Neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (RET)

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A neoplasia endócrina múltipla tipo 2 , geralmente abreviada para NEM2, é uma condição hereditária que aumenta o risco de tumores em diversas glândulas produtoras de hormônios. É causada por uma alteração em um único gene , o RET . Quase todas as pessoas com essa condição desenvolvem carcinoma medular da tireoide , um câncer da glândula tireoide, e muitas também desenvolvem tumores nas glândulas suprarrenais ou nas glândulas paratireoides.

A MEN2 se diferencia das outras condições desta seção de duas maneiras.

A primeira questão diz respeito ao gene. Quase todos os genes relacionados ao câncer hereditário funcionam perdendo uma função protetora. O gene RET funciona de maneira oposta: a alteração hereditária o ativa permanentemente, em vez de desativá-lo. Essa diferença explica por que o carcinoma medular da tireoide surge tão cedo e de forma tão consistente, e também explica por que um medicamento pode bloquear diretamente a proteína hiperativa.

A segunda questão diz respeito ao que é feito a respeito. Como a tireoide pode ser removida e o câncer é praticamente inevitável, a remoção preventiva da glândula tireoide na infância é o procedimento padrão . Para as alterações genéticas de maior risco, isso é feito no primeiro ano de vida. Poucas decisões na medicina são tomadas tão cedo, e o raciocínio por trás desse momento é explicado abaixo.

Este artigo foi escrito para pessoas portadoras de uma alteração no gene RET, com ou sem diagnóstico de câncer, e para pais que precisam tomar decisões em nome de seus filhos.

Qual a função do gene RET?

O gene RET carrega instruções para uma proteína na superfície de certas células que recebe sinais de crescimento do exterior. Em condições normais, ele é ativado quando um sinal chega e desativado em seguida. É essencial durante o desenvolvimento, particularmente para o sistema nervoso e os rins.

RET é um proto-oncogene, o que significa que a versão normal não é prejudicial, mas uma alteração pode tornar a proteína hiperativa. Isso é o oposto de um gene supressor de tumor, onde uma alteração remove um freio protetor. Na NEM2, a alteração hereditária bloqueia a proteína RET na posição ativa, de modo que as células afetadas recebem uma instrução contínua para crescer, independentemente da chegada de um sinal.

Decorrem três consequências práticas, que permeiam todo este artigo:

Apenas uma das cópias precisa ser alterada. Como a proteína alterada é ativamente prejudicial, em vez de simplesmente estar ausente, uma única cópia alterada é suficiente. Não há necessidade de um segundo evento na célula, razão pela qual o câncer se desenvolve tão cedo e em quase todos os casos.
O local onde a mudança ocorre é extremamente importante. Diferentes posições no gene tornam a proteína hiperativa em diferentes graus. Isso cria uma forte ligação entre a alteração específica e o comportamento da doença, razão pela qual o tratamento se baseia no resultado exato e não apenas no diagnóstico.
Um medicamento pode bloquear a proteína. Uma proteína hiperativa é um alvo. Medicamentos que a bloqueiam. RET já estão aprovados para o tratamento do carcinoma medular da tireoide em estágio avançado.

As células mais afetadas são as células C da tireoide, que normalmente produzem um hormônio chamado calcitonina . Essas células dão origem ao carcinoma medular da tireoide, e a calcitonina que elas liberam fornece um exame de sangue que permite acompanhar de perto a doença.

As duas formas de NEM2

A NEM2 divide-se em duas formas, que partilham o cancro da tiroide, mas diferem em quase tudo o resto.

HOMEM2A

A síndrome MEN2A é responsável por aproximadamente 95% dos casos. Envolve:

Carcinoma medular da tireoide — Em quase todos os portadores, os sintomas geralmente aparecem na infância ou no início da idade adulta.
Feocromocitoma - Um tumor da glândula adrenal, presente em aproximadamente 50% dos portadores, que frequentemente afeta ambas as glândulas. Esses tumores liberam hormônios que podem causar episódios de pressão alta, dor de cabeça, sudorese e palpitações.
Glândulas paratireoides hiperativas — Em aproximadamente 20% a 30% dos casos, geralmente causado por aumento de uma ou mais glândulas adenoma de paratireoide, elevando o nível de cálcio no sangue.

Algumas famílias com NEM2A apresentam características adicionais: uma área de pele espessa e pruriginosa entre as omoplatas, causada por depósitos de amiloide , ou doença de Hirschsprung, uma condição intestinal presente desde o nascimento. Famílias em que o carcinoma medular da tireoide é a única característica eram anteriormente classificadas separadamente como carcinoma medular da tireoide familiar; agora são consideradas parte da NEM2A.

HOMEM2B

A NEM2B representa aproximadamente 5% dos casos e é a forma mais grave. Envolve:

Carcinoma medular da tireoide — Em praticamente todos os portadores, e muito mais cedo do que na NEM2A. Foi detectada em bebês com apenas algumas semanas de vida.
Feocromocitoma - Em aproximadamente 50% dos casos, como ocorre na MEN2A.
Sem envolvimento da paratireoide — Glândulas paratireoides hiperativas não fazem parte da síndrome MEN2B.
Características físicas presentes desde a primeira infância — Pequenas protuberâncias chamadas neuromas mucosos nos lábios e na língua, lábios espessados, constituição alta e esguia com membros longos e articulações frouxas, e ganglioneuromas na parede do intestino, que causam prisão de ventre ou outros problemas digestivos desde a infância.

Essas características físicas geralmente aparecem antes do câncer, e reconhecê-las é uma das coisas mais valiosas que um médico pode fazer nessa condição. Aproximadamente três quartos dos casos de NEM2B surgem de uma nova alteração genética, e não de uma herdada, portanto, geralmente não há histórico familiar que levante suspeitas, e os sinais físicos são a única pista. Mais de 95% dos casos de NEM2B são causados por uma única alteração, em uma posição do gene conhecida como M918T.

Como o risco é estimado e por que a alteração genética específica é importante.

Na maioria das síndromes de câncer hereditário, os valores de risco variam amplamente e o histórico familiar os altera. A NEM2 é diferente. A relação entre a alteração específica no gene RET e o comportamento da doença é tão estreita que o tratamento é definido quase que inteiramente pelo resultado do exame.

As alterações são classificadas em três categorias, com base na precocidade e na previsibilidade do desenvolvimento do carcinoma medular da tireoide:

Risco máximo — A alteração M918T é a causa de quase todos os casos de NEM2B. O carcinoma medular da tireoide se desenvolve precocemente e a disseminação para os linfonodos já foi relatada no primeiro ano de vida.
Alto risco — Alterações na posição 634, a causa mais comum da NEM2A clássica, e a alteração A883F. O câncer geralmente se desenvolve na primeira infância.
Risco moderado — Todos os outros RET mudanças. O câncer geralmente se desenvolve mais tarde, às vezes somente na idade adulta, e se comporta de maneira menos previsível.

Duas qualificações devem ser consideradas juntamente com essas categorias.

O comportamento varia dentro de cada grupo. Algumas pessoas com alterações de risco moderado desenvolvem câncer na infância, enquanto outras chegam à meia-idade sem a doença; portanto, a categoria estabelece um ponto de partida, e não um cronograma fixo. Estudos recentes também sugerem que, uma vez desenvolvido o carcinoma medular da tireoide, a idade em que ele é diagnosticado prevê o prognóstico melhor do que a categoria de risco, o que reforça, em vez de enfraquecer, o argumento a favor da intervenção precoce.

Os dados sobre o carcinoma medular da tireoide também descrevem o que acontece sem tratamento. A cirurgia preventiva da tireoide reduziu as mortes por esse câncer em portadores da mutação RET de cerca de 15% a 20% para aproximadamente 5%. Um portador que lê que o câncer é quase inevitável está lendo sobre o curso natural de uma condição que o tratamento atual visa interromper.

Quem deve ser testado?

O teste genético para RET é oferecido quando:

O carcinoma medular da tireoide pode ser diagnosticado em qualquer idade. Aproximadamente um quarto desses cânceres são hereditários, e o teste é recomendado para todos os diagnosticados, independentemente do histórico familiar.
Um dos pais, um irmão ou uma criança carrega um RET alterarou foi diagnosticado com NEM2.
O feocromocitoma é diagnosticado., particularmente em idade jovem ou quando afeta ambas as glândulas suprarrenais.
As características físicas da NEM2B estão presentes., incluindo neuromas mucosos, lábios espessados ou problemas intestinais inexplicáveis desde a infância.
Foi relatada hiperplasia de células C. em uma amostra da tireoide, o que significa um aumento no número de células a partir das quais surge o carcinoma medular da tireoide.

Como o teste é realizado

O teste genético germinativo é realizado em uma amostra de sangue ou saliva e examina o DNA com o qual a pessoa nasceu. O laboratório sequencia o gene RET , geralmente como parte de um painel, usando sequenciamento de nova geração.

O mais importante no laudo não é simplesmente se uma alteração foi encontrada, mas qual alteração . Como a posição determina a categoria de risco e, portanto, o momento da cirurgia, o laudo deve indicar o códon específico. Se o seu laudo mencionar uma alteração e você não tiver sido informado em qual categoria de risco ela se enquadra, faça essa pergunta.

Os exames de sangue são usados em conjunto com o resultado genético, e não em substituição a ele. A calcitonina mede a atividade das células C e aumenta antes que o câncer se torne visível, ajudando assim a determinar o momento ideal para a cirurgia dentro da janela definida pelo resultado genético. Exames de sangue ou urina para detectar hormônios liberados pelo feocromocitoma e cálcio no sangue para avaliar as glândulas paratireoides completam o monitoramento.

Como os resultados são relatados

Variante patogênica ou provavelmente patogênica — Uma mudança que se sabe, ou que se espera fortemente, que irá causar o RET Proteína hiperativa. Isso confirma a NEM2, e o laudo deve especificar a posição exata.
Variante de significado incerto — Foi detectada uma alteração, mas seu efeito é desconhecido. Isto é não Um resultado positivo. É tratado como se fosse negativo, com acompanhamento guiado pelo histórico familiar, e nunca é motivo para a remoção da glândula tireoide de uma criança. Nosso artigo sobre variantes de significado incerto Explica esse resultado em detalhes.
Variante benigna ou provavelmente benigna — Uma diferença inofensiva, geralmente não relatada.
Nenhuma variante identificada — Nenhuma alteração foi encontrada nos genes testados.

O que significa o resultado

Uma variante patogênica ou provavelmente patogênica confirma o diagnóstico de NEM2. A alteração específica determina a categoria de risco, a idade em que a cirurgia da tireoide é planejada e quais outras glândulas precisam ser monitoradas. Cada filho, irmão e pai tem 50% de chance de ser portador da mesma alteração.

Um resultado negativo significa duas coisas diferentes:

Negativo verdadeiro — Uma alteração específica já é conhecida em sua família, e seu teste deu negativo para essa alteração exata. Você não a herdou, não precisa de cirurgia preventiva nem de monitoramento, e seus filhos não podem herdá-la de você. Para uma criança em uma família afetada, esse resultado encerra o que, de outra forma, seria uma vida inteira de vigilância.
Negativo não informativo — Nenhuma alteração foi identificada em nenhum membro da família. Em alguém diagnosticado com carcinoma medular da tireoide, isso significa que o câncer provavelmente não é hereditário. Quando há um forte padrão familiar e nenhuma alteração é encontrada, o monitoramento ainda pode ser recomendado com base no histórico familiar.

Alterações germinativas versus somáticas no gene RET

Uma alteração na linha germinativa está presente no DNA com o qual a pessoa nasce, existe em todas as células e pode ser transmitida aos filhos. Isso é NEM2.

Uma alteração somática surge dentro de um tumor durante a vida, existe apenas nas células tumorais e não pode ser herdada.

Aproximadamente metade dos carcinomas medulares da tireoide não hereditários apresenta uma alteração somática no gene RET dentro do tumor, geralmente a mesma alteração M918T que causa a NEM2B quando herdada. Portanto, a mesma alteração pode ter significados completamente diferentes dependendo de onde é encontrada. Um laudo de sequenciamento tumoral que mencione a alteração no gene RET não confirma o diagnóstico de NEM2, sendo necessário um teste germinativo separado em amostra de sangue ou saliva para confirmar essa hipótese. Como um quarto de todos os carcinomas medulares da tireoide são hereditários, esse teste é recomendado para todos os pacientes com esse diagnóstico.

O gene RET também está envolvido no câncer de uma terceira maneira que causa confusão. Em alguns tipos de câncer de tireoide e pulmão, parte do gene RET se une a um gene diferente, formando o que é chamado de fusão. Esses são eventos somáticos sem componente hereditário, e nosso artigo sobre mutações e fusões do gene RET no câncer de tireoide aborda esse tema.

Vigilância e redução de riscos

Remoção preventiva da glândula tireoide

Esta é a intervenção central na NEM2, e o raciocínio difere da cirurgia preventiva em outras síndromes hereditárias. O carcinoma medular da tireoide se desenvolve em quase todos os portadores, pode se disseminar para os linfonodos muito precocemente e, uma vez disseminado, é difícil de curar. A remoção da glândula antes do desenvolvimento do câncer é altamente eficaz, e o hormônio tireoidiano que ela produz pode ser reposto por um comprimido diário.

O momento da definição do risco depende da categoria:

Risco máximo (M918T, MEN2B) — Tireoidectomia total no primeiro ano de vida, idealmente nos primeiros meses. A calcitonina é naturalmente alta em recém-nascidos, portanto, não influencia o momento da cirurgia nesse grupo.
Alto risco (códon 634, A883F) — Tireoidectomia total aos 5 anos de idade ou antes, e mais cedo se a calcitonina aumentar.
Risco moderado — A calcitonina é medida a cada seis a doze meses a partir dos 5 anos de idade, com cirurgia realizada na infância ou no início da idade adulta, de acordo com o momento em que os níveis de calcitonina começam a aumentar.

A remoção simultânea dos gânglios linfáticos do pescoço depende da categoria de risco e do nível de calcitonina antes da cirurgia. A remoção desses gânglios aumenta o risco da operação, portanto, ela é realizada quando a probabilidade de comprometimento justifica, e não rotineiramente.

As consequências da cirurgia são permanentes e merecem uma descrição clara. Você precisará tomar hormônio tireoidiano diariamente pelo resto da vida, e sua dose será ajustada com base em exames de sangue. As glândulas paratireoides ficam próximas à tireoide e podem ser lesionadas ou removidas durante a operação, o que pode deixar a pessoa precisando de cálcio e vitamina D indefinidamente. O nervo que inerva a laringe passa ao lado da tireoide e pode ser afetado, alterando a voz. Nas mãos de um cirurgião experiente, essas complicações são incomuns, e essa é uma das principais razões pelas quais a cirurgia de uma criança é realizada por um cirurgião que a executa com frequência.

Monitoramento das glândulas suprarrenais

O rastreio do feocromocitoma utiliza análises ao sangue ou à urina para medir as hormonas libertadas por estes tumores, sendo geralmente realizado anualmente. Começa por volta dos 11 anos para pessoas nas categorias de risco mais elevado e alto, e por volta dos 16 anos para a categoria de risco moderado.

Detectar um feocromocitoma antes que ele cause sintomas é importante por um motivo específico: um feocromocitoma não diagnosticado pode causar um aumento perigoso da pressão arterial durante qualquer cirurgia ou durante a gravidez. Portanto, o rastreio é realizado antes do planejamento de qualquer procedimento cirúrgico. Quando um tumor é encontrado, a glândula adrenal é removida e os cirurgiões procuram preservar parte da glândula sempre que possível, visto que esses tumores costumam afetar ambos os lados.

Monitoramento das glândulas paratireoides

Para a síndrome MEN2A, o nível de cálcio no sangue é verificado anualmente a partir da mesma idade em que se realiza o rastreio das adrenais. A hiperatividade das glândulas paratireoides ocorre em uma minoria dos casos e geralmente é leve. O tratamento consiste na remoção das glândulas afetadas, frequentemente realizada na mesma cirurgia da tireoide, caso o problema já esteja presente.

Se o câncer se desenvolver

O carcinoma medular da tireoide, quando diagnosticado precocemente e confinado à tireoide, geralmente é curado por cirurgia. Nos casos em que a doença se disseminou ou recidivou, medicamentos que bloqueiam a proteína RET , como o selpercatinibe e o pralsetinibe, são eficazes e atualmente constituem o tratamento de escolha. Esses medicamentos são particularmente eficazes nesse contexto porque atuam na anormalidade específica que impulsiona o câncer. Posteriormente, são utilizados os níveis de calcitonina e um segundo marcador sanguíneo para monitorar a recorrência da doença.

Testando membros da família

A NEM2 é herdada de forma autossômica dominante, o que significa que uma única cópia alterada causa a doença. Cada filho, irmão e pai de um portador tem 50% de chance de carregar a mesma alteração, e ela é transmitida tanto pelo pai quanto pela mãe.

As crianças são testadas na primeira infância ou no início da infância, e isso não é adiado. A razão é a mesma da cirurgia: para as alterações de maior risco, a operação é planejada no primeiro ano de vida, e para alterações de alto risco, antes dos 5 anos de idade. O teste ao nascimento ou logo depois é padrão quando se sabe que um dos pais é portador da alteração, e em uma família com NEM2B, um recém-nascido pode ser testado em poucas semanas. Esta é uma das idades mais precoces em que o teste genético para risco de câncer é oferecido, e a justificativa é que uma criança com resultado positivo precisa de cirurgia, enquanto uma criança com resultado negativo não precisa de nada.

Como aproximadamente três quartos dos casos de NEM2B surgem de uma nova alteração genética, os pais de uma criança afetada geralmente não apresentam a doença. Mesmo assim, o teste pode ser oferecido, visto que, ocasionalmente, um dos pais pode ser portador da alteração apenas em algumas de suas células.

Portadores de genes que planejam ter filhos às vezes perguntam se é possível evitar a alteração genética em seus filhos. O teste genético pré-implantacional (PGT), no qual os embriões criados por fertilização in vitro (FIV) são testados antes da transferência, e o teste pré-natal estão disponíveis em muitos lugares. Um serviço de genética e um especialista em fertilidade podem analisar essas opções em conjunto.

O que acontece depois

Para pacientes diagnosticados com carcinoma medular da tireoide, o teste genético germinativo é providenciado imediatamente, pois o resultado determina se os familiares precisam ser testados e se as glândulas suprarrenais devem ser examinadas antes de qualquer cirurgia adicional.

Para um portador identificado por meio de testes familiares, o trabalho consiste em planejar a cirurgia da tireoide na idade indicada pela categoria de risco e estabelecer o monitoramento das glândulas adrenais e paratireoides.

Normalmente, uma equipe coordena o atendimento, incluindo endocrinologia, cirurgia endócrina e genética; para crianças, um endocrinologista pediátrico e um cirurgião pediátrico. O encaminhamento para um centro que lida regularmente com essa condição é padrão, uma vez que tanto as decisões sobre o momento ideal para o tratamento quanto a própria cirurgia se beneficiam da experiência.

A família tem um peso particular nessa condição, pois os pais tomam decisões relativas a bebês e crianças pequenas e, muitas vezes, são portadores da mesma alteração genética. O apoio psicológico é rotineiro em centros especializados, e organizações de pacientes com NEM2 conectam famílias que enfrentam as mesmas decisões.

Perguntas para fazer ao seu médico

Qual específico? RET Foi detectada uma alteração. Em qual categoria de risco ela se enquadra?
Tenho MEN2A ou MEN2B, e o que isso significa em relação às glândulas afetadas?
Em que idade a cirurgia da tireoide deve ser realizada no meu caso, ou no caso do meu filho?
Qual é o meu nível de calcitonina e como ele será usado para determinar o momento ideal para o parto?
Os gânglios linfáticos do pescoço serão removidos na mesma cirurgia?
Quais são os riscos da cirurgia e quantas dessas operações o cirurgião realiza por ano?
O que envolve a reposição do hormônio tireoidiano após a cirurgia?
Quando deve começar o rastreio do feocromocitoma e com que frequência?
Devo examinar minhas glândulas suprarrenais antes de qualquer outra cirurgia ou antes de engravidar?
Quando devo verificar minhas glândulas paratireoides e o nível de cálcio no sangue?
Quais dos meus parentes devem fazer o teste e com que idade meus filhos devem fazê-lo?
Devemos procurar um centro especializado nesse tipo de condição?
Se o câncer se desenvolver ou retornar, o que aconteceria? RET-Medicamentos bloqueadores seriam uma opção?
Existe algum apoio psicológico ou organização de pacientes disponível para minha família?