por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
30 de março de 2026
Se o seu relatório de patologia ou os resultados do seu teste genético mencionarem um mutação RET Fusão RET, estas se referem a dois tipos distintos de mudança no RET Genes que desempenham papéis importantes em diferentes tipos de câncer de tireoide. Mutações no gene RET — onde uma letra específica no código do gene é alterada — são o principal fator causador de carcinoma medular da tireóide e estão intimamente ligadas a uma síndrome hereditária que pode afetar vários membros da família. Fusões RET — nas quais o RET um gene está ligado anormalmente a outro gene — são encontrados em um subconjunto de carcinomas papilares da tireoide e se tornaram um importante alvo de tratamento em doenças avançadas. Compreender qual tipo de alteração no gene RET você possui e em qual tipo de câncer é fundamental para entender o que o resultado significa para o seu tratamento e para sua família.
O que o teste procura
O RET O gene fornece as instruções para a produção de uma proteína receptora — também chamada RET — que se localiza na superfície de certas células e recebe sinais que indicam à célula como crescer, se dividir e sobreviver. Em células saudáveis, esse receptor é ativado somente quando o sinal correto chega e desativado assim que o sinal passa.
Dois tipos de alterações fundamentalmente diferentes podem interromper esse comportamento normal no câncer de tireoide:
- Mutações pontuais no gene RET. Um ponto mutação Uma mutação pontual é uma alteração em um local específico no código genético — uma única letra da sequência de DNA é alterada de forma a modificar a forma ou o comportamento da proteína RET. No carcinoma medular da tireoide, mutações pontuais específicas no receptor RET o mantêm permanentemente ativo, impulsionando continuamente sinais de crescimento mesmo na ausência de estímulos externos. Essas mutações são altamente específicas em sua localização — determinados códons (posições no gene) são mutados com muito mais frequência do que outros, e o códon específico afetado prediz tanto o risco de doença agressiva quanto a probabilidade de síndromes de câncer hereditário na família.
- Fusões RET. Uma fusão ocorre quando um rearranjo estrutural nos cromossomos da célula cancerosa causa a RET Um gene se rompe e se recombina com um gene diferente, criando um gene híbrido anormal. A proteína de fusão produzida por esse gene híbrido contém o domínio de sinalização ativo do RET permanentemente ligado a outra proteína, produzindo assim um receptor que permanece continuamente ativado. As fusões do RET são encontradas no carcinoma papilífero da tireoide, não no carcinoma medular da tireoide, e são alterações somáticas — surgem nas células cancerosas durante a vida da pessoa e não são hereditárias.
Esses dois tipos de alteração do gene RET comportam-se de maneira diferente, surgem em diferentes subtipos de câncer de tireoide e têm implicações distintas para o tratamento e o risco hereditário. O restante deste artigo os aborda separadamente.
Mutações no gene RET em carcinoma medular da tireoide
Por que o teste é realizado?
O teste RET é parte fundamental da avaliação de todos os pacientes diagnosticados com carcinoma medular da tireoide. Ele serve a dois propósitos igualmente importantes.
O primeiro passo é determinar se o câncer tem uma causa hereditária. Aproximadamente 25% dos carcinomas medulares da tireoide são causados por uma mutação germinativa hereditária no gene RET — o que significa que a mutação estava presente desde o nascimento e existe em todas as células do corpo, não apenas no tumor. Pacientes com mutações germinativas no gene RET apresentam um alto risco ao longo da vida de desenvolver carcinoma medular da tireoide, e muitos também têm riscos elevados de outros tumores como parte de uma síndrome hereditária chamada neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM2). Identificar uma mutação germinativa permite que os familiares sejam testados e, caso sejam portadores, sejam submetidos a cirurgia preventiva ou acompanhamento médico antes do desenvolvimento do câncer.
O segundo objetivo é orientar o tratamento em casos de doença avançada ou metastática. Quando o carcinoma medular da tireoide se dissemina além do pescoço e requer terapia sistêmica, a mutação específica do gene RET identificada — ou a confirmação de que nenhuma mutação do RET está presente — orienta a escolha entre inibidores de RET direcionados e outros agentes sistêmicos.
Mutações RET germinativas versus somáticas
Assim como o teste BRCA no câncer de ovário, o teste RET no carcinoma medular da tireoide distingue entre dois tipos de mutação com implicações diferentes:
- Mutação germinativa no gene RET. Encontrada no sangue — presente em todas as células do corpo. Isso significa que a mutação foi herdada e pode ser transmitida aos filhos biológicos. Aproximadamente 25% dos casos de carcinoma medular da tireoide são causados por mutações germinativas no gene RET. Todos os parentes de primeiro grau (pais, irmãos, filhos) de uma pessoa com uma mutação germinativa no gene RET devem ser submetidos a testes genéticos, pois os portadores podem desenvolver carcinoma medular da tireoide — frequentemente em idade mais jovem e de forma mais agressiva do que os casos esporádicos — e a tireoidectomia preventiva realizada antes do desenvolvimento do câncer é altamente eficaz.
- Mutação somática do gene RET. Encontrada apenas nas células tumorais, não no sangue. Isso significa que a mutação se desenvolveu no câncer durante a vida da pessoa e não é hereditária. Aproximadamente 40-50% dos carcinomas medulares da tireoide esporádicos (não hereditários) apresentam mutações somáticas no gene RET. Uma mutação somática não afeta membros da família e não indica uma síndrome hereditária.
Como a distinção entre características germinativas e somáticas tem implicações importantes para os familiares, a prática padrão é realizar tanto testes tumorais quanto testes sanguíneos para detecção de características germinativas em todos os pacientes diagnosticados com carcinoma medular da tireoide — mesmo naqueles sem histórico familiar da doença. Uma parcela significativa de portadores de características germinativas não apresenta histórico familiar que sugira a presença da mutação.
MEN2 e estratificação de risco específica por códon
Quando uma mutação germinativa no gene RET é identificada, o códon específico (posição no gene) que está mutado determina qual síndrome hereditária o paciente apresenta e a agressividade provável do carcinoma medular da tireoide. Isso é chamado de estratificação de risco específica por códon e orienta diretamente as decisões sobre cirurgia preventiva.
As três síndromes hereditárias associadas a mutações germinativas no gene RET são:
- Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A (NEM2A). A síndrome RET hereditária mais comum. Além do carcinoma medular da tireoide, pacientes com NEM2A apresentam risco aumentado de feocromocitoma (um tumor da glândula adrenal produtora de adrenalina) e hiperparatireoidismo (hiperatividade das glândulas paratireoides, causando níveis elevados de cálcio). A NEM2A é causada por mutações em diversos códons, mais comumente no códon 634. O momento ideal para a tireoidectomia preventiva recomendada depende do códon específico.
- Neoplasia endócrina múltipla tipo 2B (NEM2B). Uma síndrome menos comum, porém mais agressiva, causada quase exclusivamente por uma mutação no códon 918. O carcinoma medular da tireoide na NEM2B tende a se desenvolver na infância ou no início da infância e é a forma mais agressiva de carcinoma medular da tireoide hereditário. A tireoidectomia preventiva é recomendada nos primeiros seis meses de vida para bebês com essa mutação. A NEM2B também está associada ao feocromocitoma e a características físicas típicas, incluindo neuromas mucosos (pequenas protuberâncias nos lábios e na língua) e biotipo alto e magro.
- Carcinoma medular da tireoide familiar (CMTF). Uma forma de carcinoma medular da tireoide hereditário sem os outros tumores observados na NEM2A ou NEM2B. Mutações em códons de baixo risco causam o CMTF e geralmente estão associadas a uma idade de início mais tardia e a um curso menos agressivo do que a NEM2A ou NEM2B.
Com base em dados de risco específicos para cada códon, a Associação Americana da Tireoide classifica as mutações germinativas do gene RET em três categorias de risco — risco máximo, alto risco e risco moderado — cada uma com recomendações específicas para o momento da tireoidectomia preventiva e a frequência dos exames bioquímicos. Se uma mutação germinativa do gene RET for identificada, seu consultor genético e endocrinologista explicarão qual categoria se aplica à sua mutação e o que as recomendações significam para você e seus familiares portadores.
Como o teste é realizado
O teste RET no carcinoma medular da tireoide é realizado em dois tipos de amostra:
O teste genético germinativo é realizado em uma amostra de sangue. O DNA é extraído dos glóbulos brancos — que carregam o código genético constitucional do paciente — e analisado por sequenciamento para procurar mutações em todo o genoma. RET gene. Este teste é realizado através de uma clínica de genética ou programa de oncologia e é acompanhado por aconselhamento genético antes e depois do teste.
Os testes tumorais são realizados em tecido obtido durante a cirurgia ou biopsiaO DNA das células tumorais é analisado usando sequenciamento de última geração (NGS), que pode identificar mutações pontuais no RET O teste permite detectar mutações em genes, bem como outras alterações clinicamente relevantes, em um único exame. Uma mutação encontrada no tecido tumoral é então comparada ao resultado da linhagem germinativa para determinar se sua origem é somática ou germinativa.
Como os resultados são relatados
Os resultados da análise da linhagem germinativa do gene RET são normalmente relatados da seguinte forma:
- Variante patogênica ou provavelmente patogênica detectada. Foi identificada uma mutação que se sabe ou que provavelmente causa doença. O relatório especificará o códon afetado, a mutação exata e a categoria de risco da síndrome associada. Este é um resultado positivo com implicações diretas para o paciente e sua família.
- Nenhuma variante patogênica detectada. Nenhuma mutação germinativa no gene RET foi identificada. Esse resultado torna a NEM2 hereditária improvável, embora não exclua completamente o risco de câncer hereditário — outros genes podem ser relevantes em casos raros, e o encaminhamento a um geneticista ainda é apropriado para uma avaliação completa.
- Variante de significado incerto (VUS). Uma mudança no RET Um gene foi identificado, mas seu significado clínico ainda não foi estabelecido. Os resultados de variantes de significado incerto (VUS) não devem ser usados para embasar decisões de tratamento e requerem discussão com um geneticista. As classificações podem ser atualizadas ao longo do tempo à medida que mais dados forem coletados.
Os relatórios de testes somáticos de tumores descreverão a mutação específica encontrada no tumor, sua localização no gene e poderão incluir informações relevantes para a elegibilidade à terapia direcionada.
O que o resultado significa para o tratamento
Para a maioria dos pacientes com carcinoma medular da tireoide localizado, o resultado do teste RET orienta a avaliação do risco hereditário e o manejo familiar mais do que altera o tratamento cirúrgico inicial — a tireoidectomia total com dissecção cervical central é a abordagem padrão, independentemente do resultado do RET. No entanto, em pacientes com carcinoma medular da tireoide avançado, recorrente ou metastático que requerem terapia sistêmica, o resultado do RET torna-se diretamente relevante para o tratamento.
O selpercatinibe (Retevmo) e o pralsetinibe (Gavreto) são inibidores seletivos de RET aprovados para o carcinoma medular da tireoide com mutação no gene RET. Esses medicamentos bloqueiam a proteína RET constitutivamente ativa com alta precisão. No estudo LIBRETTO-001, o selpercatinibe alcançou uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 69% em pacientes previamente tratados com carcinoma medular da tireoide com mutação no gene RET, com duração mediana da resposta superior a dois anos. As taxas de resposta em pacientes sem tratamento prévio foram ainda maiores. O pralsetinibe demonstrou eficácia comparável no estudo ARROW, com uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 60% em pacientes previamente tratados.
Esses resultados representam um avanço substancial em relação aos inibidores de múltiplas quinases mais antigos — vandetanibe e cabozantinibe — que inibem o RET, entre muitos outros alvos, e que anteriormente eram as principais opções sistêmicas para o carcinoma medular da tireoide avançado. Os inibidores seletivos de RET alcançam taxas de resposta mais elevadas com um perfil de efeitos colaterais mais controlável.
Tumores sem mutação no gene RET — aproximadamente 10 a 15% dos carcinomas medulares da tireoide esporádicos apresentam mutações no gene RAS, e uma pequena proporção não apresenta nenhuma das duas — não devem responder a inibidores seletivos de RET. Nesses casos, o vandetanibe, o cabozantinibe ou a participação em um ensaio clínico são considerados opções sistêmicas.
Fusões do gene RET no carcinoma papilífero da tireoide
Por que o teste é realizado?
As fusões do gene RET são encontradas em aproximadamente 10 a 20% dos casos. carcinomas papilares da tireoide De forma geral, com taxas substancialmente mais elevadas em populações específicas: são encontradas em até 50-60% dos carcinomas papilíferos da tireoide que surgem em pessoas expostas à radiação na infância — incluindo sobreviventes do acidente nuclear de Chernobyl e pacientes que receberam radioterapia no pescoço durante a infância — e em até 40-70% dos carcinomas papilíferos da tireoide diagnosticados em crianças e adolescentes. As fusões do gene RET ativam a mesma via de sinalização de crescimento MAPK que as mutações BRAF V600E e produzem um quadro clínico semelhante: carcinoma papilífero da tireoide com tendência a metástases em linfonodos e extensão extratireoidiana.
O teste de fusão do gene RET no carcinoma papilífero da tireoide é realizado por dois motivos. Em pacientes com biópsias de nódulos tireoidianos indeterminadas, a identificação de uma fusão do gene RET aumenta substancialmente a probabilidade de o nódulo ser maligno e pode orientar a decisão de prosseguir com a cirurgia. Em pacientes com carcinoma papilífero da tireoide avançado ou refratário ao iodo radioativo que necessitam de terapia sistêmica, uma fusão do gene RET indica a elegibilidade para o tratamento com inibidores seletivos de RET.
Como o teste é realizado
As fusões do gene RET no carcinoma papilífero da tireoide são detectadas usando sequenciamento de última geração — idealmente, o NGS baseado em RNA, que sequencia diretamente o transcrito de fusão e é o método mais sensível para detectar rearranjos. O NGS baseado em DNA também pode identificar fusões do gene RET em nível genômico. Hibridização fluorescente in situ A hibridização fluorescente in situ (FISH) pode detectar rearranjos do gene RET usando sondas de sinal dividido e pode ser utilizada em centros onde o sequenciamento de nova geração (NGS) não está disponível rotineiramente para a avaliação de nódulos tireoidianos. Todos os testes são realizados em tecido tumoral obtido por cirurgia ou biópsia.
As fusões do gene RET são alterações somáticas — não estão presentes em células normais e não são hereditárias. O teste genético germinativo baseado em amostras de sangue não é indicado quando uma fusão do gene RET é identificada no carcinoma papilífero da tireoide. Essa é uma distinção importante em relação às mutações do gene RET no carcinoma medular da tireoide, onde o teste genético germinativo é parte integrante da investigação diagnóstica.
Como os resultados são relatados
Os resultados da fusão do gene RET são relatados como fusão detectada ou não detectada. Quando uma fusão é detectada, o relatório normalmente identifica o gene parceiro — parceiros comuns no carcinoma papilífero da tireoide incluem CCDC6, NCOA4 e outros — e pode descrever o ponto de quebra específico. O gene parceiro não altera a implicação fundamental do tratamento; o achado relevante é a presença de uma fusão do gene RET, independentemente do parceiro.
O que o resultado significa para o tratamento
Para a maioria dos pacientes com carcinoma papilífero da tireoide localizado, o resultado da fusão do gene RET é usado principalmente para suporte diagnóstico e estratificação de risco, em vez de desencadear diretamente uma terapia medicamentosa direcionada. As fusões do gene RET estão associadas a uma maior taxa de metástases em linfonodos em comparação com os carcinomas papilíferos RET-negativos, o que pode influenciar a extensão da cirurgia e o acompanhamento.
Em pacientes com carcinoma papilífero da tireoide avançado, irressecável ou refratário ao iodo radioativo, a fusão do gene RET identifica a elegibilidade para terapia com inibidor seletivo de RET. O selpercatinibe é aprovado para cânceres de tireoide com fusão do gene RET, incluindo o carcinoma papilífero da tireoide, que são refratários ao iodo radioativo e requerem tratamento sistêmico. No estudo LIBRETTO-001, o selpercatinibe alcançou uma taxa de resposta objetiva de aproximadamente 79% em pacientes previamente tratados com cânceres de tireoide com fusão do gene RET, com duração mediana da resposta superior a 18 meses. Esse resultado é muito favorável em comparação aos inibidores de múltiplas quinases usados anteriormente nesse contexto.
Se o seu carcinoma papilífero da tireoide estiver localizado e tiver sido tratado com sucesso por meio de cirurgia e iodo radioativo, o resultado da fusão do gene RET tem menor probabilidade de influenciar diretamente as decisões de tratamento subsequentes. No entanto, ele continua fazendo parte do quadro molecular utilizado para avaliar o risco de recorrência.
Implicações para os membros da família
As implicações hereditárias de um resultado do teste RET dependem inteiramente do tipo de alteração encontrada e do tipo de câncer:
- Mutação germinativa do gene RET (carcinoma medular da tireoide). Este é um achado hereditário com implicações diretas para parentes biológicos. Cada parente de primeiro grau tem 50% de chance de ser portador da mesma mutação. Familiares com resultado positivo podem ter acesso à tireoidectomia preventiva e ao acompanhamento adequado para outros tumores associados à NEM2. Este é um dos achados de câncer hereditário mais importantes em toda a oncologia — a cirurgia preventiva realizada antes do desenvolvimento do carcinoma medular da tireoide é essencialmente curativa. Um consultor genético irá orientar o processo de testes em cascata e ajudá-lo a conduzir conversas com seus familiares.
- Mutação somática do gene RET (carcinoma medular da tireoide). Encontrada apenas no tumor, não é hereditária. Sem implicações para os membros da família.
- Fusão RET (carcinoma papilífero da tireoide). Uma alteração somática que surge nas células tumorais. Não é hereditária e não está presente em células normais. Não tem implicações para os familiares. Uma fusão do gene RET em um carcinoma papilífero da tireoide não indica NEM2 e não justifica testes genéticos germinativos para RET ou testes em cascata para familiares.
O que acontece depois
Para pacientes com carcinoma medular da tireóideSe o teste germinativo do gene RET ainda não foi realizado, ele deve ser providenciado — idealmente por meio de uma clínica de genética ou programa de endocrinologia com experiência em câncer hereditário da tireoide. Isso se aplica mesmo quando não há histórico familiar de carcinoma medular da tireoide, visto que uma parcela significativa de portadores da mutação germinativa não apresenta histórico familiar conhecido. Se uma mutação germinativa for confirmada, um consultor genético coordenará os testes em cascata para os familiares e orientará sobre o momento adequado para a adoção de medidas preventivas para aqueles que testarem positivo.
Se o carcinoma medular da tireoide se disseminou além do que a cirurgia pode tratar, ou se houver recorrência após o tratamento inicial, seu oncologista analisará o resultado da mutação RET como parte do planejamento da terapia sistêmica. Se houver uma mutação RET, será discutida a terapia com inibidor seletivo de RET — selpercatinibe ou pralsetinibe. Se não houver mutação RET, outras opções sistêmicas, incluindo vandetanibe, cabozantinibe ou participação em ensaios clínicos, serão consideradas.
Para pacientes com carcinoma papilar de tireóideSe o câncer estiver localizado e respondendo ao tratamento padrão, o resultado da fusão do gene RET será incorporado à estratificação de risco e ao planejamento do acompanhamento. Se o câncer tiver progredido para um estágio avançado ou refratário ao iodo radioativo, seu oncologista discutirá as opções de terapia direcionada, incluindo selpercatinibe, caso haja fusão do gene RET, juntamente com outros agentes sistêmicos, como lenvatinibe ou sorafenibe.
Para pacientes com qualquer tipo de câncer que ainda não tenham realizado testes moleculares, vale a pena perguntar ao seu endocrinologista ou oncologista se o teste está disponível e é apropriado para o seu caso.
Perguntas para fazer ao seu médico
- O teste RET foi realizado no meu tumor? Em caso afirmativo, foi identificada alguma mutação ou fusão?
- Se eu tiver carcinoma medular da tireoide, o teste genético germinativo RET já foi realizado? Caso contrário, como posso acessá-lo?
- Se uma mutação germinativa no gene RET for confirmada, o que o códon específico significa para o meu risco e o momento ideal para tomar as medidas subsequentes?
- Devo fazer o teste nos meus familiares? E como devo abordar o assunto para lhes contar o resultado?
- Se meu câncer estiver avançado ou não estiver mais respondendo ao iodo radioativo, posso receber um inibidor seletivo de RET, como selpercatinib ou pralsetinib?
- Caso não haja alteração no gene RET, quais outras alterações moleculares foram encontradas e alguma delas é passível de intervenção médica?
- Existem ensaios clínicos dos quais eu deva estar ciente com base no meu resultado do RET?
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