Alterações no gene MET em câncer de pulmão

Por Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 de março de 2026

MET (também chamado de c-MET ou HGFR — receptor do fator de crescimento de hepatócitos) é uma proteína encontrada na superfície das células que recebe sinais de uma molécula chamada fator de crescimento de hepatócitos (HGF). Quando o HGF se liga ao MET, ele ativa vias de sinalização que promovem o crescimento, a sobrevivência e a movimentação celular — processos que são rigorosamente regulados em tecidos normais, mas que podem se tornar perigosamente descontrolados no câncer. No câncer de pulmão de não pequenas células, o TEM Um gene pode ser alterado de diversas maneiras distintas, cada uma com diferentes implicações para o tratamento. A mais importante terapeuticamente é uma alteração específica chamada supressão do éxon 14 do gene MET, encontrado em aproximadamente 3–4% dos cânceres de pulmão de células não pequenas, que qualifica os pacientes para terapia direcionada com inibidores de MET. Amplificação do gene MET — cópias extras do TEM O gene MET também é clinicamente relevante, tanto como principal fator em um pequeno subconjunto de cânceres de pulmão quanto como um dos mecanismos mais comuns pelos quais os cânceres de pulmão com mutação no EGFR desenvolvem resistência aos inibidores de EGFR. Compreender qual tipo de alteração no MET está presente é essencial, pois as implicações para o tratamento diferem substancialmente dependendo da alteração específica identificada.

O que o teste procura

O TEM Os genes podem ser alterados no câncer de pulmão por meio de três mecanismos distintos, e é importante entender que eles não são intercambiáveis — têm causas diferentes, significado clínico diferente e implicações terapêuticas diferentes.

mutações de supressão do éxon 14 do gene MET

Esta é a alteração do gene MET mais importante terapeuticamente no câncer de pulmão. Exon 14 do TEM O gene codifica uma região da proteína que contém um sítio regulatório — o domínio justamembrana — responsável por marcar a proteína MET para degradação após sua ativação. mutações Ocorrendo nos sítios de splicing que flanqueiam o éxon 14 (os limites onde a mensagem genética é editada durante o processamento), o éxon 14 é omitido durante a produção do RNA mensageiro. A proteína MET resultante não possui o sinal de degradação justamembrana, portanto, em vez de ser degradada após a ativação, permanece presente e ativa por muito mais tempo do que o normal — continuamente impulsionando sinais de crescimento. A omissão do éxon 14 do MET não é uma simples mutação pontual em um único local; em vez disso, pode resultar de múltiplas alterações subjacentes no DNA nos sítios de splicing, todas com o mesmo efeito.

A deleção do éxon 14 do MET é encontrada em aproximadamente 3–4% dos adenocarcinomas de pulmão e em uma proporção maior — até 20–30% — de um subtipo específico chamado carcinoma sarcomatoide pulmonar, uma das formas mais raras e agressivas de câncer de pulmão de não pequenas células. Ela tende a ocorrer em pacientes mais velhos e, diferentemente das mutações do EGFR e dos rearranjos do ALK, não é especificamente mais frequente em não fumantes.

Amplificação do gene MET

A amplificação do gene MET refere-se a um aumento no número de cópias do gene. TEM A amplificação do gene MET em células cancerosas — passando das duas cópias normais para muitas cópias adicionais — leva à superprodução da proteína MET e ao aumento da sinalização do MET. A amplificação do MET ocorre em dois contextos clínicos distintos no câncer de pulmão:

Amplificação MET primária (de novo). Presente no tumor original antes de qualquer tratamento. A amplificação primária de alto nível do MET (muitas cópias extras do gene) na ausência de outras mutações condutoras é considerada uma alteração acionável que pode predizer a resposta a inibidores de MET. No entanto, as evidências são menos robustas do que para o splicing alternativo do éxon 14 do MET. A amplificação de baixo nível tem significado incerto.
Amplificação MET adquirida. Um dos mecanismos mais comuns pelos quais os cânceres de pulmão com mutação no EGFR desenvolvem resistência aos inibidores da tirosina quinase do EGFR (TKIs), incluindo o osimertinibe, é a amplificação do MET. Quando um câncer inicialmente controlado por um inibidor do EGFR progride, essa amplificação é encontrada em aproximadamente 15 a 25% dos casos, dependendo do TKI do EGFR específico utilizado. Nesse contexto, a amplificação do MET contorna a inibição do EGFR ativando a sinalização a jusante por uma via alternativa.

superexpressão da proteína MET

Alguns tipos de câncer de pulmão produzem quantidades anormalmente elevadas da proteína MET sem alteração no nível genético — uma descoberta detectada por imuno-histoquímica. A superexpressão de MET é comum no câncer de pulmão em geral e, por si só, não possui atualmente significado clínico estabelecido como biomarcador preditivo para terapia direcionada a MET. Ela é mencionada aqui porque pode aparecer em laudos anatomopatológicos, mas não deve ser confundida com o splicing alternativo do éxon 14 do MET ou com a amplificação gênica de alto nível.

Por que o teste é realizado?

Identificar o splicing alternativo do éxon 14 do gene MET e determinar a elegibilidade para terapia com inibidor de MET. O capmatinibe (Tabrecta) e o tepotinibe (Tepmetko) são ambos aprovados para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com alterações de supressão do éxon 14 do gene MET, inclusive em primeira linha. Esses medicamentos alcançam taxas de resposta clinicamente significativas nessa população — particularmente em pacientes sem tratamento prévio — e o teste é a única maneira de identificar quem se qualifica para o tratamento.
Detectar a amplificação adquirida do gene MET no momento da progressão da doença durante a terapia com inibidores da tirosina quinase do EGFR (EGFR-TKI). Em pacientes com câncer de pulmão com mutação no EGFR que apresentam progressão mesmo sob tratamento com inibidor de EGFR, a identificação da amplificação de MET como mecanismo de resistência abre a possibilidade de combinar um TKI de EGFR com um inibidor de MET para superar essa resistência. Essa é uma área ativa de pesquisa clínica, e diversos estudos demonstraram benefícios significativos com tais combinações.
Caracterizar o panorama molecular completo do tumor. O perfil molecular abrangente identifica todas as alterações acionáveis simultaneamente — incluindo MET, EGFR, ALK, KRAS e outras — garantindo que nenhuma descoberta passível de tratamento seja perdida e que o quadro biológico completo esteja disponível para o planejamento do tratamento.
Para fornecer contexto prognóstico. Historicamente, os cânceres de pulmão com deleção do éxon 14 do MET apresentaram um prognóstico menos favorável do que alguns outros subtipos com mutações condutoras, em parte porque tendem a ocorrer em pacientes mais velhos e porque terapias-alvo eficazes não estavam disponíveis até recentemente. Com os inibidores de MET aprovados, os resultados estão melhorando.

Quem deve fazer o teste?

As diretrizes atuais recomendam o teste MET — especificamente para o pulo do éxon 14 do MET — para:

Todos os pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático Submeter-se a um perfil molecular completo no momento do diagnóstico.
Pacientes com carcinoma sarcomatoide pulmonar, Em particular, apresentam uma prevalência substancialmente maior de supressão do éxon 14 do gene MET neste subtipo.
Pacientes com câncer de pulmão com mutação no EGFR que apresentam progressão da doença durante terapia com TKI de EGFR, onde o teste de amplificação do MET é uma parte essencial da investigação do mecanismo de resistência.

O teste de amplificação do gene MET no momento do diagnóstico — como principal fator determinante — também é cada vez mais realizado como parte de painéis NGS abrangentes, embora as implicações terapêuticas da amplificação primária do MET sem o pulo do éxon 14 sejam menos bem definidas e devam ser interpretadas no contexto clínico.

Como o teste é realizado

Como o splicing alternativo do éxon 14 do gene MET é causado por mutações no sítio de splicing que afetam o processamento do RNA, a abordagem de teste mais sensível depende da plataforma utilizada.

Sequenciamento de próxima geração (NGS)

Cuidado integral sequenciamento de próxima geração (NGS) A abordagem de teste preferencial é o sequenciamento de nova geração (NGS) baseado em RNA. O NGS baseado em RNA é particularmente adequado para detectar o splicing alternativo do éxon 14 do gene MET, pois sequencia diretamente o RNA mensageiro e pode confirmar a ausência do éxon 14 no transcrito — a evidência definitiva da alteração. O NGS baseado em DNA também pode detectar mutações subjacentes nos sítios de splicing que causam o splicing alternativo do éxon 14. No entanto, pode não detectar alguns casos em que a variante causadora esteja localizada fora das regiões sequenciadas ou não seja bem capturada pelo desenho do painel. Laboratórios que utilizam apenas o NGS baseado em DNA podem apresentar menor sensibilidade para o splicing alternativo do éxon 14 do gene MET do que aqueles que utilizam abordagens baseadas em RNA ou combinadas.

A amplificação do gene MET é avaliada em painéis NGS baseados em DNA, medindo-se o número de cópias do gene. TEM gene em relação a um padrão de referência. O grau de amplificação (baixo, intermediário ou alto) é normalmente relatado juntamente com o resultado do pulo do éxon 14.

Hibridização in situ fluorescente (FISH)

PEIXE é o método padrão para avaliar o número de cópias e a amplificação do gene MET. Ele visualiza diretamente o número de TEM O cálculo do número de cópias de genes por célula e da proporção de sinais MET em relação aos sinais do centrômero do cromossomo 7 (já que TEM (localizado no cromossomo 7). Amplificação de alto nível (razão MET/CEP7 ≥ 2 ou número médio de cópias de MET ≥ 6 por célula) é geralmente considerada potencialmente significativa clinicamente. A hibridização fluorescente in situ (FISH) não detecta o splicing alternativo do éxon 14 — ela avalia apenas o número de cópias do gene.

Biópsia líquida

Os testes de DNA tumoral circulante livre de células podem detectar mutações de supressão do éxon 14 do MET e, em menor grau, a amplificação do MET. Biópsia líquida É particularmente útil para monitorar pacientes em terapia com TKI de EGFR e detectar amplificação emergente de MET no momento da progressão, quando a repetição da biópsia tecidual pode não ser viável. A sensibilidade para detectar o pulo do éxon 14 na biópsia líquida é moderada, e um resultado negativo não exclui a alteração — o teste tecidual deve ser realizado quando a biópsia líquida for negativa. A exclusão dessa alteração é clinicamente importante.

Como os resultados são relatados

Os resultados do MET em um relatório NGS abrangente podem incluir vários componentes, que são relatados separadamente:

Supressão do éxon 14 do gene MET: Relatado como detectado ou não detectado, com indicação da variante específica do sítio de splicing subjacente identificada (ex: “Mutação no sítio de splicing do gene MET c.3028+1G>T causando o pulo do éxon 14”) ou, em painéis baseados em RNA, confirmação de que o éxon 14 está ausente do transcrito.
Número de cópias/amplificação do MET: Relatado como o número estimado de cópias ou a taxa de amplificação, geralmente categorizado como amplificação de baixo nível (2 a 4 cópias acima do nível basal), intermediária ou de alto nível.
Superexpressão da proteína MET (IHC): Caso tenha sido realizado um exame de imuno-histoquímica, a intensidade e a extensão da coloração serão registradas — mas, como descrito acima, esse achado isoladamente não determina atualmente a elegibilidade para o tratamento.

O frequência do alelo variante (VAF) Qualquer mutação detectada também será relatada, fornecendo uma ideia da proporção de células tumorais que apresentam a alteração.

O que significa cada resultado

Detectada supressão do éxon 14 do gene MET. Este é o resultado do teste MET mais relevante. O câncer apresenta uma alteração no sítio de splicing que remove o éxon regulatório 14 da proteína MET, deixando-a constitutivamente ativa. O capmatinibe (Tabrecta) e o tepotinibe (Tepmetko) são aprovados para o tratamento dessa alteração em câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado. Eles podem ser usados como tratamento de primeira linha — um avanço significativo, visto que muitas outras terapias-alvo exigem tratamento prévio antes da aprovação. As taxas de resposta em pacientes sem tratamento prévio foram de aproximadamente 65 a 70% em ensaios clínicos, e respostas duradouras de um ano ou mais são observadas em uma proporção significativa de pacientes. Seu oncologista discutirá qual medicamento é o mais adequado para o seu caso e quais efeitos colaterais esperar.
Amplificação primária de alto nível do gene MET (sem supressão do éxon 14). A amplificação de alto nível do gene MET sem uma mutação concomitante de supressão do éxon 14 é considerada potencialmente tratável, embora as evidências sejam menos robustas do que para a supressão do éxon 14. Alguns dados de ensaios clínicos apoiam o uso de inibidores de MET nesse contexto, e diversos ensaios em andamento estão estudando especificamente o CPNPC com amplificação de alto nível de MET. Seu oncologista pode discutir a terapia com inibidores de MET ou a participação em ensaios clínicos como opções, dependendo da presença de outras alterações tratáveis e dos tratamentos anteriores recebidos.
Amplificação de MET em baixo nível. Aumentos discretos no número de cópias do gene MET são comuns no câncer de pulmão e, geralmente, não são considerados clinicamente relevantes como um achado isolado. Atualmente, não predizem benefício da terapia com inibidores de MET. A amplificação de baixo nível pode aparecer como um achado incidental em painéis NGS abrangentes e não deve ser confundida com a amplificação de alto nível, terapeuticamente significativa.
Amplificação adquirida do gene MET na progressão da doença durante o tratamento com TKI de EGFR. Se você tem câncer de pulmão com mutação no EGFR e sua doença está progredindo mesmo com o uso de um inibidor de EGFR, a detecção da amplificação do MET em testes subsequentes identifica um mecanismo de resistência alternativo. Essa descoberta reforça a estratégia de combinar um inibidor de MET com a terapia contínua com inibidor de EGFR para restabelecer o controle da doença. Diversos ensaios clínicos demonstraram taxas de resposta significativas com combinações de inibidores de EGFR e MET — incluindo o amivantamab (que tem como alvo tanto o EGFR quanto o MET) combinado com lazertinib no estudo MARIPOSA — e essa é uma área ativa e em constante evolução na prática clínica. Seu oncologista discutirá se uma abordagem combinada ou a participação em um ensaio clínico é apropriada.
Nenhuma alteração MET detectada. Não foi identificado nenhum splicing alternativo ou amplificação significativa do éxon 14 do gene MET. Com base nesse resultado, a terapia direcionada ao MET não é indicada. O perfil molecular completo orientará as decisões de tratamento.

Alterações no gene MET e outros biomarcadores do câncer de pulmão

As mutações de supressão do éxon 14 do MET ocorrem em grande parte independentemente de outras alterações genéticas importantes — raramente são encontradas juntamente com mutações do EGFR, rearranjos do ALK ou mutações do KRAS em pacientes sem tratamento prévio. Essa exclusividade mútua reforça a conclusão de que a supressão do éxon 14 do MET é, por si só, um fator primário de crescimento do câncer, e não uma alteração secundária.

Em contraste, a amplificação adquirida do MET ocorre especificamente no contexto de terapia prévia com TKI de EGFR e coexiste com a mutação original do EGFR — trata-se de uma alteração secundária que surge sob a pressão seletiva do tratamento. A distinção entre alteração primária e adquirida do MET, portanto, não é apenas biológica, mas influencia diretamente a abordagem terapêutica.

A expressão de PD-L1 também é testada em todos os pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) e relatada separadamente. Em cânceres de pulmão com deleção do éxon 14 do MET, a terapia com inibidores de MET direcionados é geralmente preferida à imunoterapia como tratamento inicial. No entanto, a interação entre o status do MET e o benefício da imunoterapia é uma área de estudo ativa.

Alterações no gene MET: germinativas versus somáticas

As alterações no gene MET encontradas no câncer de pulmão — incluindo o splicing alternativo e a amplificação do éxon 14 — são somáticas, surgindo nas células cancerígenas durante a vida do paciente e não sendo herdadas. Mutações germinativas no gene MET estão associadas a uma condição hereditária rara chamada carcinoma papilífero de células renais hereditário, mas esta é completamente distinta das alterações somáticas no gene MET encontradas no câncer de pulmão. Pacientes com uma alteração somática no gene MET em seu tumor pulmonar não precisam se preocupar em transmiti-la aos seus filhos, e os familiares não precisam realizar o rastreamento do gene MET com base nesse critério.

O que acontece depois

Caso seja detectado o pulo do éxon 14 do gene MET: Seu oncologista discutirá a terapia com inibidores de MET — capmatinibe ou tepotinibe — como uma opção de primeira linha para doença avançada. Ambos são administrados por via oral, em comprimidos, diariamente. Seu oncologista revisará os efeitos colaterais esperados, os requisitos de monitoramento e o que observar. Exames de imagem cerebral podem ser recomendados, visto que metástases cerebrais ocorrem em uma proporção significativa de pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com deleção do éxon 14 do MET.
Caso seja detectada amplificação primária de MET em alto nível: Seu oncologista avaliará se a terapia com inibidor de MET ou a participação em ensaios clínicos é apropriada com base em seu perfil molecular completo e histórico de tratamento.
Caso seja identificada amplificação adquirida do gene MET na progressão da doença durante o tratamento com um TKI de EGFR, Uma estratégia combinada que tenha como alvo tanto o EGFR quanto o MET será discutida. As opções de ensaios clínicos devem ser exploradas, visto que esta é uma área ativa de desenvolvimento de medicamentos com múltiplos estudos atualmente em andamento.
Caso nenhuma alteração MET seja encontrada, Os resultados completos do painel molecular orientarão o tratamento. Se nenhuma alteração passível de ser alvo for identificada, o tratamento será baseado na expressão de PD-L1 e poderá incluir imunoterapia, quimioterapia ou uma combinação de ambas.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu tumor foi testado para detecção de deleção do éxon 14 do gene MET? Qual método foi utilizado?
Meu tumor apresenta amplificação do gene MET? Em caso afirmativo, é de alto ou baixo nível?
Se eu tiver um splicing alternativo do éxon 14 do gene MET, qual medicamento — capmatinibe ou tepotinibe — é recomendado para mim e por quê?
Tenho metástases cerebrais e como isso afeta meu plano de tratamento?
Se meu câncer já havia progredido mesmo com o uso de um inibidor de EGFR, a amplificação do gene MET foi testada como um possível mecanismo de resistência?
Existem ensaios clínicos que estudam tratamentos direcionados ao MET nos quais eu possa ser elegível?
Que outros biomarcadores foram testados e foram encontradas outras alterações que permitissem intervenção clínica?
Se meu câncer progredir mesmo com o uso de um inibidor de MET, serão realizados novos testes para identificar o mecanismo de resistência?