HER2 no câncer colorretal

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
25 de março de 2026

HER2 — também conhecido como ERBB2 — é um gene que, quando hiperativo, impulsiona o crescimento de células cancerígenas. Embora a amplificação de HER2 seja mais conhecida em cânceres de mama e gástricos, ela também ocorre no câncer colorretal e, até recentemente, era um achado sem tratamento específico. Isso mudou substancialmente. Duas terapias direcionadas a HER2 já foram aprovadas para o câncer colorretal metastático HER2-positivo, e a área está avançando rapidamente. Encontrar uma alteração no gene HER2 em um câncer colorretal agora é um resultado que permite intervenção médica — abre caminho para tratamentos específicos. Além disso, explica por que um tumor pode ter parado de responder à terapia anti-EGFR. Compreender o significado do teste de HER2 para o câncer colorretal é, portanto, cada vez mais importante para os pacientes que buscam opções de tratamento.

O que é HER2 e o que faz

O HER2 é um gene que fornece instruções para a produção de uma proteína — o receptor HER2 — que se localiza na superfície das células e ajuda a receber sinais que indicam à célula quando ela deve crescer e se dividir. Em uma célula saudável, a quantidade de proteína HER2 presente é normal e ajuda a regular o crescimento celular de forma controlada. Quando o gene HER2 é amplificado — ou seja, quando há cópias extras do gene — a célula produz proteína HER2 em excesso. Isso inunda a superfície celular com receptores que enviam continuamente sinais de crescimento, mesmo quando a célula deveria parar de se dividir. O resultado é a proliferação celular descontrolada que impulsiona o crescimento tumoral.

Na maioria dos cânceres colorretais, a amplificação e a superexpressão do HER2 são causadas por uma alteração somática — uma mudança que ocorre nas células cancerígenas durante a vida do indivíduo, e não por uma herança genética. Menos frequentemente, o HER2 também pode apresentar mutações pontuais ativadoras (alterações em um único local do gene) que ativam permanentemente o receptor HER2. Tanto a amplificação quanto as mutações ativadoras tornam o HER2 um alvo potencial para tratamento.

Qual a frequência da alteração HER2 no câncer colorretal?

A amplificação ou superexpressão de HER2 está presente em aproximadamente 3 a 5% dos cânceres colorretais em geral. No entanto, essa frequência é consideravelmente maior em subgrupos específicos. Entre pacientes com RAS tipo selvagem, BRAF tipo selvagem Câncer colorretal — o grupo com maior probabilidade de ser considerado para terapia anti-EGFR — a amplificação de HER2 é encontrada em aproximadamente 6 a 8% dos casos.

Os cânceres colorretais com amplificação de HER2 apresentam um perfil característico que os distingue de outros subtipos de câncer colorretal:

Localização do tumor no lado esquerdo. A amplificação do HER2 é significativamente mais comum em cânceres colorretais do lado esquerdo (cólon descendente, sigmoide e reto) do que nos do lado direito. Isso contrasta com as mutações BRAF V600E, que são mais comuns no lado direito.
Status RAS e BRAF do tipo selvagem. A amplificação de HER2 e as mutações de KRAS, NRAS ou BRAF são em grande parte mutuamente exclusivas — elas raramente ocorrem no mesmo tumor. Isso significa que a amplificação de HER2 é encontrada quase exclusivamente em tumores que são RAS e BRAF do tipo selvagem.
Resistência anti-EGFR. A amplificação de HER2 é uma das razões pelas quais alguns tumores RAS/BRAF selvagens não respondem à terapia anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe) como esperado. A via HER2 pode impulsionar o crescimento tumoral independentemente do EGFR, contornando o efeito do medicamento. Portanto, o teste de HER2 é relevante tanto como alvo terapêutico quanto como explicação para a resistência.

Por que o teste é realizado?

Identificar a elegibilidade para terapia direcionada ao HER2.

Dois regimes de tratamento direcionados ao HER2 já foram aprovados pelo FDA para pacientes com câncer colorretal metastático HER2-positivo, sendo necessário identificar a amplificação ou superexpressão do HER2 antes de considerar esses tratamentos. As diretrizes atuais recomendam o teste de HER2 para todos os pacientes com câncer colorretal metastático como parte do perfil molecular padrão.

Para explicar a resistência à terapia anti-EGFR

Em pacientes com câncer colorretal RAS/BRAF selvagem que não respondem à terapia anti-EGFR, ou cujos tumores progridem após uma resposta inicial, a amplificação de HER2 é um dos mecanismos que podem explicar essa resistência. Identificar a amplificação de HER2 nesse contexto é clinicamente útil porque aponta para uma estratégia de tratamento — terapia direcionada a HER2 — que pode permanecer eficaz mesmo quando os medicamentos anti-EGFR não o são.

Para fornecer contexto prognóstico

A amplificação de HER2 pode estar associada a um prognóstico ligeiramente menos favorável em alguns estudos, embora essa descoberta não seja consistente em todos os conjuntos de dados. As implicações terapêuticas de um resultado HER2-positivo são atualmente mais importantes do que seu significado prognóstico.

Como o teste é realizado

O teste HER2 no câncer colorretal é realizado em tecido tumoral de um biopsia ou amostra removida cirurgicamente. A abordagem de teste difere um pouco do teste HER2 no câncer de mama, porque as células do câncer colorretal apresentam padrões de coloração diferentes, e os critérios para classificar um resultado como “positivo” foram adaptados especificamente para o câncer colorretal.

Imuno-histoquímica (IHC)

Imunohistoquímica A imuno-histoquímica (IHC) é normalmente o primeiro passo. Este teste utiliza anticorpos para corar cortes de tecido para a proteína HER2, e um patologista Avalia o padrão e a intensidade da coloração ao microscópio. Os resultados são apresentados numa escala de 0 a 3+.

0 (negativo). Ausência de coloração ou coloração mínima em menos de 10% das células tumorais. O tumor é HER2-negativo.
1+ (negativo). Coloração incompleta da membrana, tênue ou quase imperceptível, em 10% ou mais das células tumorais. O tumor é HER2-negativo.
2+ (equívoco). Coloração moderada a completa da membrana em 10% ou mais das células tumorais, ou coloração forte e completa da membrana em menos de 10% das células. O resultado é incerto e requer testes adicionais com FISH ou NGS para determinar se o gene HER2 está realmente amplificado.
3+ (positivo). Marcação intensa e completa da membrana em 10% ou mais das células tumorais. O tumor é HER2-positivo.

Vale ressaltar que os critérios de IHC para positividade de HER2 no câncer colorretal utilizam um limiar mais alto do que o câncer de mama — uma forte coloração precisa estar presente em pelo menos 10% das células (em vez de apenas 1 célula, como no câncer de mama), refletindo a biologia diferente e o maior grau de heterogeneidade tumoral observado no câncer colorretal.

Hibridização fluorescente in situ (FISH) e hibridização in situ (ISH)

PEIXE (ou uma técnica relacionada chamada ISHA hibridização fluorescente in situ (FISH) conta diretamente o número de cópias do gene HER2 nas células tumorais. Se o gene estiver amplificado — ou seja, se houver um número significativamente maior de cópias do que o normal — o resultado é FISH-positivo, confirmando a amplificação do HER2. A FISH geralmente é realizada quando o resultado da imuno-histoquímica (IHC) é 2+ (equívoco) para determinar se há realmente uma amplificação.

Sequenciamento de próxima geração (NGS)

Sequenciamento de próxima geração Os painéis de sequenciamento de nova geração (NGS) podem detectar simultaneamente a amplificação do gene HER2 e mutações pontuais em HER2, bem como os genes KRAS, NRAS, BRAF, o status de reparo de erros de pareamento (MMR) e muitos outros genes relacionados ao câncer. À medida que o perfil molecular abrangente se torna rotina no câncer colorretal metastático, o NGS é cada vez mais utilizado para detectar alterações em HER2 juntamente com todos os outros biomarcadores relevantes em um único teste.

Como os resultados são relatados

Os resultados do HER2 no câncer colorretal são relatados na seção de testes moleculares ou biomarcadores do seu laudo anatomopatológico. As formas comuns de descrição dos resultados incluem:

HER2-negativo (IHC 0 ou 1+). O tumor não apresenta superexpressão significativa da proteína HER2. Com base nesse resultado, a terapia direcionada a HER2 não é indicada.
HER2 duvidoso (IHC 2+). O resultado é incerto. Testes adicionais com FISH ou NGS são necessários para determinar se há amplificação do gene HER2. Seu relatório pode indicar que testes complementares foram ou serão solicitados.
HER2-positivo (IHC 3+ ou IHC 2+ com amplificação por FISH/ISH confirmada). O tumor superexpressa a proteína HER2 e/ou apresenta amplificação do gene HER2. Esse resultado pode tornar o paciente elegível para terapia direcionada ao HER2.
Amplificação de HER2 por NGS. Se testado por sequenciamento de nova geração, o relatório pode descrever a amplificação de HER2 como um ganho no número de cópias do gene, com ou sem dados concomitantes de superexpressão da proteína. A interpretação clínica depende do grau de amplificação e do contexto geral do teste.
Mutação HER2 detectada. Menos frequentemente, o NGS pode identificar uma mutação pontual ativadora no HER2 em vez de uma amplificação. As implicações do tratamento das mutações do HER2 ainda estão sendo definidas, e seu oncologista explicará o que a mutação específica significa para o seu caso.

O que significa o resultado

HER2-negativo

Um resultado HER2 negativo significa que a terapia direcionada ao HER2 não é indicada com base neste teste. Este é o resultado mais comum, visto que a amplificação do HER2 está presente em apenas uma pequena proporção de cânceres colorretais. A negatividade para HER2 não afeta a elegibilidade para outros tratamentos — sua equipe médica avaliará as opções de tratamento com base nos seus resultados de RAS, BRAF, MMR e outros biomarcadores.

HER2 duvidoso (IHC 2+)

Um resultado inconclusivo significa que a coloração por IHC está dentro de uma faixa intermediária, que não permite determinar conclusivamente se há superexpressão significativa de HER2. Testes adicionais — geralmente FISH ou ISH — serão realizados para verificar se o próprio gene HER2 está amplificado. Se o FISH confirmar a amplificação, o tumor é reclassificado como HER2-positivo. Se a amplificação não for confirmada, ele é reclassificado como HER2-negativo. Se o seu resultado atual for 2+, sua equipe médica explicará se testes complementares foram solicitados e o que esperar a seguir.

HER2-positivo

Um resultado HER2-positivo — confirmado por coloração IHC 3+ ou por amplificação confirmada por FISH em um caso IHC 2+ — é um achado relevante no câncer colorretal metastático. Isso significa que seu tumor é impulsionado, em parte, pela hiperativação do receptor HER2, e terapias direcionadas ao HER2 podem ser eficazes. Dois regimes aprovados estão disponíveis atualmente, e a decisão de tratamento dependerá do seu histórico de tratamento anterior, do status da mutação RAS e de outros fatores clínicos (consulte a seção de tratamento abaixo).

Se o seu tumor for HER2-positivo, é muito provável que também seja RAS e BRAF do tipo selvagem, uma vez que essas alterações raramente coexistem com a amplificação de HER2. Isso significa que a terapia anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe) poderia ter sido considerada para o seu câncer, mas a amplificação de HER2 é um mecanismo conhecido de resistência a medicamentos anti-EGFR, e a terapia direcionada a HER2 provavelmente será uma opção melhor para esse subgrupo molecular.

Implicações do tratamento do câncer colorretal HER2-positivo

Durante muitos anos, o câncer colorretal HER2-positivo foi tratado da mesma forma que a doença HER2-negativa, simplesmente porque não existiam opções terapêuticas direcionadas ao HER2 aprovadas. Os últimos dois anos mudaram esse cenário. Dois regimes distintos direcionados ao HER2 foram aprovados pelo FDA para o tratamento do câncer colorretal metastático HER2-positivo previamente tratado, e ensaios clínicos de primeira linha estão em andamento.

Tucatinib mais trastuzumab (MOUNTAINEER)

O tucatinib (Tukysa) é uma terapia direcionada que inibe seletivamente o domínio de sinalização interno da proteína HER2 (é chamado de inibidor da tirosina quinase, ou TKI). O trastuzumab (Herceptin) é um anticorpo monoclonal — uma proteína produzida em laboratório — que se liga diretamente à parte externa do receptor HER2, bloqueando sua atividade. Juntos, eles atacam o HER2 simultaneamente por dois ângulos diferentes.

Em janeiro de 2023, a FDA concedeu aprovação acelerada ao tucatinib em combinação com trastuzumab para pacientes com câncer colorretal irressecável ou metastático, HER2-positivo e com RAS selvagem, que apresentaram progressão após tratamento prévio com quimioterapia à base de fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. Este foi o primeiro tratamento direcionado ao HER2 aprovado pela FDA especificamente para câncer colorretal. A aprovação foi baseada no estudo MOUNTAINEER, no qual 84 pacientes receberam a combinação. A taxa de resposta global foi de 38%, e a duração mediana da resposta foi de 12.4 meses, com 81% dos pacientes respondedores mantendo a resposta por pelo menos 6 meses. Em uma doença na qual as opções padrão de terceira linha têm eficácia limitada, esses resultados representaram um avanço significativo.

Um requisito importante para o tratamento com tucatinib e trastuzumab é que o tumor seja RAS selvagem (ou seja, sem mutações em KRAS ou NRAS). Isso não é coincidência — como descrito acima, a amplificação de HER2 e as mutações em RAS raramente coexistem no mesmo tumor, portanto, a maioria dos cânceres colorretais HER2-positivos atenderá automaticamente a esse critério. Se o seu tumor for HER2-positivo, seu oncologista confirmará o seu status RAS como parte do planejamento do tratamento.

Trastuzumab deruxtecan (Enhertu; T-DXd)

O trastuzumab deruxtecano (T-DXd; nome comercial Enhertu) é um tipo diferente de medicamento chamado conjugado anticorpo-fármaco. Ele funciona combinando o trastuzumab — o mesmo anticorpo direcionado ao HER2 descrito acima — com uma carga útil de quimioterapia chamada deruxtecano. O trastuzumab atua como um veículo de entrega, direcionando-se às células que expressam o receptor HER2 em sua superfície. Uma vez que o medicamento se liga ao HER2 e é internalizado pela célula cancerígena, ele libera o agente quimioterápico diretamente em seu interior, matando a célula por dentro. Essa estrutura torna o T-DXd mais direcionado do que a quimioterapia convencional, mantendo, ao mesmo tempo, uma potente atividade antitumoral.

Em agosto de 2024, a FDA concedeu aprovação acelerada ao T-DXd para pacientes adultos com qualquer tumor sólido HER2-positivo (IHC 3+) irressecável ou metastático que tenham recebido terapia sistêmica prévia e não possuam opções de tratamento alternativas satisfatórias. Essa aprovação foi independente do tipo de tumor — ou seja, abrange múltiplos tipos de câncer, incluindo o colorretal — baseada em parte nos dados do estudo DESTINY-CRC02. Na coorte de câncer colorretal desse estudo, a taxa de resposta global foi de aproximadamente 38-47%, com respostas notavelmente mais fortes em pacientes cujos tumores apresentaram coloração IHC 3+ (taxa de resposta de aproximadamente 61%) em comparação com tumores IHC 2+/FISH-positivos. Diferentemente do tucatinib em combinação com trastuzumabe, o T-DXd não possui restrição ao RAS selvagem, o que significa que pode ser considerado mesmo em casos de câncer colorretal HER2-positivo com mutação RAS em algumas circunstâncias.

O T-DXd apresenta uma preocupação específica de segurança chamada doença pulmonar intersticial (DPI) — inflamação do tecido pulmonar — que foi observada em diversos ensaios clínicos com este medicamento em vários tipos de câncer. Este é um efeito colateral potencialmente grave que requer monitoramento cuidadoso, e seu oncologista discutirá os riscos e o plano de monitoramento com você caso o uso de T-DXd seja considerado.

Como seu oncologista escolhe entre essas opções

A escolha entre tucatinib mais trastuzumab e T-DXd — e a sequência desses tratamentos com outros — dependerá de fatores como seu status de mutação RAS, histórico de tratamento anterior, se você já recebeu terapia anti-HER2, seu estado geral de saúde e as características específicas do seu câncer. Ambos os medicamentos estão atualmente aprovados para uso em pacientes previamente tratados (após quimioterapia prévia), e o uso de terapia direcionada a HER2 em um estágio mais precoce do tratamento está sendo investigado em ensaios clínicos. Seu oncologista discutirá qual opção, se houver, é apropriada para o seu caso.

O futuro do tratamento direcionado ao HER2 no câncer colorretal

A pesquisa sobre terapias direcionadas ao HER2 para o câncer colorretal está bastante ativa. O estudo de fase III MOUNTAINEER-03 está avaliando o tucatinib em combinação com trastuzumab e quimioterapia mFOLFOX6 como tratamento de primeira linha para o câncer colorretal metastático HER2-positivo, o que poderá, eventualmente, colocar a terapia direcionada ao HER2 em primeiro plano no tratamento, em vez de após múltiplas linhas de tratamento anteriores. Outras combinações também estão sendo exploradas. Pacientes com câncer colorretal HER2-positivo podem ter acesso a ensaios clínicos relevantes, e conversar com seu oncologista sobre essas opções é fundamental.

HER2 como mecanismo de resistência à terapia anti-EGFR

Para pacientes com câncer colorretal RAS/BRAF selvagem que estão sendo considerados para ou já receberam terapia anti-EGFR, a amplificação de HER2 é particularmente relevante. Quando um tumor apresenta amplificação de HER2, o bloqueio do receptor EGFR com cetuximabe ou panitumumabe geralmente tem efeito limitado, porque o câncer já está recebendo sinais de crescimento da via HER2 superexpressa — uma via separada que os medicamentos anti-EGFR não bloqueiam. Isso significa que tumores HER2-positivos podem parecer bons candidatos para terapia anti-EGFR em teoria (por serem RAS e BRAF selvagens), mas, na prática, não respondem como esperado.

Essa é uma das razões pelas quais o teste para HER2 — juntamente com RAS, BRAF e localização do tumor — fornece uma visão mais completa da elegibilidade para terapia anti-EGFR do que o teste isolado de RAS/BRAF. Alguns oncologistas agora consideram o status de HER2 ao planejar inicialmente a terapia anti-EGFR para câncer colorretal metastático, principalmente em contextos onde o perfil molecular abrangente está disponível desde o início.

O status HER2 tem implicações hereditárias?

No câncer colorretal, a amplificação e as mutações do HER2 são quase sempre somáticas — surgem nas células cancerígenas durante a vida da pessoa e não são herdadas. Um resultado positivo para HER2 em um câncer colorretal não significa que seus familiares enfrentem um risco elevado de câncer devido a essa descoberta, e não justifica, por si só, aconselhamento genético ou testes genéticos familiares. O risco hereditário de câncer colorretal é avaliado por meio de testes de MMR/MSI (para síndrome de Lynch) e outras avaliações clínicas — e não pelo status do HER2.

O que acontece depois

Se o resultado do seu teste HER2 foi recebido recentemente, os próximos passos dependem da sua situação:

Se o seu resultado for HER2-negativo (IHC 0 ou 1+), A terapia direcionada ao HER2 não é indicada. Seu plano de tratamento será definido com base nos resultados de seus outros biomarcadores e no estágio do seu câncer.
Se o seu resultado for HER2 inconclusivo (IHC 2+), Serão necessários testes adicionais — geralmente FISH ou ISH — para determinar se o gene HER2 está amplificado. Sua equipe médica providenciará esses testes e explicará os próximos passos após a conclusão dos testes de confirmação.
Se o seu resultado for HER2-positivo, Seu oncologista discutirá se você é elegível para tucatinib mais trastuzumab, T-DXd ou ambos, dependendo do seu histórico de tratamento anterior, status RAS e saúde geral. Se você estiver no início do seu tratamento, seu oncologista também poderá mencionar ensaios clínicos relevantes que estudam a terapia direcionada ao HER2 em primeira linha.

Vale ressaltar também que o status HER2 pode ocasionalmente mudar ao longo do tempo ou diferir entre o tumor primário e os locais metastáticos — um fenômeno conhecido como heterogeneidade tumoral. Se o seu câncer progrediu ou se foi realizada uma nova biópsia, um novo teste de status HER2 pode ser necessário, especialmente se o resultado original foi limítrofe ou se você já recebeu terapia anti-HER2. Seu oncologista irá orientá-lo sobre a relevância de um novo teste no seu caso.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu câncer colorretal foi testado para amplificação ou superexpressão de HER2? Qual foi o resultado?
Se meu resultado foi IHC 2+ (equívoco), foi solicitado FISH ou NGS para confirmar ou descartar a amplificação de HER2?
Se meu tumor for HER2-positivo, sou elegível para tratamento com tucatinib mais trastuzumab ou apenas com trastuzumab deruxtecan?
Meu status de mutação RAS afeta o tipo de terapia direcionada ao HER2 que posso receber?
Será que a amplificação do HER2 pode explicar por que meu tumor não respondeu bem à terapia anti-EGFR?
Existem ensaios clínicos que estudam a terapia direcionada ao HER2 que eu deveria conhecer?
O resultado do meu teste HER2 tem alguma implicação para os meus familiares?