Mutações KRAS e NRAS no câncer colorretal

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
24 de março de 2026

KRAS e NRAS são dois dos genes mais comumente testados no câncer colorretal. Quando um desses genes apresenta uma mutação — uma alteração que causa seu mau funcionamento — o resultado tem consequências diretas para o seu plano de tratamento. Mais importante ainda, as mutações em KRAS e NRAS preveem que uma classe de medicamentos direcionados, chamada terapia anti-EGFR, não funcionará, o que evita que os pacientes sejam submetidos a tratamentos com baixa probabilidade de sucesso e orienta os oncologistas para regimes com maior probabilidade de serem eficazes. Para o pequeno grupo de pacientes cujo tumor apresenta uma mutação específica chamada KRAS G12C, novos medicamentos direcionados foram aprovados, que atacam diretamente a proteína mutante pela primeira vez. Compreender o que o resultado da sua mutação RAS significa — e o que ele não significa — é um passo importante para dar sentido ao seu plano de tratamento.

O que são KRAS e NRAS e o que fazem.

KRAS e NRAS são membros de uma família de genes chamada genes RAS. Esses genes fornecem instruções para a produção de proteínas que atuam como interruptores liga/desliga dentro das células, ajudando a controlar quando uma célula cresce e se divide. Em uma célula saudável, as proteínas KRAS e NRAS são ativadas brevemente quando um sinal de crescimento chega — por exemplo, quando um fator de crescimento se liga a um receptor na superfície da célula — e são desativadas novamente assim que o sinal é processado.

Uma mutação em KRAS ou NRAS pode desativar o interruptor de desligamento, bloqueando a proteína na posição "ligada" permanentemente. A célula então recebe um sinal constante para continuar crescendo e se dividindo, mesmo quando deveria parar. Esse tipo de mutação sempre ativa é uma das formas mais comuns pelas quais os cânceres colorretais se desenvolvem e mantêm seu crescimento.

As mutações nos genes KRAS e NRAS no câncer colorretal são quase sempre somáticas — ou seja, surgem nas células cancerígenas durante a vida do indivíduo e não são herdadas dos pais. Elas não podem ser transmitidas aos filhos. Isso as diferencia de alterações genéticas hereditárias, como as observadas na síndrome de Lynch.

Qual a frequência das mutações KRAS e NRAS no câncer colorretal?

Mutações no gene KRAS são encontradas em aproximadamente 40 a 45% dos cânceres colorretais, tornando o KRAS o gene mais comumente mutado nesse tipo de câncer. Mutações específicas ocorrem em locais particulares dentro do gene, chamados códons; as mais comuns estão nos códons 12 e 13, que juntos representam a maioria de todas as mutações do KRAS. As mutações no códon 12 incluem diversas variantes — G12D, G12V, G12C, G12A, G12R e G12S — das quais G12D e G12V são as mais frequentes. O códon 13 é mais frequentemente afetado pela mutação G13D. Mutações menos comuns ocorrem nos códons 61, 117 e 146.

Mutações no gene NRAS são encontradas em aproximadamente 4 a 5% dos cânceres colorretais. As mutações mais comuns no NRAS afetam os códons 12, 13 e 61.

Em conjunto, as mutações em KRAS ou NRAS (coletivamente chamadas de mutações RAS) estão presentes em aproximadamente 50% de todos os cânceres colorretais — o que significa que um em cada dois pacientes terá um tumor com mutação RAS. Portanto, o teste para ambos os genes é prática padrão em todos os pacientes com câncer colorretal, principalmente naqueles com doença metastática.

Por que o teste é realizado?

Para determinar a elegibilidade para terapia anti-EGFR

O principal motivo para a realização de testes de KRAS e NRAS no câncer colorretal é determinar se uma classe de medicamentos chamada terapia anti-EGFR pode ser utilizada. Os medicamentos anti-EGFR — cetuximabe (Erbitux) e panitumumabe (Vectibix) — atuam bloqueando uma proteína na superfície das células cancerígenas chamada EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), que normalmente envia sinais de crescimento para a célula. Esses medicamentos podem ser altamente eficazes em pacientes adequados e fazem parte dos regimes de quimioterapia padrão para câncer colorretal metastático.

O problema é que os medicamentos anti-EGFR só funcionam quando a via de sinalização a jusante do EGFR não está permanentemente ativada por uma mutação RAS. Se o KRAS ou o NRAS estiverem mutados, o mecanismo de crescimento da célula cancerosa já está travado na posição "ligado", independentemente do que aconteça no receptor EGFR. Bloquear o EGFR com cetuximabe ou panitumumabe não tem efeito significativo nessa situação — o sinal contorna o bloqueio e continua sem interrupção. Vários grandes ensaios clínicos demonstraram claramente que pacientes com mutações KRAS ou NRAS não se beneficiam da terapia anti-EGFR e podem, inclusive, apresentar toxicidade sem obter qualquer benefício.

Por esse motivo, o teste para mutações em KRAS e NRAS é realizado antes de se considerar a terapia anti-EGFR. Somente pacientes cujos tumores são do tipo selvagem para KRAS e NRAS (ou seja, nenhuma mutação é detectada em nenhum dos genes) são candidatos ao cetuximabe ou panitumumabe.

Identificar a elegibilidade para terapia direcionada ao KRAS G12C

Uma mutação específica no gene KRAS, chamada G12C — presente em aproximadamente 3 a 4% dos cânceres colorretais — agora pode ser tratada com medicamentos recentemente aprovados. Ao contrário da maioria das mutações no KRAS, que têm sido extremamente difíceis de atingir com medicamentos, a mutação G12C cria um sítio de ligação molecular único que permite que uma classe de medicamentos, chamados inibidores de KRAS G12C, se ligue à proteína mutante e a mantenha em seu estado inativo. Duas dessas combinações de inibidores já foram aprovadas pelo FDA para o tratamento do câncer colorretal metastático (veja a seção de tratamento abaixo). A identificação da mutação KRAS G12C, portanto, abre uma via de tratamento específica que, de outra forma, não estaria disponível.

Para fornecer informações prognósticas

Certas mutações no gene KRAS — particularmente aquelas no códon 12 — estão associadas a um curso da doença um pouco mais agressivo e a um prognóstico ligeiramente pior em comparação com os cânceres colorretais com RAS selvagem. Essa informação não altera a abordagem geral do tratamento, mas pode orientar as discussões sobre a trajetória e o monitoramento da doença.

Como o teste é realizado

Os testes KRAS e NRAS são realizados em tecido tumoral obtido por biópsia ou por meio de amostra removida cirurgicamente. O teste busca mutações no DNA das células cancerígenas utilizando um dos dois métodos principais:

PCRTestes baseados em... Os métodos de reação em cadeia da polimerase (PCR) amplificam regiões específicas dos genes KRAS e NRAS e verificam mutações nos códons clinicamente mais importantes. Os testes baseados em PCR são rápidos, sensíveis e amplamente disponíveis. Alguns ensaios são especificamente projetados para detectar as mutações mais comuns nos códons 12, 13, 61 e 146.
Sequenciamento de próxima geração (NGS). Os painéis NGS examinam grandes porções dos genes KRAS e NRAS simultaneamente e, normalmente, testam muitos outros genes relacionados ao câncer ao mesmo tempo. O NGS pode detectar uma gama mais ampla de mutações do que os testes de PCR padrão e é cada vez mais a abordagem preferida porque fornece uma visão abrangente do perfil molecular do tumor em um único teste.

Em algumas situações — particularmente quando o tecido tumoral não está disponível ou é insuficiente — as mutações KRAS e NRAS também podem ser detectadas em uma amostra de sangue por meio de uma técnica chamada biópsia líquida, que busca o DNA tumoral circulando na corrente sanguínea. A biópsia líquida ainda não é universalmente utilizada para testes iniciais, mas está cada vez mais disponível e pode ser particularmente útil para monitorar a evolução do câncer ao longo do tempo.

Os testes para KRAS e NRAS geralmente são relatados em uma seção do seu laudo anatomopatológico chamada de testes moleculares, testes de biomarcadores ou estudos complementares.

Como os resultados são relatados

Seu relatório indicará se foi detectada uma mutação no gene KRAS ou no gene NRAS. Caso seja encontrada uma mutação, o relatório identificará a mutação específica — por exemplo, “mutação no códon 12 do éxon 2 do gene KRAS, p.G12D” ou “mutação no códon 61 do éxon 3 do gene NRAS, p.Q61K”. O nome exato da mutação segue uma notação padronizada utilizada por laboratórios de patologia molecular em todo o mundo.

KRAS tipo selvagem / nenhuma mutação detectada. Nenhuma mutação foi encontrada no gene KRAS nas regiões testadas. (Observação: este resultado só é significativo quando combinado com os resultados do NRAS — ambos os genes devem ser do tipo selvagem para que um paciente seja considerado candidato à terapia anti-EGFR.)
Mutação no gene KRAS detectada. Foi encontrada uma mutação no gene KRAS. A mutação específica será identificada. Não se espera que o tumor responda à terapia anti-EGFR com cetuximabe ou panitumumabe. Se a mutação for KRAS G12C, a elegibilidade para terapia direcionada a KRAS G12C será relevante.
NRAS do tipo selvagem / nenhuma mutação detectada. Nenhuma mutação foi encontrada no gene NRAS nas regiões testadas.
Mutação no gene NRAS detectada. Foi encontrada uma mutação no gene NRAS. A mutação específica será nomeada. Não se espera que o tumor responda à terapia anti-EGFR.
RAS tipo selvagem. Alguns relatórios usam esse termo combinado para indicar que tanto o KRAS quanto o NRAS foram testados e nenhum deles apresentou mutação. Esse é o resultado necessário para a elegibilidade à terapia anti-EGFR (juntamente com um resultado normal para BRAF — veja abaixo).

Alguns relatórios também podem mencionar a frequência do alelo variante (VAF) — a proporção de DNA tumoral que carrega a mutação. Uma VAF alta sugere que a mutação está presente na maioria das células cancerígenas; uma VAF baixa pode indicar uma mutação subclonais (presente em apenas uma fração das células) ou pode refletir fatores técnicos. Seu oncologista ou patologista pode explicar o significado clínico da VAF no seu caso específico.

O que significa o resultado

RAS do tipo selvagem (nenhuma mutação KRAS ou NRAS detectada)

Um resultado de RAS selvagem é o pré-requisito para a consideração da terapia anti-EGFR. Aproximadamente 50% dos pacientes apresentarão esse resultado. No entanto, o status de RAS selvagem por si só não é suficiente — seu oncologista também verificará o status da mutação BRAF e, em alguns casos, o status de amplificação HER2, pois mutações nesses genes também podem predizer resistência à terapia anti-EGFR. Além disso, há fortes evidências de que a terapia anti-EGFR funciona melhor em cânceres colorretais do lado esquerdo (tumores originários do cólon descendente, sigmoide ou reto) do que em cânceres do lado direito (tumores no cólon ascendente, ceco ou cólon transverso). Seu oncologista considerará a localização do tumor juntamente com o status de RAS ao determinar se a terapia anti-EGFR é apropriada para você.

Mutação KRAS detectada (diferente de G12C)

Uma mutação no gene KRAS — nos códons 12, 13, 61, 117 ou 146 — significa que a terapia anti-EGFR provavelmente não será eficaz e, em geral, não será oferecida. Seu plano de tratamento se concentrará em regimes de quimioterapia (como FOLFOX, CAPOX ou FOLFIRI) combinados com um tipo diferente de medicamento direcionado, chamado inibidor de VEGF — mais comumente o bevacizumabe (Avastin), que age interrompendo o suprimento sanguíneo para o tumor. Os inibidores de VEGF são eficazes tanto em câncer colorretal com mutação no gene KRAS quanto em câncer colorretal com RAS selvagem. O status da mutação no gene KRAS não afeta a elegibilidade para imunoterapia, que é determinada pelo status de MMR/MSI.

Atualmente, a maioria das mutações do gene KRAS não possui uma terapia específica direcionada além dos inibidores de KRAS G12C discutidos abaixo. A pesquisa de inibidores que visam outras mutações do KRAS (particularmente G12D e G12V, que são as mais comuns) está em andamento e ensaios clínicos podem ser relevantes para alguns pacientes.

Detecção da mutação KRAS G12C

A mutação KRAS G12C está presente em aproximadamente 3 a 4% dos cânceres colorretais. Até recentemente, as mutações KRAS eram consideradas intratáveis — os cientistas não conseguiam encontrar uma maneira de bloquear a proteína mutante. O desenvolvimento de inibidores de KRAS G12C mudou esse cenário. Dois regimes de combinação já foram aprovados pelo FDA para o tratamento de câncer colorretal metastático com mutação KRAS G12C previamente tratado:

Adagrasibe (Krazati) mais cetuximabe. O adagrasib inibe diretamente a proteína KRAS G12C, ligando-se a ela e bloqueando-a em seu estado inativo. No estudo KRYSTAL-1, com 94 pacientes, a combinação de adagrasib e cetuximabe produziu uma taxa de resposta global de aproximadamente 34%, com controle da doença (redução ou estabilização do tumor) em mais de 85% dos pacientes. Essa combinação recebeu aprovação acelerada do FDA em junho de 2024.
Sotorasibe (Lumakras) mais panitumumabe. O sotorasibe é outro inibidor de KRAS G12C com mecanismo de ação semelhante. No estudo de fase III CodeBreaK 300, a combinação de sotorasibe e panitumumabe resultou em uma taxa de resposta de 26% e reduziu o risco de progressão da doença em 52% em comparação com a quimioterapia padrão de terceira linha. Essa combinação recebeu aprovação total da FDA em janeiro de 2025.

Ambos os regimes combinam um inibidor de KRAS G12C com um anticorpo anti-EGFR. Essa abordagem combinada visa um mecanismo de resistência fundamental: quando o KRAS G12C é bloqueado, algumas células cancerígenas tentam contornar esse bloqueio aumentando a sinalização através do EGFR; portanto, bloquear o EGFR simultaneamente torna a inibição mais duradoura.

Essas aprovações são atualmente para pacientes que já receberam quimioterapia prévia contendo fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano. A pesquisa sobre esses medicamentos em linhas de tratamento anteriores e em combinação com outros agentes está em andamento. Se você tem uma mutação KRAS G12C, seu oncologista discutirá se você é elegível para um desses regimes e se a participação em ensaios clínicos relevantes seria apropriada.

Mutação NRAS detectada

Uma mutação no gene NRAS, assim como uma mutação no gene KRAS, prevê resistência à terapia anti-EGFR com cetuximabe ou panitumumabe, que não serão oferecidos. O tratamento seguirá os mesmos princípios do câncer colorretal com mutação no gene KRAS, utilizando regimes de quimioterapia combinados com inibidores de VEGF, como o bevacizumabe. Atualmente, não existem terapias-alvo especificamente aprovadas para câncer colorretal com mutação no gene NRAS fora de ensaios clínicos, embora a pesquisa sobre inibidores de RAS de amplo espectro esteja em andamento.

A relação entre mutações RAS, BRAF e elegibilidade para tratamento.

KRAS, NRAS e BRAF fazem parte da mesma via de sinalização — a via RAS-RAF-MEK-ERK — que impulsiona o crescimento celular. Mutações em qualquer um desses genes podem interromper a via de forma a tornar a terapia anti-EGFR ineficaz. É por isso que uma avaliação completa da elegibilidade para terapia anti-EGFR requer o teste dos três genes:

If KRAS está mutado → a terapia anti-EGFR não é eficaz
If NRAS está mutado → a terapia anti-EGFR não é eficaz
If BRAF V600E Se o gene estiver mutado, a terapia anti-EGFR não será eficaz (e combinações específicas direcionadas ao BRAF podem ser relevantes).
Se os três forem do tipo selvagem, e Se o tumor estiver do lado esquerdo, a terapia anti-EGFR é uma opção viável.

Seu oncologista analisará todos esses resultados em conjunto para determinar a melhor abordagem de tratamento. O artigo sobre BRAF na seção de biomarcadores do câncer colorretal aborda detalhadamente o teste BRAF e suas implicações.

As mutações nos genes KRAS e NRAS têm implicações hereditárias?

No câncer colorretal, as mutações KRAS e NRAS são quase sempre somáticas — surgem nas células tumorais durante a vida da pessoa e não são herdadas. Elas não aumentam o risco de câncer em familiares e não exigem aconselhamento genético ou testes familiares. Isso difere das mutações nos genes MMR (que podem indicar síndrome de Lynch) e das mutações BRCA, que podem ser herdadas.

Em casos muito raros, uma mutação germinativa (hereditária) no gene KRAS pode ocorrer como parte de uma síndrome extremamente rara chamada síndrome de Noonan ou uma condição relacionada, mas isso não é relevante para a grande maioria dos pacientes com câncer colorretal. Se você tem preocupações sobre o risco de câncer hereditário em sua família, essas preocupações devem ser discutidas no contexto dos resultados dos seus testes de MMR/MSI, histórico familiar e outros fatores clínicos — e não no seu resultado somático para KRAS ou NRAS.

O que acontece depois

Se você acabou de receber o resultado do seu KRAS ou NRAS, o que acontece a seguir depende da sua situação geral:

Se o seu tumor for RAS selvagem (sem mutação KRAS ou NRAS), Seu oncologista analisará esse resultado juntamente com o resultado do BRAF, a localização e o estágio do tumor para determinar se a terapia anti-EGFR é adequada para você. Em casos de doença metastática, esse resultado pode significar que cetuximabe ou panitumumabe podem ser adicionados ao seu regime de quimioterapia.
Se o seu tumor apresentar uma mutação KRAS ou NRAS diferente de G12C, A terapia anti-EGFR não fará parte do seu plano de tratamento. Seu oncologista discutirá a quimioterapia combinada com bevacizumabe ou outros regimes aprovados. Ensaios clínicos direcionados a mutações do gene KRAS além de G12C também podem ser uma opção a ser considerada.
Se o seu tumor apresentar uma mutação KRAS G12C, Seu oncologista discutirá se você é elegível para adagrasib mais cetuximabe ou sotorasib mais panitumumabe, dependendo do seu histórico de tratamento e do seu estado geral de saúde. Se você ainda não recebeu quimioterapia anteriormente, esses medicamentos ainda não foram aprovados para uso como tratamento de primeira linha, mas podem estar disponíveis ensaios clínicos.

É importante saber que as mutações RAS podem ocasionalmente evoluir ao longo do tempo, principalmente após o tratamento. Se o seu câncer progredir ou se for realizada uma nova biópsia, a reavaliação do status de KRAS e NRAS pode ser relevante, especialmente se estiver considerando a terapia anti-EGFR em um estágio posterior do tratamento. A biópsia líquida (exame baseado em sangue) pode ser usada em alguns casos para monitorar o surgimento de novas mutações sem a necessidade de uma nova biópsia tecidual.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu câncer colorretal foi testado para mutações nos genes KRAS e NRAS? Quais mutações específicas foram encontradas, ou nenhuma foi encontrada?
Meu resultado me torna elegível ou inelegível para terapia anti-EGFR (cetuximabe ou panitumumabe)?
Se eu tiver uma mutação KRAS G12C, sou elegível para adagrasib mais cetuximab ou sotorasib mais panitumumab? Se não agora, em que momento do tratamento essas opções se tornariam relevantes?
Meu status de mutação BRAF também foi testado? E como isso interage com meu resultado KRAS/NRAS?
A localização do meu tumor (lado esquerdo ou lado direito) influencia a recomendação de terapia anti-EGFR?
Existem ensaios clínicos disponíveis para a minha mutação KRAS específica que eu deva conhecer?
Se o meu câncer progredir, devo repetir os testes de KRAS e NRAS?
O resultado do meu teste KRAS ou NRAS tem alguma implicação para os meus familiares?