivo, a análise de fragmentos dedicada ainda é frequentemente realizada em conjunto com o NGS quando a FLT3-ITD está especificamente em questão.

Como os resultados são relatados

Positivo ou negativo

O resultado básico é apresentado como detecção ou não detecção de FLT3-ITD e detecção ou não detecção de FLT3-TKD. A mutação específica é descrita — por exemplo, o tamanho da sequência inserida em uma mutação ITD ou “FLT3 D835Y” para uma mutação TKD.

A proporção alélica — um número que importa

Para FLT3-ITD, o relatório também inclui um proporção alélicaEste método mede a proporção de cópias do gene FLT3 em células leucêmicas portadoras da mutação ITD em relação às cópias normais.

Pense da seguinte forma: a maioria das suas células contém duas cópias de cada gene — uma herdada de cada progenitor. Numa célula leucêmica, uma mutação FLT3-ITD afeta uma ou ambas as cópias do gene FLT3. A razão alélica compara a quantidade de FLT3 mutado com a quantidade de FLT3 normal na amostra. Uma razão de 0.5 significa que a versão mutada é metade tão abundante quanto a versão normal — sugerindo que aproximadamente uma cópia está mutada. Uma razão acima de 0.5 significa que há mais FLT3 mutado do que FLT3 normal, o que pode acontecer quando as células leucêmicas duplicam a cópia mutada, amplificando ainda mais o sinal.

A alta proporção alélica — geralmente definida como 0.5 ou superior — está associada a um prognóstico pior do que uma baixa proporção alélica. Células leucêmicas com mais FLT3 mutado em relação ao FLT3 normal recebem um sinal de crescimento mais forte e persistente. É por isso que a proporção alélica é relatada juntamente com o resultado básico positivo ou negativo e por que sua equipe de tratamento a considerará ao tomar decisões sobre a intensidade do tratamento e o transplante de células-tronco.

O que significa o resultado

Detecção de FLT3-ITD

Um resultado positivo para FLT3-ITD significa que as células leucêmicas carregam essa mutação e estão sendo estimuladas a crescer por um receptor FLT3 permanentemente ativado. A mutação FLT3-ITD está associada a uma contagem mais alta de glóbulos brancos no momento do diagnóstico, uma maior taxa de recidiva precoce após a quimioterapia e — sem tratamento direcionado — um prognóstico a longo prazo pior do que a LMA FLT3-negativa.

No entanto, o impacto de um resultado FLT3-ITD depende muito de dois outros fatores: a proporção alélica e a presença ou ausência de uma mutação NPM1.

Quando a mutação FLT3-ITD está presente juntamente com um NPM1 Quando a mutação NPM1 e a proporção alélica são baixas, o prognóstico é consideravelmente melhor do que quando a FLT3-ITD ocorre isoladamente ou com uma alta proporção alélica. Isso ocorre porque as mutações NPM1 geralmente conferem uma influência favorável na LMA e compensam parcialmente o impacto negativo da FLT3-ITD quando a carga de ITD não é muito alta. Os sistemas de classificação de risco utilizados por hematologistas, incluindo as diretrizes da European LeukemiaNet (ELN), levam essa combinação em consideração ao atribuir os pacientes às categorias de risco.

Pacientes com FLT3-ITD na ausência de mutação NPM1, ou com uma alta proporção alélica, são geralmente classificados como de risco intermediário a alto e normalmente recebem tratamento mais intensivo — incluindo transplante de células-tronco na primeira remissão — do que pacientes de baixo risco.

FLT3-TKD detectado

Um resultado positivo para FLT3-TKD indica que a leucemia apresenta uma mutação pontual no domínio de sinalização da proteína FLT3. As mutações FLT3-TKD geralmente têm um efeito menos severo no prognóstico do que as mutações FLT3-ITD. Na classificação atual da ELN, a presença de FLT3-TKD isoladamente não coloca automaticamente um paciente em um grupo de maior risco, ao contrário da presença de FLT3-ITD.

As mutações FLT3-TKD continuam sendo clinicamente importantes, pois alguns medicamentos inibidores de FLT3 — particularmente o gilteritinibe — são ativos contra mutações tanto no domínio intratecal (ITD) quanto no domínio TKD. A identificação de uma mutação TKD na recidiva, em especial, pode abrir caminho para o tratamento direcionado.

FLT3 não detectado

Um resultado negativo para FLT3 significa que não foram encontradas mutações em ITD nem em TKD nas células leucêmicas testadas. A classificação de risco e as decisões de tratamento serão guiadas pelos outros achados moleculares no relatório — como NPM1, CEBPA, IDH1, IDH2 e outros — bem como pelo perfil cromossômico geral.

É importante saber que as mutações FLT3-ITD podem aparecer ou desaparecer entre o diagnóstico e a recidiva. Um resultado negativo no diagnóstico não exclui permanentemente o envolvimento do FLT3 caso a leucemia retorne, razão pela qual o teste é repetido na recidiva.

Inibidores de FLT3: os medicamentos que têm como alvo o FLT3.

Os inibidores de FLT3 são medicamentos que se ligam à proteína FLT3 e bloqueiam sua capacidade de enviar sinais de crescimento. Com o sinal bloqueado, as células leucêmicas que dependem da atividade constante de FLT3 perdem um fator essencial para o seu crescimento.

Atualmente, existem três inibidores de FLT3 aprovados para o tratamento da LMA:

Midostaurin (Rydapt). O primeiro inibidor de FLT3 aprovado para LMA. É adicionado à quimioterapia padrão — especificamente à combinação de citarabina e daunorrubicina, frequentemente chamada de “7+3” — para pacientes com LMA FLT3-positiva recém-diagnosticada e aptos para tratamento intensivo. No estudo RATIFY, a adição de midostaurina à quimioterapia melhorou a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada, com sobrevida em cinco anos de aproximadamente 51% no grupo da midostaurina versus 44% no grupo da quimioterapia isolada. A midostaurina é ativa contra as mutações FLT3-ITD e FLT3-TKD.
Gilteritinibe (Xospata). Um inibidor de FLT3 mais potente e seletivo, aprovado para LMA FLT3-positiva recidivada ou resistente ao tratamento — ou seja, LMA que retornou ou parou de responder ao tratamento anterior. No estudo ADMIRAL, o gilteritinibe alcançou uma sobrevida global de aproximadamente 9.3 meses, em comparação com aproximadamente 5.6 meses com quimioterapia de resgate padrão — uma melhora significativa em um cenário onde as opções eficazes são limitadas. O gilteritinibe é ativo contra mutações FLT3-ITD e FLT3-TKD, incluindo algumas que conferem resistência a outros inibidores de FLT3.
Quizartinib (Vanflyta). Um inibidor altamente seletivo de FLT3-ITD, aprovado para o tratamento de leucemia mieloide aguda (LMA) recém-diagnosticada com FLT3-ITD positivo, em combinação com quimioterapia, e, em alguns casos, para doença recidivada. No estudo QuANTUM-First, a adição de quizartinibe à quimioterapia padrão e sua continuidade como terapia de manutenção após a remissão melhoraram a sobrevida global em comparação com a quimioterapia isolada, com uma taxa de sobrevida em três anos de aproximadamente 33% versus 26%. O quizartinibe é específico para FLT3-ITD e não apresenta atividade contra mutações de FLT3-TKD.

A escolha do inibidor de FLT3 a ser utilizado e o momento ideal para o tratamento dependem do tipo de mutação (ITD versus TKD), se o diagnóstico é recente ou se houve recidiva, e do seu estado geral de saúde. Seu hematologista discutirá qual opção se aplica ao seu caso.

Mutações FLT3 e transplante de células-tronco

Para muitos pacientes com LMA FLT3-ITD — particularmente aqueles com alta proporção alélica ou sem co-mutação NPM1 — o transplante alogênico de células-tronco é recomendado na primeira remissão. O transplante de células-tronco utiliza células hematopoiéticas saudáveis de um doador para substituir a medula óssea do paciente após o tratamento com quimioterapia em altas doses. Ele oferece a melhor chance de controle da doença a longo prazo em casos de LMA de alto risco, permitindo que o sistema imunológico do doador identifique e destrua quaisquer células leucêmicas remanescentes.

A decisão sobre o transplante depende de muitos fatores além do status do FLT3 — incluindo idade, estado geral de saúde, disponibilidade de um doador compatível e como a leucemia responde à quimioterapia inicial. Seu hematologista discutirá se o transplante é apropriado para você e o que ele envolveria.

Monitoramento do FLT3 após o tratamento

Após o tratamento, a mutação FLT3-ITD pode ser usada como um marcador para verificar se ainda existe leucemia residual — um conceito chamado doença residual mínima O teste de doença residual mínima (DRM) busca vestígios muito pequenos de leucemia, insuficientes para serem detectados em um exame de medula óssea de rotina. A detecção de sinal residual de FLT3-ITD após a quimioterapia — mesmo em níveis muito baixos — está associada a um risco maior de recidiva, e essa informação pode influenciar as decisões sobre a realização de transplante de células-tronco ou a continuidade da terapia de manutenção.

O monitoramento da doença residual mínima (DRM) utilizando FLT3-ITD é mais desafiador do que o monitoramento da DRM para alguns outros marcadores de leucemia mieloide aguda (LMA) — como NPM1 — porque as mutações de FLT3-ITD podem mudar entre o diagnóstico e a recidiva, e porque a detecção altamente sensível de mutações de ITD é tecnicamente mais difícil. Sua equipe de tratamento explicará como e se o monitoramento da DRM será utilizado para orientar as decisões no seu caso.

O que acontece depois

Para a maioria dos pacientes com diagnóstico recente de LMA FLT3-positiva que estão aptos para tratamento intensivo, o próximo passo é a quimioterapia combinada com um inibidor de FLT3 — geralmente midostaurina ou quizartinibe, dependendo do tipo de mutação e da disponibilidade local. O tratamento geralmente começa rapidamente, dada a rapidez com que a LMA pode progredir.

Após a primeira rodada de quimioterapia — chamada de indução — realiza-se um exame de medula óssea para verificar se a leucemia entrou em remissão. Se a remissão for alcançada, segue-se um tratamento adicional — chamado de consolidação. Para pacientes com mutação FLT3-ITD, especialmente aqueles com maior risco, é nesse momento que geralmente se discute a possibilidade de transplante de células-tronco.

Se a sua LMA recidivou ou deixou de responder ao tratamento inicial, o gilteritinibe é a opção direcionada ao FLT3 mais comumente usada, e seu hematologista irá discuti-la juntamente com outras possibilidades de tratamento, incluindo ensaios clínicos.

Para pacientes que não são elegíveis para quimioterapia intensiva — devido à idade ou outras condições de saúde — estão disponíveis combinações de tratamento mais suaves. Estas podem incluir agentes quimioterápicos de menor intensidade combinados com um inibidor de FLT3, ou regimes especificamente concebidos para pacientes idosos ou com saúde debilitada. O seu hematologista recomendará a abordagem que melhor equilibre a eficácia com a sua capacidade de tolerar o tratamento.

Perguntas para fazer ao seu médico

Tenho uma mutação FLT3-ITD, uma mutação FLT3-TKD ou ambas? E o que cada uma delas significa para o meu tratamento?
Se eu tiver a mutação FLT3-ITD, qual será minha proporção alélica e como isso afetará minha classificação de risco?
Eu também tenho uma mutação no gene NPM1, e como a combinação das mutações FLT3 e NPM1 altera meu prognóstico?
Qual inibidor de FLT3 você recomenda e ele será administrado juntamente com a quimioterapia ou isoladamente?
Com base no meu resultado do FLT3 e na minha categoria de risco geral, o transplante de células-tronco está sendo considerado para mim?
Meu status de FLT3 será testado novamente após o tratamento para verificar se ainda há leucemia?
Se a minha leucemia voltar, o teste FLT3 será repetido para orientar a próxima decisão de tratamento?
Existem ensaios clínicos envolvendo tratamentos direcionados ao FLT3 que eu deva conhecer?

Mutações FLT3 na leucemia mieloide aguda