Reparo de erros de pareamento (MMR) no câncer de endométrio

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
26 de março de 2026

O teste de reparo de erros de pareamento (MMR) é um dos exames mais importantes realizados no câncer de endométrio, o câncer que se inicia no revestimento do útero. Todo caso recém-diagnosticado de câncer de endométrio deve ser submetido a esse teste. biomarcadorO resultado informa ao seu médico se o sistema interno de reparo do DNA do câncer está funcionando corretamente. Se não estiver — uma descoberta chamada deficiência de MMRSe você tiver um resultado de MMR (ou dMMR), duas coisas podem acontecer: o câncer provavelmente responderá bem a um tipo de medicamento chamado imunoterapia, e existe uma possibilidade real de que o câncer tenha se desenvolvido devido a uma condição hereditária chamada síndrome de Lynch, que pode aumentar o risco de câncer para seus familiares. Entender o resultado do seu teste de MMR é uma das coisas mais importantes que você pode fazer para compreender suas opções de tratamento e os próximos passos.

O que o teste procura

Cada vez que uma célula se divide, ela copia seu DNA. Pequenos erros acontecem regularmente durante esse processo. O DNA do seu corpo... reparo de incompatibilidade O sistema de reparo de erros de digitação (MMR) — composto por quatro proteínas chamadas MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6 — funciona como um corretor ortográfico, encontrando e corrigindo erros antes que se tornem permanentes. Essas proteínas atuam em pares: MLH1 com PMS2 e MSH2 com MSH6. Se uma das proteínas do par for perdida, o sistema de reparo para esse par para de funcionar.

Quando o sistema MMR falha dentro de uma célula cancerosa, os erros se acumulam no DNA da célula. Isso produz um padrão chamado instabilidade de microssatélites (MSI-H), que podem ser detectados por exames laboratoriais. Um tumor cujo sistema MMR falhou é chamado de Deficiente em MMR (dMMR)Um tumor em que o sistema está funcionando normalmente é chamado de Proficiente em MMR (pMMR).

Por que isso é importante para o tratamento? Um tumor dMMR apresenta muito mais erros genéticos do que um tumor pMMR. Esses erros fazem com que proteínas anormais apareçam na superfície das células cancerígenas — proteínas que parecem estranhas ao sistema imunológico. As células de defesa do sistema imunológico (células T) tentam atacá-las, mas são bloqueadas por "interruptores de desligamento" moleculares nas células cancerígenas. Os medicamentos de imunoterapia chamados inibidores de checkpoint imunológico atuam liberando esses interruptores de desligamento, permitindo que as células T ataquem o câncer. Como os cânceres endometriais dMMR apresentam muitas dessas proteínas anormais, eles tendem a responder muito melhor a esses medicamentos do que os tumores pMMR.

Qual a frequência da mutação dMMR no câncer de endométrio?

O câncer de endométrio apresenta a maior taxa de deficiência no reparo de erros de pareamento (dMMR) entre os cânceres sólidos comuns. Cerca de 25% a 30% dos casos de câncer de endométrio apresentam dMMR — aproximadamente um em cada quatro. Isso torna essa característica um achado importante nessa doença e uma das razões pelas quais o teste de MMR é agora recomendado para todos os casos recém-diagnosticados de câncer de endométrio, independentemente do estágio ou grau.

De todos os cânceres endometriais com deficiência no reparo de erros de pareamento (dMMR):

Cerca de 70% são esporádicos. — o que significa que o sistema MMR falhou devido a uma alteração chamada metilação do MLH1, que ocorreu apenas dentro do próprio tumor. Trata-se de um interruptor químico que desativa o gene MLH1 dentro das células cancerígenas. Não é uma alteração hereditária e não pode ser transmitida a membros da família.
Cerca de 30% são causados pela síndrome de Lynch. — uma condição hereditária na qual a pessoa nasce com uma falha em um dos genes MMR. Essa condição é hereditária e tem implicações para a família do paciente. Veja a seção sobre a síndrome de Lynch abaixo para mais detalhes.

O estado de reparo de erros de pareamento (MMR) varia de acordo com o tipo histológico.

O câncer de endométrio não é uma única doença — é uma família de cânceres que se iniciam no revestimento do útero, mas apresentam aparência e comportamento diferentes ao microscópio. Os patologistas classificam os cânceres de endométrio em tipos histológicos Com base na aparência e na disposição das células cancerígenas, o tipo de câncer endometrial que você tem é descrito no seu laudo anatomopatológico e é importante para o teste de MMR, pois a frequência de dMMR varia consideravelmente de um tipo para outro.

Carcinoma endometrioide do endométrio. Este é, de longe, o tipo mais comum, representando cerca de 80% de todos os cânceres de endométrio. Ele tende a ser de baixo grau, está fortemente associado à exposição ao estrogênio e é o tipo com maior probabilidade de apresentar deficiência no reparo de erros de pareamento (dMMR) — aproximadamente 25 a 35% dos carcinomas endometrioides são dMMR. A maioria dos casos de dMMR neste tipo é esporádica (causada pela metilação do gene MLH1), embora a síndrome de Lynch seja responsável por uma proporção significativa. Este é o tipo mais comum entre as pacientes com câncer de endométrio, e os dados sobre o sistema de reparo de erros de pareamento (MMR) descritos ao longo deste artigo se aplicam mais diretamente a ele.
Carcinoma seroso do endométrio. Um tipo menos comum, porém mais agressivo, que representa aproximadamente 10% dos cânceres de endométrio. Seu comportamento é bastante diferente do carcinoma endometrioide e quase sempre apresenta anormalidades no gene p53. A deficiência no reparo de erros de pareamento (dMMR) é incomum no carcinoma seroso — ocorrendo em apenas 2 a 5% dos casos — portanto, um resultado de dMMR nesse tipo histológico é menos esperado e ainda justifica a investigação da síndrome de Lynch quando ocorre.
Carcinoma de células claras do endométrio. Um tipo raro, considerado de alto grau por definição. A deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR) ocorre em aproximadamente 5 a 10% dos carcinomas de células claras. O perfil molecular do carcinoma de células claras é heterogêneo — os tumores podem pertencer a qualquer um dos quatro grupos moleculares — tornando o teste de MMR uma parte importante da caracterização completa desse tipo.
Carcinossarcoma (tumor mülleriano misto maligno). Um câncer raro e agressivo do útero que contém dois tipos diferentes de células tumorais. A deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR) ocorre em uma pequena proporção de carcinossarcomas. Esses tumores tendem a se comportar de forma agressiva independentemente do status do sistema de reparo de erros de pareamento, mas o teste para dMMR ainda é realizado porque um resultado positivo pode abrir caminho para a imunoterapia.

A conclusão é simples: independentemente do tipo histológico que constar no seu laudo, o teste de MMR é apropriado e informativo. No entanto, a probabilidade de encontrar dMMR — e o que isso significa para a sua situação específica — é melhor compreendida no contexto do seu tipo de câncer. Seu oncologista interpretará o resultado do teste de MMR considerando o seu tipo histológico, grau, estágio e outros achados moleculares.

Estado MMR e classificação molecular do câncer de endométrio

Na última década, pesquisadores descobriram que os cânceres de endométrio podem ser divididos em quatro grupos moleculares com base em características específicas do DNA. Esses grupos ajudam a prever o comportamento do câncer e orientam as decisões de tratamento — principalmente em relação à quantidade de tratamento necessária após a cirurgia. O resultado do seu teste MMR é uma das principais informações utilizadas para classificar o seu câncer em um desses grupos.

Os quatro grupos, em ordem do melhor ao mais grave prognóstico, são:

Mutação no gene POLE. Um pequeno grupo (cerca de 10% dos casos) apresenta um prognóstico muito favorável. Esses cânceres possuem uma mutação específica em um gene chamado POLE, que, na verdade, faz com que produzam um número extremamente alto de mutações — e, paradoxalmente, raramente retornam após a cirurgia. Veja o artigo sobre o gene POLE no câncer de endométrio para mais detalhes.
Deficiente em MMR (dMMR). Aproximadamente 25 a 30% dos casos. Esses cânceres apresentam um prognóstico intermediário — nem tão favorável quanto os tumores com mutação no gene POLE, nem tão preocupante quanto os tumores com anormalidades no gene p53. Eles respondem particularmente bem à imunoterapia, que transformou as opções de tratamento para esse grupo nos últimos anos.
Sem perfil molecular específico (NSMP). O maior grupo (cerca de 50% dos casos) apresenta prognóstico intermediário. Esses cânceres não apresentam mutações no gene POLE, não demonstram deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (MMR) e têm coloração normal para p53.
p53 anormal. Aproximadamente 10 a 15% dos casos. Associados ao prognóstico mais grave. Esses cânceres tendem a ser de alto grau e são tratados de forma mais agressiva. Veja o artigo sobre p53 em Câncer de Endométrio para mais detalhes.

Saber em qual grupo seu câncer se enquadra fornece à sua equipe de oncologia mais informações do que apenas o grau e o estágio tradicionais — e pode influenciar as recomendações sobre se você precisa de tratamento adicional após a cirurgia e qual o tipo de tratamento necessário.

Por que o teste é realizado?

Para orientar as decisões de tratamento.

O resultado do dMMR tornou-se um dos fatores centrais no planejamento do tratamento do câncer de endométrio, especialmente em casos avançados ou recorrentes. Diversos medicamentos de imunoterapia são aprovados com base nesse resultado, e o panorama do tratamento mudou substancialmente nos últimos anos. O resultado também auxilia na tomada de decisões sobre a quantidade de tratamento necessária após a cirurgia para doença em estágio inicial — pacientes no grupo dMMR podem ser tratados de forma diferente daqueles no grupo pMMR no mesmo estágio e grau.

Para rastrear a síndrome de Lynch

A detecção de mutações de reparo de erros de pareamento (dMMR) em um câncer de endométrio é o primeiro passo padrão na avaliação da síndrome de Lynch. Como cerca de 30% dos cânceres de endométrio com dMMR estão relacionados à síndrome de Lynch, um resultado positivo para dMMR sempre leva a uma investigação mais aprofundada. A síndrome de Lynch é uma das condições hereditárias de câncer mais comuns, afetando aproximadamente 1 em cada 280 pessoas — mas a maioria dos casos nunca é diagnosticada. Identificá-la protege não apenas o paciente, mas potencialmente toda a sua família.

Para ajudar no prognóstico

Conhecer o grupo molecular do seu câncer — incluindo se ele é dMMR — fornece à sua equipe informações prognósticas mais precisas. Para o câncer de endométrio em estágio inicial, isso ajuda a determinar a frequência do acompanhamento necessário e se é recomendado tratamento adicional após a cirurgia.

Como o teste é realizado

O teste MMR no câncer de endométrio é realizado em tecido tumoral de um biopsia ou proveniente do útero removido durante a cirurgia. Normalmente, nenhum procedimento adicional é necessário — o tecido já coletado para o diagnóstico é suficiente.

O método mais comum é imuno-histoquímica (IHC). A patologista Utiliza corantes especiais para verificar se as quatro proteínas MMR (MLH1, PMS2, MSH2 e MSH6) estão presentes nas células cancerígenas. Células normais na mesma amostra de tecido sempre apresentam coloração positiva — elas funcionam como uma verificação interna de que o teste foi realizado corretamente. Se alguma proteína estiver ausente das células cancerígenas, isso indica deficiência de MMR.

Testes baseados em DNA — seja PCR-teste MSI baseado em ou sequenciamento de última geração (NGS) — também pode detectar MSI-H diretamente do DNA tumoral. À medida que os testes moleculares abrangentes se tornam mais rotineiros no câncer de endométrio, o status de MMR é frequentemente relatado automaticamente juntamente com outros resultados, como o status da mutação POLE e a expressão de p53.

Como os resultados são relatados

Seu laudo anatomopatológico descreverá o resultado da MMR de uma das seguintes maneiras:

Proficiente em MMR (pMMR). Todas as quatro proteínas estão presentes. O sistema de reparo está intacto. Isso também pode ser relatado como MSS (microssatélite estável) em testes baseados em DNA.
Deficiente em MMR (dMMR). Uma ou mais proteínas estão ausentes. O relatório especificará quais proteínas estão faltando — por exemplo, “perda de MLH1 e PMS2” ou “perda de MSH2 e MSH6”. Isso também pode ser relatado como MSI-H (instabilidade de microssatélites alta) em testes baseados em DNA.

O padrão de quais proteínas estão ausentes é clinicamente importante — ele fornece a primeira pista sobre se um resultado dMMR provavelmente é causado pela síndrome de Lynch ou pelo processo esporádico mais comum. Isso é abordado em detalhes na seção sobre síndrome de Lynch abaixo.

O que significa o resultado

Proficiente em MMR (pMMR)

Um resultado pMMR significa que o sistema de reparo do câncer está funcionando normalmente. Isso ocorre em cerca de 70 a 75% dos casos de câncer de endométrio. Significa que a imunoterapia baseada apenas no status MMR geralmente não é a primeira abordagem de tratamento — os inibidores de checkpoint funcionam melhor em tumores dMMR. A síndrome de Lynch também é improvável como causa, embora não possa ser completamente descartada em casos raros.

O tratamento para o câncer de endométrio pMMR baseia-se no estágio, grau e outros achados moleculares (incluindo o status de p53 e POLE). É importante saber que, mesmo em casos de doença pMMR, o pembrolizumabe em combinação com quimioterapia foi aprovado para câncer de endométrio avançado ou recorrente, independentemente do status de MMR — o que significa que nem todas as decisões de imunoterapia no câncer de endométrio dependem atualmente apenas do status de MMR.

Deficiente em MMR (dMMR)

Um resultado dMMR tem duas implicações principais que sua equipe de atendimento analisará em conjunto:

A imunoterapia provavelmente será uma parte importante do seu tratamento. Diversos medicamentos de imunoterapia já foram aprovados especificamente para o câncer de endométrio com deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR), tanto como agentes únicos para doença recorrente ou avançada quanto em combinação com quimioterapia como tratamento de primeira linha. As opções se expandiram significativamente em 2023 e 2024 (veja a seção de tratamento abaixo).
É necessário avaliar a síndrome de Lynch. Serão realizados testes adicionais para determinar se o seu resultado dMMR se deve à síndrome de Lynch ou a uma alteração espontânea e não hereditária no tumor. Esse processo envolve exames adicionais no tecido tumoral e pode levar ao encaminhamento para um exame de sangue (chamado teste germinativo) e uma consulta com um geneticista. Um resultado dMMR não confirma a síndrome de Lynch — significa que a possibilidade deve ser investigada.

Diferenciando a síndrome de Lynch da deficiência esporádica de MMR.

A pergunta mais importante após um resultado de dMMR é: Isso é hereditário? A resposta geralmente começa com a análise de quais proteínas estão ausentes no teste de IHC.

Perda simultânea de MLH1 e PMS2 é o padrão mais comum no câncer de endométrio e geralmente é causado por eventos esporádicos. Metilação de MLH1 — uma alteração química no próprio tumor que não é hereditária. Um teste adicional para metilação do gene MLH1 pode confirmar isso. Se a metilação for detectada, a probabilidade de síndrome de Lynch é muito menor. Caso contrário, recomenda-se o encaminhamento para um teste genético germinativo.
Perda conjunta de MSH2 e MSH6 Está fortemente associada à síndrome de Lynch e deve sempre levar ao encaminhamento para aconselhamento genético e testes de linhagem germinativa.
Perda isolada de MSH6 ou perda isolada de PMS2 Também está associada à síndrome de Lynch e justifica uma avaliação genética, embora a probabilidade varie um pouco de acordo com o padrão.

Em muitos centros, o teste de metilação do gene MLH1 é realizado automaticamente sempre que a perda de MLH1 e PMS2 é detectada por IHC — portanto, o processo geralmente ocorre sem que você precise solicitá-lo separadamente.

Síndrome de Lynch e câncer endometrial

A síndrome de Lynch é uma condição hereditária causada por uma mutação em um dos genes MMR — mais frequentemente MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2. Pessoas com síndrome de Lynch nascem com uma cópia defeituosa de um gene MMR em cada célula do corpo. Quando a cópia saudável restante desse gene também é danificada ao longo do tempo (o que pode acontecer aleatoriamente), o sistema de reparo falha e o câncer pode se desenvolver.

O câncer de endométrio é, na verdade, o câncer mais comum associado à síndrome de Lynch em mulheres. Dependendo do gene MMR afetado, o risco ao longo da vida de desenvolver câncer de endométrio com síndrome de Lynch pode chegar a 40% a 60% — em comparação com cerca de 2% a 3% na população em geral. É por isso que o câncer de endométrio costuma ser o primeiro câncer a revelar a síndrome de Lynch em uma família.

A síndrome de Lynch é hereditária. Cada filho, irmão ou pai de alguém com uma mutação confirmada da síndrome de Lynch tem 50% de chance de ser portador da mesma mutação. Aqueles que a possuem podem iniciar um acompanhamento regular para detecção precoce de câncer — incluindo colonoscopias mais frequentes, monitoramento ginecológico e outros exames, dependendo do gene envolvido — o que pode detectar ou prevenir o câncer em estágios iniciais, quando ele é mais tratável.

Se o resultado do seu teste MMR indicar a possibilidade de síndrome de Lynch, você provavelmente será encaminhado(a) a um consultor genético. Ele(a) explicará quais exames adicionais são necessários e o que um resultado positivo significaria para você e sua família. Essa questão não precisa ser resolvida antes do início do seu tratamento contra o câncer — ambos os processos podem prosseguir simultaneamente.

Implicações do tratamento do dMMR no câncer de endométrio

O tratamento do câncer endometrial dMMR foi transformado pela imunoterapia nos últimos anos. Uma série de grandes ensaios clínicos demonstrou que os inibidores de checkpoint imunológico produzem respostas fortes e duradouras em tumores dMMR, o que levou à aprovação de diversos novos medicamentos. As opções disponíveis atualmente são substancialmente melhores do que as existentes há cinco anos.

Imunoterapia com agente único para doença recorrente ou avançada

Tanto o pembrolizumabe (Keytruda) quanto o dostarlimabe (Jemperli) são aprovados como monoterapia para o tratamento de câncer endometrial recorrente ou avançado com deficiência no reparo de erros de pareamento (dMMR) previamente tratado — ou seja, pacientes cujo câncer retornou ou progrediu após quimioterapia anterior. Nos estudos que levaram a essas aprovações, as taxas de resposta no câncer endometrial dMMR foram de aproximadamente 45% a 57%, com muitas respostas durando bem mais de um ano. Para uma doença em que a quimioterapia de segunda linha apresentava taxas de resposta em torno de 14% a 27%, esses resultados representaram um grande avanço.

A imunoterapia combinada com quimioterapia é utilizada como tratamento de primeira linha.

Em 2023 e 2024, três grandes estudos de fase III demonstraram que a adição de um inibidor de checkpoint imunológico à quimioterapia padrão de primeira linha (carboplatina e paclitaxel) melhorou drasticamente os resultados para pacientes com câncer endometrial avançado ou recorrente com deficiência no reparo de erros de pareamento (dMMR). Todos os três estudos — NRG-GY018 (pembrolizumabe), RUBY (dostarlimabe) e DUO-E (durvalumabe) — mostraram uma redução de aproximadamente 70% no risco de progressão ou recorrência do câncer no grupo dMMR quando a imunoterapia foi adicionada à quimioterapia.

Como resultado, três regimes de combinação agora estão aprovados pela FDA para câncer endometrial primário avançado ou recorrente com deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR):

Pembrolizumabe (Keytruda) mais carboplatina e paclitaxel, O tratamento com pembrolizumabe, seguido de manutenção com pembrolizumabe, foi aprovado em junho de 2024 para todos os casos de câncer endometrial avançado ou recorrente, independentemente do status de MMR, com benefício particularmente significativo no grupo dMMR.
Dostarlimab (Jemperli) mais carboplatina e paclitaxel, seguido por manutenção com dostarlimab. Aprovado em julho de 2023 para câncer endometrial primário avançado ou recorrente com deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR); expandido em agosto de 2024 para todos os casos de câncer endometrial avançado ou recorrente, independentemente do status de MMR.
Durvalumabe (Imfinzi) mais carboplatina e paclitaxel, O tratamento com durvalumabe, seguido de manutenção, foi aprovado para o período de junho a julho de 2024 para câncer endometrial primário avançado ou recorrente com deficiência no reparo de erros de pareamento (dMMR).

Para pacientes com câncer de endométrio avançado ou recorrente com deficiência no sistema de reparo de erros de pareamento (dMMR), o tratamento padrão atual consiste em um desses regimes de combinação. Seu oncologista discutirá qual opção é mais adequada para o seu caso, levando em consideração seu estado geral de saúde, histórico de tratamento e objetivos do tratamento.

Doença em estágio inicial

Para o câncer de endométrio em estágio inicial (câncer que ainda não se espalhou além do útero), o status dMMR está influenciando cada vez mais as decisões sobre a quantidade de tratamento necessária após a cirurgia. Esta é uma área em constante evolução — pesquisas estão em andamento para determinar se a imunoterapia tem um papel no câncer de endométrio em estágio inicial com dMMR, e ensaios clínicos estão sendo conduzidos. Por enquanto, as decisões sobre radioterapia, quimioterapia ou observação após a cirurgia no câncer de endométrio em estágio inicial com dMMR são baseadas no estágio, grau e no perfil molecular completo do tumor, e seu oncologista irá orientá-la sobre as recomendações para o seu caso específico.

O que acontece depois

Se o resultado do seu MMR acabou de sair, duas coisas acontecerão em paralelo:

Se o seu resultado for pMMR, A imunoterapia baseada no status de MMR não é a prioridade. Seu plano de tratamento será baseado no estágio, grau, status de p53, status de POLE e outros achados. A quimioterapia, com ou sem imunoterapia, ainda pode ser considerada para casos avançados da doença.
Se o seu resultado for dMMR, Seu oncologista discutirá as opções de imunoterapia. Ao mesmo tempo, sua equipe médica começará a avaliar a possibilidade de síndrome de Lynch — iniciando com quaisquer exames tumorais adicionais necessários (como o teste de metilação do gene MLH1) e, se apropriado, encaminhamento para um aconselhamento genético para um exame de sangue. Esses dois processos ocorrem simultaneamente.

Se você acabou de receber um resultado de dMMR e ainda não conversou com seu oncologista sobre o que isso significa para o seu tratamento, ou com uma equipe de genética sobre a síndrome de Lynch, é totalmente apropriado solicitar essa conversa. Você não precisa passar por isso sozinho(a) e não precisa entender tudo de uma vez.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu câncer endometrial foi testado para o status MMR/MSI? Quais foram os resultados?
Quais proteínas estavam ausentes e o padrão sugere síndrome de Lynch ou uma causa esporádica (não hereditária)?
Foram realizados testes de metilação do gene MLH1 para ajudar a distinguir esses casos?
Com base no meu resultado de MMR, em qual grupo molecular meu câncer se enquadra — e o que isso significa para meu prognóstico e tratamento?
Sou um candidato à imunoterapia e, em caso afirmativo, qual medicamento ou combinação de medicamentos é recomendada?
Devo ser encaminhado a um consultor genético para avaliação da síndrome de Lynch?
Se a síndrome de Lynch for confirmada, o que isso significa para o meu acompanhamento a longo prazo e para os meus familiares?
Existem ensaios clínicos que eu deveria considerar com base no meu resultado do teste MMR?