Fusões RET no câncer de pulmão

Por Matthew Cecchini, MD PhD FRCPC
20 de março de 2026

RET é um gene que codifica uma proteína receptora envolvida em vias de sinalização que regulam o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação celular durante o desenvolvimento normal. No tecido pulmonar adulto saudável, a atividade de RET é mínima. Em aproximadamente 1–2% dos casos, a atividade de RET é reduzida. cânceres de pulmão de células não pequenas, um rearranjo cromossômico funde o RET A fusão de um gene RET com um gene parceiro cria uma proteína de fusão anormal que permanece permanentemente ativada e impulsiona continuamente o crescimento das células cancerígenas. Embora as fusões do gene RET sejam relativamente incomuns, sua identificação é crucial: pacientes cujos tumores apresentam uma fusão do gene RET podem obter respostas substanciais e duradouras a uma nova geração de medicamentos direcionados especificamente para o RET, chamados inibidores seletivos de RET — um avanço significativo em relação aos tratamentos mais antigos e menos seletivos. Assim como outros tipos de câncer de pulmão impulsionados por fusões, o câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com rearranjo do gene RET tende a ocorrer em pacientes mais jovens e em não fumantes ou fumantes leves, tornando a identificação de uma terapia direcionada eficaz especialmente importante para esse grupo.

O que o teste procura

As RET O gene está localizado no cromossomo 10. Em um pequeno subconjunto de cânceres de pulmão, um rearranjo estrutural causa RET fundir-se com um gene parceiro, produzindo uma proteína de fusão híbrida na qual o domínio de sinalização da quinase RET está constitutivamente ativo — transmitindo permanentemente sinais de crescimento e sobrevivência sem os controles regulatórios normais que o desligariam.

O parceiro de fusão mais comum no câncer de pulmão é KIF5B, um gene da proteína motora cinesina, que representa aproximadamente 70% das fusões RET nesse contexto. Outros parceiros incluem CCDC6, NCOA4, TRIM33e outros. Assim como ocorre com os rearranjos de ALK e ROS1, o parceiro de fusão específico não altera a abordagem fundamental do tratamento — todas as fusões de RET ativam a mesma via de sinalização e todas predizem sensibilidade a fármacos inibidores seletivos de RET. Conhecer o parceiro pode ser relevante para o prognóstico e os padrões de resistência, mas a principal descoberta acionável é simplesmente a presença de uma fusão de RET.

É importante distinguir as fusões RET de RET mutações pontuais. Mutações pontuais em RET As fusões do gene RET são o principal fator de desenvolvimento de vários tipos de câncer de tireoide (particularmente o carcinoma medular da tireoide) e também são encontradas em uma pequena proporção de outros tipos de câncer. No câncer de pulmão, a alteração relevante é quase sempre uma fusão, e não uma mutação pontual, e os dois tipos de alteração do gene RET têm implicações terapêuticas diferentes. Os inibidores seletivos de RET aprovados para o câncer de pulmão foram desenvolvidos especificamente para atingir fusões do gene RET, e sua atividade contra mutações pontuais do gene RET varia.

Por que o teste é realizado?

Para determinar a elegibilidade para terapia com inibidor seletivo de RET. O pralsetinibe (Gavreto) e o selpercatinibe (Retevmo) são ambos aprovados para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com fusão do gene RET, inclusive em primeira linha. Esses medicamentos alcançam altas taxas de resposta e controle duradouro da doença, especificamente em tumores com fusão do gene RET, e não apresentam atividade significativa em cânceres com fusão do gene RET negativa. É necessário realizar testes para identificar quem se beneficiará do tratamento.
Para evitar tratamentos menos eficazes. Em pacientes com fusões do gene RET, os inibidores seletivos de RET são substancialmente mais eficazes do que a quimioterapia padrão como tratamento inicial, apresentando taxas de resposta mais elevadas e um perfil de tolerabilidade mais favorável. A identificação da fusão no momento do diagnóstico garante que esses pacientes recebam a terapia mais adequada desde o início.
Para distinguir as fusões do gene RET de medicamentos mais antigos e não seletivos que têm como alvo o gene RET. Antes do desenvolvimento de inibidores seletivos de RET, alguns oncologistas utilizavam inibidores de múltiplas quinases, como cabozantinibe ou vandetanibe — fármacos que inibem o RET, entre muitos outros alvos — no tratamento do câncer de pulmão com fusão do gene RET. Esses fármacos mais antigos apresentavam taxas de resposta modestas e toxicidade significativa. A disponibilidade de inibidores de RET seletivos e potentes tornou esses agentes anteriores praticamente obsoletos para essa indicação.
Para apoiar a elegibilidade para ensaios clínicos. O campo de pesquisa sobre RET continua a evoluir, com ensaios clínicos em andamento que investigam inibidores de RET em estágios iniciais da doença, em combinação com outros agentes e em pacientes que desenvolveram resistência à terapia de primeira linha com inibidores de RET.

Quem deve fazer o teste?

As diretrizes atuais recomendam o teste de fusão RET para:

Todos os pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático, como parte de um perfil molecular abrangente no momento do diagnóstico, independentemente do subtipo histológico, embora as fusões do gene RET sejam mais comuns em adenocarcinoma de pulmão.
Não fumantes ou fumantes leves com câncer de pulmão de células não pequenas, nos quais as fusões do gene RET são proporcionalmente mais prevalentes do que em fumantes inveterados.
Pacientes mais jovens com adenocarcinoma de pulmão em quem não foram identificadas outras alterações no comportamento do condutor.

Na prática, o teste RET é realizado simultaneamente com todos os outros principais testes de biomarcadores para câncer de pulmão, como parte de uma avaliação abrangente. NGS O painel é realizado no momento do diagnóstico. Na maioria dos grandes centros de tratamento de câncer, ele não é solicitado isoladamente.

Como o teste é realizado

Os testes de fusão RET utilizam as mesmas plataformas empregadas para outras fusões de câncer de pulmão — principalmente NGS, com FISH e IHC desempenhando papéis complementares em alguns centros.

Sequenciamento de próxima geração (NGS)

Baseado em RNA sequenciamento de última geração O sequenciamento de nova geração (NGS) baseado em RNA é o método preferido e mais sensível para detectar fusões do gene RET. Ao sequenciar diretamente o RNA mensageiro produzido pelas células tumorais, o NGS baseado em RNA identifica o transcrito de fusão, confirma o gene parceiro e caracteriza o ponto de quebra específico — fornecendo a visão mais completa do rearranjo. O NGS baseado em DNA também pode detectar rearranjos do gene RET, identificando variantes estruturais em nível genômico. No entanto, as abordagens baseadas em RNA são geralmente mais sensíveis para a detecção de fusões e menos propensas a deixar passar rearranjos novos ou complexos.

Hibridização in situ fluorescente (FISH)

PEIXE usa sondas fluorescentes que flanqueiam o RET gene para detectar rearranjos. A separação dos sinais da sonda (um sinal dividido) indica que Um rearranjo estrutural interrompeu o gene RET.A hibridização fluorescente in situ (FISH) é altamente específica, mas não consegue identificar o parceiro de fusão e é menos sensível do que o sequenciamento de nova geração (NGS) baseado em RNA para rearranjos complexos ou atípicos. Pode ser usada como teste confirmatório quando os resultados do NGS são inconclusivos ou quando a quantidade de tecido é limitada.

Imuno-histoquímica (IHC)

Ao contrário de ALK e ROS1, pelos quais IHC Embora o teste imuno-histoquímico (IHC) para RET possua anticorpos bem validados e amplamente utilizados, ele apresenta menor confiabilidade na padronização para câncer de pulmão e não é recomendado como teste diagnóstico isolado pela maioria das diretrizes. Pode ser utilizado em alguns centros como ferramenta de triagem preliminar, mas um resultado positivo no IHC requer confirmação por método molecular antes da tomada de decisão terapêutica.

Biópsia líquida

O teste de DNA tumoral circulante livre de células pode detectar fusões do gene RET, embora — assim como ocorre com outros rearranjos estruturais — a sensibilidade seja menor do que para mutações pontuais. Biópsia líquida É mais útil quando o tecido não está disponível ou é insuficiente, ou para monitorar a doença durante o tratamento e identificar mecanismos de resistência na progressão. Um resultado negativo na biópsia líquida não exclui uma fusão do gene RET, e o teste tecidual deve ser realizado quando clinicamente indicado.

Como os resultados são relatados

Os resultados do RET são relatados como positivos (fusão detectada) ou negativos (nenhuma fusão detectada), com o parceiro de fusão e a variante identificada no NGS especificados quando disponíveis. Um relatório positivo típico poderia ser: “Fusão KIF5B-RET detectada” or “Fusão CCDC6-RET, ponto de quebra dos exons 1 a 12 confirmado.” Os relatórios de FISH indicarão a porcentagem de células que apresentam sinais divididos e se o resultado atende ao limite de positividade do laboratório.

O relatório deve especificar que a alteração é uma fusão — e não uma mutação pontual — visto que as implicações terapêuticas são diferentes. Se uma mutação pontual no gene RET for identificada incidentalmente em vez de uma fusão, isso deve motivar uma discussão com um oncologista torácico sobre seu significado no contexto do câncer de pulmão.

O que significa o resultado

Fusão RET positiva. Um gene de fusão RET está presente nas células cancerígenas. O tumor é impulsionado, pelo menos em parte, pela proteína de fusão RET constitutivamente ativa e espera-se que responda à terapia com inibidores seletivos de RET. Este é um achado altamente relevante para o tratamento. Tanto o pralsetinibe (Gavreto) quanto o selpercatinibe (Retevmo) são aprovados para o tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado com fusão RET positiva, em primeira linha e em linhas subsequentes. Em ensaios clínicos, as taxas de resposta entre pacientes sem tratamento prévio ultrapassaram 70%, com uma proporção significativa alcançando respostas duradouras por mais de um ano. O selpercatinibe, em particular, demonstrou forte atividade intracraniana em pacientes com metástases cerebrais no estudo LIBRETTO-001, e o pralsetinibe mostrou eficácia sistêmica comparável no estudo ARROW. Ambos os medicamentos são administrados diariamente por via oral, em cápsulas ou comprimidos. Seu oncologista discutirá qual medicamento é o mais apropriado com base em sua situação clínica geral, na aprovação e disponibilidade local e em quaisquer tratamentos anteriores recebidos.
Fusão RET negativa. Nenhuma fusão do gene RET foi detectada nas regiões avaliadas. A terapia com inibidor de RET não é indicada. O perfil molecular completo e a expressão de PD-L1 orientarão o tratamento. Se todas as principais alterações genéticas condutoras estiverem ausentes, o tratamento geralmente envolve imunoterapia com ou sem quimioterapia, com base no nível de expressão de PD-L1.
Resultado ambíguo. Em casos raros, um resultado pode ser indeterminado — por exemplo, um resultado de FISH mostrando frequência de sinal dividido limítrofe, ou um resultado de NGS identificando uma variante estrutural envolvendo RET Com um parceiro ou ponto de ruptura incerto, testes confirmatórios com uma plataforma alternativa, preferencialmente NGS baseada em RNA, devem ser realizados antes de se tomar decisões sobre o tratamento.

Inibidores seletivos de RET e resistência

A aprovação do selpercatinibe e do pralsetinibe representou um grande avanço para pacientes com câncer de pulmão com fusão do gene RET. Inibidores multiquinase anteriores que também inibiam o RET — como o cabozantinibe e o vandetanibe — alcançaram taxas de resposta de apenas 15 a 30% nessa população e estavam associados a toxicidade considerável em outros alvos. Os inibidores seletivos de RET foram desenvolvidos especificamente para bloquear o RET com alta potência e precisão, alcançando eficácia e tolerabilidade dramaticamente melhores.

Assim como ocorre com outras terapias direcionadas, a resistência aos inibidores seletivos de RET acaba se desenvolvendo na maioria dos pacientes. Os mecanismos de resistência incluem:

Resistência específica ao alvo: Mutações no domínio da quinase RET — mais comumente na região de contato com o solvente (mutações G810) ou na posição do "gatekeeper" — reduzem a ligação do fármaco. Essas mutações são detectadas por meio de testes moleculares repetidos durante a progressão da doença.
Resistência fora do alvo: Ativação de vias de sinalização alternativas (como amplificação de MET, mutações de KRAS ou outras alterações) que permitem que a célula cancerosa continue crescendo independentemente da sinalização de RET.

Recomenda-se a repetição de testes moleculares — com biópsia líquida e biópsia tecidual, quando viável — quando um câncer com fusão do gene RET apresenta progressão durante a terapia com inibidores seletivos de RET, para identificar o mecanismo de resistência e orientar a próxima etapa do tratamento. Inibidores de RET de nova geração, desenvolvidos para superar mutações de resistência específicas, estão em fase de desenvolvimento clínico.

Fusões RET e metástases cerebrais

Assim como os cânceres de pulmão com rearranjo de ALK e ROS1, o CPNPC com fusão RET positiva apresenta uma propensão significativa para o cérebro. metástasesTanto o selpercatinib quanto o pralsetinib demonstram atividade no SNC em pacientes com metástases cerebrais, sendo que o selpercatinib apresenta dados particularmente robustos de resposta intracraniana no estudo LIBRETTO-001. A ressonância magnética cerebral é geralmente recomendada como parte do estadiamento inicial para pacientes com CPNPC com fusão do gene RET e é incluída no monitoramento contínuo durante o tratamento.

Fusões RET versus mutações RET: uma distinção importante

Pacientes com câncer de pulmão com fusão do gene RET podem se deparar com informações sobre mutações no gene RET no contexto do câncer de tireoide — particularmente o carcinoma medular da tireoide, onde mutações pontuais em RET são o principal fator determinante e onde também são utilizados medicamentos direcionados ao RET. É importante compreender que existem diferentes tipos de alteração do RET:

Fusões RET (rearranjos estruturais) São as alterações relevantes no câncer de pulmão. São somáticas e não hereditárias.
mutações pontuais RET As alterações relevantes no carcinoma medular da tireoide hereditário e esporádico são as mutações germinativas do gene RET, que causam neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2), uma síndrome hereditária associada a carcinoma medular da tireoide, feocromocitoma e doenças da paratireoide.

A presença de uma fusão do gene RET em um câncer de pulmão não indica necessariamente NEM2 ou uma síndrome hereditária associada ao RET. Essas são alterações somáticas que surgem dentro das células cancerígenas do pulmão e não são herdadas. Familiares não precisam realizar o rastreamento do gene RET com base na presença de uma fusão somática do gene RET em um caso de câncer de pulmão de um parente.

O que acontece depois

Caso seja encontrada uma fusão do gene RET: Seu oncologista recomendará terapia com inibidor seletivo de RET — selpercatinibe ou pralsetinibe — para doença avançada. Geralmente, exames de imagem cerebral são realizados antes do início do tratamento para avaliar o envolvimento do SNC, pois isso pode influenciar a escolha do medicamento e o monitoramento. Ambos os medicamentos são administrados por via oral, uma ou duas vezes ao dia. Seu oncologista revisará os efeitos colaterais esperados — que geralmente são controláveis e diferem dos da quimioterapia — e estabelecerá um cronograma de monitoramento.
Se o resultado for negativo, A terapia com inibidores de RET não é indicada. O perfil molecular completo, a expressão de PD-L1 e o estágio da doença irão orientar o tratamento.
Se o resultado for ambíguo, Serão realizados testes confirmatórios antes da definição final do tratamento.
Na progressão da doença durante a terapia com inibidores seletivos de RET, Recomenda-se a repetição dos testes moleculares para identificar o mecanismo de resistência. Ensaios clínicos que investigam inibidores de RET de nova geração e estratégias de combinação estão cada vez mais disponíveis para pacientes cujos cânceres progrediram com inibidores seletivos de RET de primeira geração.

Perguntas para fazer ao seu médico

Meu tumor foi testado para fusões do gene RET? Qual método foi utilizado?
Se meu teste RET der positivo, qual medicamento — selpercatinib ou pralsetinib — é recomendado para mim e por quê?
Tenho metástases cerebrais e como isso afeta a escolha do tratamento?
Será necessário fazer uma ressonância magnética cerebral como parte do meu estadiamento inicial?
Quais os efeitos colaterais que posso esperar da terapia com inibidores seletivos de RET e como eles são controlados?
Se meu câncer progredir mesmo com o uso de um inibidor de RET, serão realizados novos testes para identificar o mecanismo de resistência?
Existem ensaios clínicos que estudam novos tratamentos direcionados ao gene RET para os quais eu possa ser elegível?
Que outros biomarcadores foram testados no meu tumor e foram encontradas outras alterações que pudessem ser tratadas?