Mutações RAS no câncer de tireoide

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
3 de abril de 2026

Se o seu laudo anatomopatológico ou os resultados do seu teste molecular mencionarem uma mutação RAS — mais comumente NRAS , HRAS ou KRAS — isso se refere a uma alteração em um dos três genes intimamente relacionados que ajudam a controlar o crescimento e a divisão das células da tireoide. As mutações RAS estão entre os achados moleculares mais comuns no câncer de tireoide e em nódulos tireoidianos que, na verdade, não são cancerígenos. Ao contrário de alguns outros biomarcadores da tireoide, uma mutação RAS não identifica você como candidato a um medicamento específico. Em vez disso, ela fornece informações que ajudam a confirmar um diagnóstico, estimar o comportamento provável de um tumor e, em combinação com outros achados moleculares, identificar o pequeno subgrupo de pacientes cujo câncer apresenta o maior risco de comportamento agressivo. Este artigo explica o que um resultado de RAS significa no contexto do seu diagnóstico específico de câncer de tireoide.

O que o teste procura

A família RAS consiste em três genes — NRAS , HRAS e KRAS — cada um dos quais codifica uma proteína intimamente relacionada. As proteínas RAS atuam como interruptores moleculares dentro das células, transmitindo sinais de crescimento da superfície celular para o interior da célula. Em seu estado normal, as proteínas RAS são ativadas brevemente quando um sinal de crescimento chega e, em seguida, desativadas novamente. Quando um gene RAS sofre mutação , a proteína resultante permanece no estado "ativado", impulsionando continuamente o crescimento e a divisão celular, mesmo na ausência de um sinal.

No câncer de tireoide, as mutações no gene NRAS são as mais comuns, seguidas pelas mutações no gene HRAS . As mutações no gene KRAS são relativamente raras em tumores da tireoide. As posições mais frequentemente afetadas no câncer de tireoide são o códon 61 dos genes NRAS e HRAS , e o códon 12/13 do gene KRAS , embora a mutação específica não altere atualmente a conduta clínica.

As mutações RAS ativam a mesma via de sinalização de crescimento MAPK que as mutações BRAF V600E. No entanto, fazem-no de forma menos potente e menos específica, e os tumores que produzem tendem a ter características diferentes — incluindo um padrão de crescimento mais folicular, menor probabilidade de disseminação para os gânglios linfáticos e maior tendência a disseminar-se pela corrente sanguínea para locais distantes, como os pulmões e os ossos.

Uma característica importante das mutações RAS em doenças da tireoide é que elas não são específicas para câncer. São encontradas não apenas em tumores malignos, mas também em adenomas foliculares benignos , em neoplasia folicular não invasiva da tireoide com características nucleares papilíferas (NIFTP) — uma lesão limítrofe que não é considerada câncer — e, ocasionalmente, em outros nódulos benignos. Isso significa que a identificação de uma mutação RAS em uma biópsia de nódulo tireoidiano não confirma, por si só, a malignidade. No entanto, aumenta significativamente a probabilidade de o nódulo ser neoplásico e poder necessitar de remoção cirúrgica.

Whis o testículo feito

O teste RAS em câncer de tireoide e nódulos tireoidianos serve a três propósitos relacionados: auxiliar na tomada de decisões cirúrgicas em biópsias de nódulos tireoidianos indeterminados, contribuir para a classificação molecular de cânceres de tireoide diagnosticados e, em combinação com o teste de mutação do promotor TERT, identificar tumores com risco significativamente elevado de comportamento agressivo.

Biópsias de nódulos tireoidianos indeterminados

Quando uma biópsia por aspiração com agulha fina de um nódulo tireoidiano apresenta um resultado indeterminado — ou seja, as células parecem suspeitas, mas não podem ser classificadas definitivamente como benignas ou malignas — painéis de testes moleculares que incluem a análise da mutação RAS são usados para estimar a probabilidade de câncer e orientar a decisão sobre a necessidade de cirurgia.

Nesse contexto, um resultado positivo para mutação RAS é significativo, mas deve ser interpretado com cautela. Como as mutações RAS podem estar presentes tanto em tumores benignos quanto malignos com padrão folicular, um resultado positivo não confirma o câncer — ele aumenta a probabilidade de uma lesão neoplásica (que precisará ser removida cirurgicamente e examinada por completo) e influencia o tipo de cirurgia recomendada. Os painéis de testes moleculares usados nesse contexto — como ThyroSeq e Afirma — combinam os resultados da mutação RAS com outros marcadores moleculares para gerar uma estimativa de risco geral que é mais informativa do que qualquer alteração isolada.

Classificação molecular dos cânceres de tireoide diagnosticados

Em pacientes com diagnóstico confirmado de câncer de tireoide após cirurgia, os resultados da mutação RAS contribuem para a compreensão do subtipo molecular do câncer. As mutações RAS são caracteristicamente encontradas em tumores com padrão folicular — incluindo carcinoma folicular da tireoide , a variante folicular do carcinoma papilífero da tireoide e carcinoma pouco diferenciado da tireoide — e não no carcinoma papilífero clássico da tireoide, onde a mutação BRAF V600E é a alteração dominante. O perfil molecular de um câncer de tireoide, incluindo seu status RAS, ajuda a confirmar o tipo de tumor e informa o comportamento clínico esperado.

Estratificação de risco prognóstico em combinação com TERT

O uso clinicamente mais significativo do teste de mutação RAS em casos confirmados de câncer de tireoide é em combinação com o teste de mutação do promotor TERT. Mutações no promotor TERT são alterações em um gene que controla como as células mantêm seus cromossomos durante as repetidas divisões celulares. Quando uma mutação RAS e uma mutação no promotor TERT estão presentes no mesmo tumor, a combinação está fortemente associada a um comportamento agressivo — incluindo um risco significativamente maior de recorrência, metástase à distância e morte relacionada ao câncer — em comparação com tumores que apresentam apenas uma das mutações ou nenhuma delas.

Esse padrão de co-mutação é particularmente importante em carcinomas da tireoide bem diferenciados e pouco diferenciados, onde pode identificar um subgrupo de alto risco dentro do que, de outra forma, poderia parecer heterogêneo. A identificação dessa combinação pode influenciar a intensidade do tratamento adjuvante, a frequência do acompanhamento e as decisões sobre terapia sistêmica em casos de doença avançada.

Quem deve fazer o teste?

O teste de mutação RAS é apropriado nos seguintes contextos clínicos:

Pacientes com biópsias de nódulos tireoidianos indeterminadas. Quando os resultados de uma biópsia por aspiração com agulha fina são inconclusivos — correspondendo à categoria III de Bethesda (atipia de significado indeterminado) ou à categoria IV (neoplasia folicular/suspeita de neoplasia folicular) — os painéis de testes moleculares, incluindo a análise RAS, podem ajudar a estimar o risco de câncer e orientar o planejamento cirúrgico. Em muitos centros de tireoide, os testes moleculares agora são oferecidos rotineiramente para nódulos nessas categorias.
Pacientes com diagnóstico confirmado de câncer de tireoide com padrão folicular. O teste RAS faz parte do perfil molecular abrangente realizado em carcinoma folicular da tireoide, variante folicular do carcinoma papilífero da tireoide, carcinoma pouco diferenciado da tireoide e carcinoma oncocítico (de células de Hürthle). Quando combinado com o teste de mutação do promotor TERT, o resultado contribui significativamente para a estratificação de risco prognóstico.
Pacientes com câncer de tireoide avançado ou refratário ao iodo radioativo. Em pacientes cujo câncer se espalhou ou parou de responder ao iodo radioativo, o perfil molecular abrangente — incluindo RAS e TERT — ajuda a caracterizar a biologia do tumor e a identificar alterações acionáveis que podem apoiar a terapia direcionada ou a elegibilidade para ensaios clínicos.

As mutações RAS geralmente não são testadas isoladamente. Na maioria dos centros, elas são identificadas como parte de um painel de sequenciamento de nova geração mais abrangente, que também avalia simultaneamente BRAF, RET, NTRK, TERT e outros genes relevantes.

Como o teste é realizado

O teste de mutação RAS no câncer de tireoide é realizado utilizando tecido tumoral — seja da peça cirúrgica após a remoção da tireoide ou do nódulo, seja de uma amostra de biópsia obtida antes da cirurgia.

O principal método é o sequenciamento de nova geração (NGS), que lê o código genético do tumor em vários genes simultaneamente. O NGS pode detectar mutações RAS juntamente com BRAF, fusões RET, fusões NTRK, mutações no promotor TERT e outras alterações clinicamente relevantes em um único teste. Essa abordagem abrangente é importante porque o significado clínico de uma mutação RAS muitas vezes depende de quais outras alterações estão — ou não — presentes no mesmo tumor.

Para a avaliação de nódulos tireoidianos antes da cirurgia, painéis de testes moleculares disponíveis comercialmente — incluindo o ThyroSeq e o Afirma Genomic Sequencing Classifier — são realizados em material obtido por biópsia aspirativa com agulha fina. Esses painéis são especificamente projetados para o cenário de nódulos indeterminados e combinam os resultados da mutação RAS com outros marcadores para gerar uma estimativa geral de risco.

As mutações no gene RAS são alterações somáticas — surgem nas células tumorais durante a vida da pessoa e não são hereditárias. O teste genético germinativo baseado em amostras de sangue não é indicado quando uma mutação no gene RAS é identificada em um tumor da tireoide. Uma mutação no gene RAS em um câncer de tireoide não tem implicações para os familiares.

Como os resultados são relatados

Os resultados da mutação RAS são normalmente relatados de uma das seguintes maneiras:

Mutação RAS detectada (ou Detecção de mutação em NRAS/HRAS/KRASO relatório especificará qual dos três genes RAS apresenta a mutação e a alteração exata identificada — por exemplo, “mutação NRAS p.Q61R detectada” ou “mutação HRAS p.Q61K detectada”. A frequência do alelo variante também poderá ser informada, refletindo a proporção de células tumorais que apresentam a mutação.
Nenhuma mutação RAS detectada. Nenhuma mutação foi encontrada no NRAS, HRAS, ou KRAS genes dentro das regiões analisadas. Os resultados para os outros genes testados acompanharão um resultado negativo no painel mais amplo.

Quando o teste é realizado como parte de um painel molecular para um nódulo tireoidiano indeterminado, o resultado pode ser apresentado juntamente com uma classificação de risco geral ou uma estimativa de probabilidade gerada pelo painel, em vez de como um resultado RAS isolado.

Quando o NGS é usado em um câncer confirmado, o resultado do RAS aparecerá junto com os resultados de outros genes — incluindo o status da mutação do promotor TERT, que é a descoberta conjunta mais importante a ser procurada juntamente com uma mutação RAS.

O que significa o resultado

Mutação RAS detectada em biópsia de nódulo tireoidiano indeterminado

Uma mutação no gene RAS identificada em uma biópsia de nódulo tireoidiano indeterminado significa que o nódulo contém uma alteração molecular associada a neoplasias tireoidianas de padrão folicular — tanto benignas quanto malignas. Por si só, não confirma o diagnóstico de câncer.

Na prática, uma mutação RAS, nesse contexto, aumenta a probabilidade estimada de que o nódulo seja uma neoplasia verdadeira — algo que precisa ser removido e examinado completamente —, mas a probabilidade de malignidade varia consideravelmente dependendo da mutação específica e do resultado geral do painel. Na maioria dos casos, um nódulo indeterminado com RAS positivo levará à remoção cirúrgica (tipicamente lobectomia) para obter o quadro histológico completo. O diagnóstico final — seja adenoma folicular, NIFTP, carcinoma folicular ou variante folicular do carcinoma papilífero — só pode ser feito após o exame microscópico de toda a cápsula do nódulo e do tecido circundante.

Alguns pacientes se sentem desconfortáveis ao receber um resultado molecular que não fornece uma resposta definitiva. É importante compreender que essa incerteza é inerente à biologia dos tumores de tireoide com padrão folicular — as células simplesmente têm aparência semelhante nas formas benignas e malignas, portanto, nenhum marcador molecular consegue resolver completamente a distinção até que o tumor inteiro esteja disponível para exame. O valor do resultado do RAS, nesse contexto, é refinar a decisão cirúrgica, e não fornecer um diagnóstico de câncer.

Mutação RAS detectada em um caso confirmado de câncer de tireoide.

Em um paciente com diagnóstico confirmado de câncer de tireoide, uma mutação no gene RAS fornece informações sobre o subtipo molecular do câncer. Ela contribui para a avaliação prognóstica, principalmente quando combinada com os resultados da mutação no promotor do gene TERT.

Por si só, uma mutação RAS em um câncer de tireoide bem diferenciado (carcinoma folicular ou variante folicular do carcinoma papilífero) está associada a um comportamento clínico que difere um pouco dos cânceres impulsionados pela mutação BRAF V600E. Os cânceres de tireoide bem diferenciados com mutação RAS tendem a se disseminar com menos frequência para os linfonodos e com mais frequência pela corrente sanguínea para locais distantes — particularmente pulmões e ossos —, o que influencia o tipo de exame de imagem de vigilância utilizado durante o acompanhamento. Eles também tendem a reter a capacidade de captar iodo radioativo mais facilmente do que os tumores com mutação BRAF, o que é clinicamente importante porque o iodo radioativo é um dos principais tratamentos para metástases à distância.

Uma mutação RAS isolada, em um câncer bem diferenciado que foi totalmente ressecado, normalmente não altera a abordagem de tratamento em comparação com um câncer RAS-negativo do mesmo tipo e estágio.

Mutação RAS com mutação concomitante no promotor TERT

Quando uma mutação no gene RAS e uma mutação no promotor do gene TERT estão presentes no mesmo tumor, o quadro clínico muda significativamente. Essa combinação é um forte marcador de comportamento agressivo no câncer de tireoide — substancialmente mais do que qualquer uma das mutações isoladamente.

Estudos com pacientes portadores de carcinomas diferenciados e pouco diferenciados da tireoide têm demonstrado consistentemente que a combinação RAS-mais-TERT está associada a maiores taxas de metástase à distância, pior resposta ao tratamento e menor sobrevida global em comparação com tumores que apresentam apenas uma dessas alterações. A mutação no promotor de TERT parece amplificar o efeito promotor do crescimento do RAS, e a combinação dos dois direciona a biologia tumoral para uma doença mais agressiva.

Quando ambas as mutações são encontradas, essa informação influencia a intensidade do acompanhamento e o limiar para iniciar a terapia sistêmica em casos de doença avançada. Pode afetar a elegibilidade para ensaios clínicos que investigam tratamentos específicos para esse subgrupo molecular. Seu oncologista ou endocrinologista discutirá o que o resultado combinado significa para sua situação e estágio específicos.

Nenhuma mutação RAS detectada

Um resultado negativo no teste RAS em um nódulo tireoidiano indeterminado reduz — mas não elimina — a probabilidade de uma neoplasia com padrão folicular. O resultado geral do painel molecular, e não apenas o resultado do RAS, orienta o planejamento cirúrgico nesse contexto.

Em um caso confirmado de câncer de tireoide, um resultado negativo para RAS indica que as mutações em RAS não são a causa molecular. Outras alterações — como BRAF, fusões de RET, fusões de NTRK, entre outras — podem ser identificadas no mesmo painel, e suas implicações são discutidas separadamente. A ausência de uma mutação em RAS, por si só, não confere nenhum benefício prognóstico específico.

Mutações RAS e terapia direcionada

Ao contrário das mutações BRAF V600E, para as quais inibidores direcionados (dabrafenibe mais trametinibe) são aprovados no câncer de tireoide, atualmente não existem terapias direcionadas a RAS aprovadas especificamente para esse tipo de câncer. Historicamente, as proteínas RAS têm sido difíceis de atingir diretamente com medicamentos. No entanto, essa é uma área ativa de pesquisa — particularmente para KRAS, cujos inibidores foram recentemente aprovados para outros tipos de câncer, como o de pulmão e o colorretal.

Pacientes com câncer de tireoide avançado ou refratário ao iodo radioativo com mutação no gene RAS que necessitam de terapia sistêmica geralmente são tratados com inibidores de múltiplas quinases, como lenvatinibe ou sorafenibe, que atuam bloqueando simultaneamente múltiplas proteínas promotoras do crescimento — incluindo alvos a jusante de RAS — em vez de bloquear RAS diretamente. Seu oncologista discutirá as opções de terapia sistêmica adequadas ao seu caso.

Ensaios clínicos que investigam abordagens direcionadas ao RAS no câncer de tireoide estão em andamento. Se o seu câncer progrediu apesar dos tratamentos padrão, vale a pena verificar a elegibilidade para participar de um ensaio clínico.

O que acontece depois

Se uma mutação no gene RAS for identificada em uma biópsia de nódulo tireoidiano indeterminado , seu médico provavelmente recomendará a remoção cirúrgica do nódulo — geralmente uma lobectomia da tireoide — para obter o quadro patológico completo. O diagnóstico final e quaisquer decisões subsequentes de tratamento serão definidos com base nos resultados da análise patológica da cirurgia.

Se uma mutação no gene RAS for identificada em um câncer de tireoide confirmado , seu endocrinologista ou oncologista considerará isso juntamente com o perfil molecular completo — particularmente o status da mutação do promotor TERT, o tipo de tumor, o estágio e outras características — ao planejar o tratamento e o acompanhamento. Para a maioria dos pacientes com câncer de tireoide bem diferenciado, localizado e totalmente ressecado, com mutação no gene RAS, aplica-se o tratamento padrão com iodo radioativo (quando indicado) e monitoramento baseado na tireoglobulina. A combinação de mutação no gene RAS e no gene TERT pode justificar uma abordagem mais intensiva.

Se o seu câncer de tireoide ainda não foi submetido a um perfil molecular completo — especialmente se você tem carcinoma de tireoide pouco diferenciado ou câncer de tireoide diferenciado que se espalhou ou parou de responder ao iodo radioativo — vale a pena perguntar ao seu oncologista ou endocrinologista se o teste está disponível e é apropriado.

Perguntas para fazer ao seu médico

Qual gene RAS apresentou mutação — NRAS, HRAS ou KRAS — e essa mutação específica afeta o tratamento?
O teste de mutação do promotor TERT também foi realizado? Em caso afirmativo, quais foram os resultados?
Se estiverem presentes tanto uma mutação no gene RAS quanto uma mutação no promotor do gene TERT, como essa combinação altera meu plano de tratamento ou a intensidade do acompanhamento?
Se o resultado do RAS foi proveniente de uma biópsia de nódulo indeterminada, qual é o risco estimado geral de câncer e a cirurgia é recomendada?
Foram identificadas outras alterações moleculares no mesmo painel — como BRAF, RET ou NTRK — que tenham implicações adicionais para o tratamento?
O resultado do meu teste RAS afeta a forma como meu câncer será monitorado após o tratamento — por exemplo, o tipo de exame de imagem usado no acompanhamento?
Existem ensaios clínicos relevantes para o câncer de tireoide com mutação RAS que eu deva conhecer?