Linfoma folicular clássico: entendendo seu laudo anatomopatológico

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
14 de abril de 2026

O linfoma folicular clássico é um tipo de câncer no sangue que começa nas células B — glóbulos brancos especializados que normalmente ajudam o corpo a combater infecções. É o segundo linfoma mais comum em adultos e é considerado um câncer indolente, ou de crescimento lento. A maioria das pessoas recebe o diagnóstico ao notar um nódulo ou inchaço indolor, geralmente no pescoço, axila ou virilha. Embora o linfoma folicular clássico raramente possa ser curado com o tratamento padrão, muitas pessoas vivem por muitos anos com a doença bem controlada. Este artigo ajudará você a entender os achados do seu laudo anatomopatológico, o significado de cada termo e por que isso é importante para o seu tratamento.

Quais são os sintomas do linfoma folicular clássico?

Muitas pessoas com linfoma folicular clássico sentem-se bem no momento do diagnóstico. O achado mais comum é um ou mais nódulos indolores que aumentam lentamente de tamanho, causados pelo inchaço dos gânglios linfáticos — pequenas glândulas em forma de feijão que fazem parte do sistema imunológico e estão presentes em todo o corpo. Os gânglios linfáticos inchados são mais frequentemente notados no pescoço, nas axilas ou na virilha.

Algumas pessoas também apresentam sintomas gerais, às vezes chamados de sintomas B — perda de peso não intencional, febre e suores noturnos intensos. Fadiga e perda de apetite também são comuns. Em alguns casos, o linfoma afeta o baço, o fígado ou a medula óssea, o que pode causar sensação de plenitude abdominal, anemia ou maior suscetibilidade a infecções. Como a doença geralmente progride lentamente, os sintomas podem estar presentes por meses ou anos antes do diagnóstico.

O que causa o linfoma folicular clássico?

A causa exata do linfoma folicular clássico é desconhecida. A maioria dos casos surge de uma alteração genética adquirida — um rearranjo cromossômico chamado t(14;18) — que ocorre por acaso em uma única célula B durante seu desenvolvimento normal no centro germinativo do linfonodo. Esse rearranjo coloca o gene BCL2 próximo a uma região com forte ação promotora do crescimento, fazendo com que a célula produza proteína BCL2 em excesso. Normalmente, a BCL2 impede a morte celular; no linfoma folicular clássico, sua superprodução permite que células B anormais se acumulem em vez de morrerem naturalmente. Com o tempo, alterações genéticas adicionais se acumulam nessas células, impulsionando o crescimento do linfoma.

Diversos fatores têm sido associados a um risco aumentado de desenvolver linfoma folicular clássico. Entre eles, estão o tabagismo, a infecção pelo vírus da hepatite C, a síndrome de Sjögren (uma doença autoimune), a obesidade e o diagnóstico prévio de linfoma folicular em um parente de primeiro grau. Na maioria das pessoas, contudo, nenhuma causa clara é identificada, e a doença não é considerada hereditária.

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico de linfoma folicular clássico só pode ser feito através do exame do tecido ao microscópio. Uma biópsia é realizada para remover um fragmento de um linfonodo inchado ou tecido afetado, que é então examinado por um patologista . A biópsia excisional — remoção de um linfonodo inteiro — é preferida sempre que possível, pois preserva o padrão arquitetônico do tecido, essencial para um diagnóstico e classificação precisos. A biópsia por agulha grossa pode ser utilizada quando a biópsia excisional não é viável, embora forneça menos tecido para avaliação. Ao microscópio, o patologista identifica o padrão característico de crescimento folicular, os tipos de células presentes e a proporção de células grandes. Testes adicionais, incluindo imuno-histoquímica , citometria de fluxo e testes genéticos como FISH, são realizados rotineiramente para confirmar o diagnóstico, caracterizar as células do linfoma e distinguir o linfoma folicular clássico de outros linfomas que podem apresentar aparência semelhante. Uma vez confirmado o diagnóstico, exames de imagem — geralmente PET/CT — são utilizados para determinar a extensão da disseminação do linfoma pelo corpo.

Qual é a aparência do linfoma folicular clássico ao microscópio?

Ao microscópio, o linfoma folicular clássico é tipicamente composto por dois tipos de células B anormais: centrócitos e centroblastos. Os centrócitos são células pequenas, de formato irregular, com núcleos dobrados ou clivados (o compartimento central de cada célula que contém seu DNA). Os centroblastos são células maiores e mais arredondadas, com núcleos mais proeminentes. Ambos os tipos de células são normalmente encontrados nos centros germinativos de linfonodos saudáveis — as áreas onde as células B amadurecem e aprendem a reconhecer infecções. No linfoma folicular clássico, essas células escapam do controle normal de crescimento e formam aglomerados anormais.

O padrão de crescimento descreve como as células do linfoma estão dispostas no tecido. Dois padrões principais podem ser observados:

Padrão folicular — As células do linfoma estão dispostas em aglomerados redondos ou ovais chamados folículos, semelhantes aos centros germinativos dos linfonodos normais. Um padrão predominantemente folicular é o achado mais comum e está associado ao comportamento indolente típico do linfoma folicular clássico.
Padrão difuso — As células do linfoma crescem em grandes lâminas amorfas, sem formar folículos. Um componente difuso significativo — particularmente quando representa mais de 25% do tumor — está associado a um prognóstico um pouco pior e é um achado importante que o patologista irá observar.

A maioria dos tumores apresenta um padrão predominantemente folicular. Quando mais de 75% do tumor é folicular, o laudo pode descrever o padrão como “folicular” ou “predominantemente folicular”. Quando áreas substanciais de crescimento difuso estão presentes juntamente com áreas foliculares, o laudo pode descrever o tumor como “folicular e difuso”.

O linfoma folicular clássico é classificado?

O linfoma folicular clássico não recebe uma classificação por grau no sentido tradicional. Isso requer alguma explicação, pois relatórios mais antigos — e alguns relatórios atuais em centros que ainda não adotaram a classificação mais recente — ainda podem usar os graus 1, 2 e 3A.

No passado, o linfoma folicular era dividido em graus 1 a 3B com base no número de células grandes, chamadas centroblastos, por campo de alta resolução ao microscópio. O grau 1 apresentava o menor número de células grandes; o grau 3B, o maior. No entanto, estudos de longo prazo mostraram que os graus 1, 2 e 3A comportam-se de forma semelhante e respondem a tratamentos similares. A atual classificação da Organização Mundial da Saúde (2022) agrupa os graus 1, 2 e 3A em uma única categoria, “linfoma folicular clássico”, que não é mais subdividido por grau.

O que antes era chamado de linfoma folicular grau 3B — um subtipo no qual praticamente todas as células são grandes centroblastos e observam-se extensas áreas celulares — agora é classificado como uma doença distinta, denominada linfoma folicular de grandes células B. Esse subtipo apresenta comportamento mais agressivo e é tratado de forma diferente do linfoma folicular clássico.

Se o seu laudo usar grau 1, 2 ou 3A, isso significa o mesmo que linfoma folicular clássico. Se o seu laudo mencionar grau 3B ou linfoma folicular de grandes células B, trata-se de um diagnóstico diferente e mais agressivo.

Imuno-histoquímica e outros testes diagnósticos

A imuno-histoquímica (IHQ) é um exame laboratorial que detecta proteínas específicas dentro ou na superfície das células, permitindo ao patologista confirmar o tipo celular e distinguir o linfoma folicular clássico de outras condições que podem apresentar características semelhantes ao microscópio. A citometria de fluxo é um exame relacionado que identifica proteínas na superfície de células em suspensão e é frequentemente realizada em amostras de tecido fresco ou sangue. Em conjunto, esses exames fornecem um perfil proteico detalhado das células do linfoma.

O linfoma folicular clássico normalmente apresenta os seguintes resultados:

CD20 — Positivo. CD20 é uma proteína encontrada na superfície de células B normais e malignas. Sua presença confirma que o linfoma é de origem em células B e também é importante porque o CD20 é o alvo do rituximab, o anticorpo usado no tratamento.
CD10 — Positivo. CD10 é um marcador de células B do centro germinativo. Sua presença no linfoma folicular confirma que as células se originaram no centro germinativo.
BCL2 — Positivo. BCL2 é uma proteína de sobrevivência que é superexpressa na maioria dos casos de linfoma folicular clássico devido ao rearranjo cromossômico t(14;18). A positividade para BCL2 no linfoma de padrão folicular é uma característica distintiva fundamental que ajuda a diferenciar o linfoma folicular clássico da hiperplasia folicular reativa (não cancerosa), na qual BCL2 é negativo dentro dos folículos.
BCL6 — Positivo. BCL6 é uma proteína que impulsiona o desenvolvimento do centro germinativo e é expressa na maioria das células de linfoma.
CD23 — Negativo.
CD3 — Negativo. CD3 é um marcador de células T. Sua ausência confirma que as células do linfoma não são células T.
CD5 — Negativo. A negatividade para CD5 ajuda a distinguir o linfoma folicular clássico de outros linfomas de células B, como o linfoma linfocítico pequeno e o linfoma de células do manto, que são positivos para CD5.
Ciclina D1 — Negativo. A negatividade para a ciclina D1 ajuda a excluir o linfoma de células do manto, que ocasionalmente pode apresentar um padrão de crescimento folicular.

Ocasionalmente, o linfoma folicular clássico não expressa BCL2 ou CD10 — isso não exclui o diagnóstico, pois uma minoria dos casos é negativa para um ou ambos os marcadores, e o padrão geral dos achados é usado para chegar ao diagnóstico.

Ki-67 e a taxa de proliferação

O índice de marcação Ki-67 mede a velocidade de divisão das células do linfoma. O Ki-67 é uma proteína expressa apenas em células que estão ativamente se replicando; uma porcentagem mais alta de Ki-67 indica que mais células estão se dividindo ativamente, o que sugere um tumor de crescimento mais rápido.

No linfoma folicular clássico, o índice Ki-67 é tipicamente baixo — frequentemente abaixo de 20-30% — refletindo a natureza indolente da doença. Um índice Ki-67 mais alto pode ser um sinal de que o linfoma está crescendo de forma mais agressiva ou, em alguns casos, que pode estar ocorrendo uma transformação para um linfoma mais agressivo, como o linfoma difuso de grandes células B. Seu patologista registrará o resultado do Ki-67 no laudo, e sua equipe médica o considerará juntamente com outros achados ao avaliar o prognóstico e decidir sobre o tratamento.

Testes de biomarcadores e moleculares

Além da imuno-histoquímica, diversos testes moleculares e genéticos são comumente realizados em tecido de linfoma folicular clássico. Esses testes ajudam a confirmar o diagnóstico, avaliar o risco e, em alguns casos, orientar as decisões de tratamento.

Reorganização BCL2 — t(14;18)

A translocação cromossômica t(14;18) — uma troca de material genético entre os cromossomos 14 e 18 — está presente em aproximadamente 85–90% dos casos de linfoma folicular clássico. Essa translocação coloca o gene BCL2 sob o controle do promotor do gene da cadeia pesada da imunoglobulina, um poderoso interruptor genético que permanece permanentemente ativo nas células B. O resultado é a superprodução contínua da proteína BCL2, o que impede que as células do linfoma sofram morte celular programada normal. A detecção dessa translocação por FISH ou PCR confirma o diagnóstico de linfoma folicular e, em alguns centros, é utilizada para monitorar a presença de doença residual após o tratamento.

Reorganização do BCL6

Rearranjos do gene BCL6 são encontrados em uma minoria de casos de linfoma folicular clássico, mais comumente naqueles com maior proporção de células grandes. O rearranjo do BCL6 também pode ser observado no momento da transformação para linfoma difuso de grandes células B e é um dos marcadores avaliados quando há suspeita de transformação.

MEU C

O MYC é um gene que impulsiona a rápida proliferação celular. Rearranjos do MYC ou forte expressão da proteína MYC não são típicos do linfoma folicular clássico, mas podem ser observados no momento da transformação para um linfoma mais agressivo. Quando o rearranjo do MYC é detectado juntamente com o rearranjo do BCL2, o diagnóstico pode mudar para uma entidade de grau mais elevado. Se o seu laudo mencionar o MYC, pergunte à sua equipe médica o que isso significa no seu caso específico.

Sequenciamento de nova geração e mutações recorrentes

O sequenciamento de nova geração (NGS) para o perfil molecular abrangente é cada vez mais utilizado no linfoma folicular clássico para identificar mutações que podem afetar o prognóstico ou o tratamento. Mutações em genes como EZH2, CREBBP, KMT2D e EP300 estão entre as mais comuns, ocorrendo em 40–80% dos casos, dependendo do gene. As mutações em EZH2 são de particular interesse porque são passíveis de tratamento direcionado — o tazemetostato, um inibidor de EZH2, é aprovado para o tratamento de linfoma folicular recidivado ou refratário em pacientes com mutações em EZH2 (e também em pacientes sem mutações em EZH2 que não possuem outras opções de tratamento satisfatórias). Mutações em TP53 e em certos outros genes estão associadas a um maior risco de transformação e a um prognóstico menos favorável.

Para obter mais informações sobre biomarcadores e testes moleculares em cânceres do sangue, visite a seção Biomarcadores e Testes Genéticos.

Envolvimento e estadiamento dos linfonodos

O linfoma folicular clássico é estadiado utilizando a classificação de Lugano, que descreve a extensão da disseminação do linfoma pelo corpo. Ao contrário dos tumores sólidos, o estadiamento do linfoma não utiliza os critérios TNM; em vez disso, baseia-se no número e na localização dos grupos de linfonodos afetados e se a doença se disseminou para órgãos fora do sistema linfático. O estadiamento é determinado principalmente por exames de PET/CT e, em alguns casos, por biópsia da medula óssea.

Etapa I — Está envolvida uma única região de gânglios linfáticos ou um único local extranodal.
Etapa II — Duas ou mais regiões de gânglios linfáticos do mesmo lado do diafragma (o músculo que separa o tórax do abdômen) estão envolvidas, ou um único local extranodal mais uma ou mais regiões de gânglios linfáticos regionais do mesmo lado do diafragma.
Etapa III — As regiões dos gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma estão envolvidas.
Estágio IV — O linfoma se espalhou para um ou mais órgãos fora do sistema linfático, como a medula óssea, o fígado ou o pulmão.

A letra A ou B é adicionada ao estágio para indicar se os sintomas B (febre, sudorese noturna intensa e perda de peso superior a 10% do peso corporal em seis meses) estão ausentes (A) ou presentes (B). A maioria das pessoas com linfoma folicular clássico recebe o diagnóstico em estágio avançado (estágio III ou IV) porque a doença se dissemina amplamente antes de causar sintomas significativos; contudo, esse estágio avançado não significa necessariamente um prognóstico ruim, dada a natureza indolente da doença.

Transformação em um linfoma mais agressivo

Um dos conceitos mais importantes no linfoma folicular clássico é a transformação — o processo pelo qual o linfoma indolente se transforma em um tipo de crescimento mais rápido e mais agressivo. Na maioria dos casos, a transformação produz um linfoma difuso de grandes células B , embora outros linfomas agressivos possam surgir ocasionalmente. A transformação ocorre em aproximadamente 2 a 3% das pessoas por ano, o que significa que o risco cumulativo ao longo de 10 a 15 anos é de aproximadamente 25 a 30%.

Deve-se suspeitar de transformação quando há um aumento rápido no tamanho de um ou mais nódulos, o surgimento de novos sintomas B, um aumento acentuado de LDH (um marcador sanguíneo de renovação celular) ou alterações inexplicáveis no hemograma. Uma nova biópsia do local clinicamente mais preocupante é necessária para confirmar a transformação, visto que as células transformadas podem estar presentes apenas em parte da doença. A tomografia por emissão de pósitrons (PET/CT) é utilizada para identificar áreas de alta atividade metabólica que têm maior probabilidade de abrigar a doença transformada e, portanto, são mais informativas para uma nova biópsia.

O linfoma folicular transformado é tratado como um linfoma agressivo — tipicamente com quimioterapia intensiva e imunoterapia anti-CD20 — em vez de abordagens de observação e espera ou mais brandas, utilizadas para a doença indolente. O prognóstico após a transformação é geralmente menos favorável do que para o linfoma agressivo de novo, embora alguns pacientes alcancem remissões duradouras, particularmente quando a transformação ocorre tardiamente no curso da doença ou quando não houve tratamento prévio intensivo.

Todo o tecido linfomatoso é examinado cuidadosamente em busca de evidências de transformação no momento do diagnóstico e em qualquer biópsia subsequente. Se for identificada alguma transformação, ela será descrita no seu laudo anatomopatológico.

Qual é o prognóstico?

O linfoma folicular clássico é uma doença indolente, e muitas pessoas vivem de 15 a 20 anos ou mais após o diagnóstico. A sobrevida global mediana em ensaios clínicos com tratamentos modernos costuma ser superior a 20 anos para a doença em estágio inicial e de 12 a 18 anos mesmo para a doença em estágio avançado. No entanto, é preciso compreender que o linfoma folicular clássico raramente é curado com o tratamento padrão — a maioria das pessoas apresenta um padrão de resposta e recidiva ao longo de muitos anos. A cada recidiva, a doença geralmente permanece controlável com diferentes tratamentos, e novas terapias continuam a melhorar o prognóstico.

A ferramenta prognóstica mais utilizada para o linfoma folicular clássico é o Índice Prognóstico Internacional para Linfoma Folicular (FLIPI), que atribui uma pontuação com base em cinco fatores: idade superior a 60 anos, estádio III-IV de Ann Arbor, hemoglobina inferior a 12 g/dL, envolvimento de mais de quatro linfonodos e LDH elevado. Os pacientes são divididos em grupos de baixo risco (0-1 fator), risco intermediário (2 fatores) e alto risco (3-5 fatores). Uma versão mais recente, o FLIPI-2, incorpora o envolvimento da medula óssea, o maior diâmetro do maior linfonodo e o nível de beta-2 microglobulina.

Características associadas a um pior prognóstico incluem um alto escore FLIPI, um componente difuso significativo no padrão de crescimento, um alto índice Ki-67, mutação TP53, transformação para linfoma agressivo e recidiva ou progressão precoce dentro de 24 meses após o primeiro tratamento (denominado POD24). O POD24 é um dos marcadores prognósticos adversos mais fortes no linfoma folicular clássico — pacientes cuja doença progride dentro de 24 meses após a quimioimunoterapia de primeira linha apresentam uma sobrevida global substancialmente menor do que aqueles que mantêm uma remissão mais longa. Por outro lado, alcançar uma resposta profunda e duradoura ao primeiro tratamento é um importante preditor de resultados a longo prazo.

O que acontece depois do diagnóstico?

O tratamento para o linfoma folicular clássico depende principalmente do estágio da doença, da pontuação FLIPI, da presença de sintomas e da progressão da doença. Uma equipe multidisciplinar, incluindo um hematologista ou especialista em linfoma, um radiooncologista e outros especialistas, orientará a tomada de decisões.

Para doenças em estágio inicial (estágios I-II) , a radioterapia nas regiões dos linfonodos afetados é frequentemente utilizada com intenção curativa, e o controle da doença a longo prazo é alcançado em uma proporção significativa de pacientes.

Para doença em estágio avançado (estágios III-IV) sem sintomas ou com crescimento lento , a vigilância ativa — também chamada de observação e espera — é uma abordagem inicial padrão. Como o linfoma folicular clássico cresce lentamente e o tratamento não é curativo, iniciar a terapia antes do desenvolvimento de sintomas não melhora a sobrevida global. Os pacientes em observação e espera são monitorados com exames de sangue e de imagem regulares, e o tratamento começa quando a doença causa sintomas, cresce rapidamente, envolve órgãos vitais ou atende aos critérios estabelecidos pelas diretrizes clínicas.

Quando o tratamento é necessário, a abordagem padrão de primeira linha é a quimioimunoterapia — mais comumente bendamustina ou quimioterapia baseada em CHOP combinada com rituximab (um anticorpo anti-CD20) ou obinutuzumab (um anticorpo anti-CD20 de nova geração). As taxas de resposta à quimioimunoterapia de primeira linha são altas — aproximadamente 80–90% dos pacientes obtêm resposta, com taxas de resposta completa de 50–70%. A terapia de manutenção com rituximab após a quimioimunoterapia demonstrou prolongar a remissão. Para pacientes não elegíveis para quimioterapia, o rituximab isolado ou a lenalidomida combinada com rituximab (o regime R2) são alternativas. Para doença recidivante, as opções incluem diferentes combinações de quimioimunoterapia, tazemetostato (particularmente para doença com mutação EZH2), inibidores de PI3K como idelalisibe ou copanlisibe, terapia com células CAR-T (axicabtagene ciloleucel ou lisocabtagene maraleucel) ou transplante autólogo de células-tronco em pacientes elegíveis.

Perguntas para fazer ao seu médico

Em que estágio está meu linfoma folicular clássico e o que isso significa para minhas opções de tratamento?
Qual é a minha pontuação FLIPI e o que ela indica sobre o meu prognóstico?
Meu relatório mostra alguma área difusa de crescimento? Isso afeta meu plano de tratamento?
Qual é o índice Ki-67 e ele é compatível com o linfoma folicular indolente típico?
Foi detectado um rearranjo do gene BCL2? Foram realizados testes para outras alterações genéticas, como mutações nos genes EZH2 ou TP53?
A conduta expectante é uma opção para mim? Se sim, quais sinais ou sintomas devem me levar a entrar em contato com você entre as consultas?
Caso o tratamento seja recomendado, qual o regime que você propõe e por quê?
Qual é o objetivo do tratamento: remissão, controle dos sintomas ou algo mais?
Quais são os sinais de que meu linfoma pode estar se transformando em um tipo mais agressivo, e o que aconteceria nesse caso?
Como vocês irão monitorar minha resposta ao tratamento e quais exames serão utilizados?
O que acontece se o linfoma voltar após o tratamento?
Existem ensaios clínicos que eu deveria considerar?