Linfoma de Hodgkin Clássico: Entendendo seu Laudo Anatomopatológico

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
14 de abril de 2026

O linfoma de Hodgkin clássico é um tipo de câncer que começa nos linfonodos — pequenas glândulas em forma de feijão distribuídas por todo o corpo e que fazem parte do sistema imunológico. Ele é caracterizado pela presença de células anormais distintas, chamadas células de Reed-Sternberg, que são muito maiores do que as células imunológicas normais e têm uma aparência característica ao microscópio. O linfoma de Hodgkin clássico é um dos cânceres mais tratáveis, e a maioria das pessoas — mesmo aquelas com doença em estágio avançado — alcança remissão de longo prazo ou cura com o tratamento moderno. Este artigo ajudará você a entender os achados em seu laudo anatomopatológico, o significado de cada termo e por que isso é importante para o seu tratamento.

Quais são os sintomas do linfoma de Hodgkin clássico?

O sintoma mais comum é o inchaço indolor de um ou mais gânglios linfáticos, geralmente no pescoço, tórax ou axilas. O inchaço costuma ser firme e elástico, diferentemente do inchaço dos gânglios linfáticos causado por infecção, que geralmente desaparece espontaneamente. Uma grande massa no tórax — chamada massa mediastinal — é um achado particularmente comum no linfoma de Hodgkin clássico e, em algumas pessoas, pode causar tosse, falta de ar ou pressão no peito antes que um nódulo linfático seja percebido em outro local.

Muitas pessoas também apresentam sintomas gerais conhecidos como sintomas B: febre inexplicável, sudorese noturna intensa e perda de peso não intencional superior a 10% do peso corporal em seis meses. A fadiga também é comum. Algumas pessoas notam dor induzida pelo álcool — desconforto nos linfonodos afetados logo após o consumo de bebidas alcoólicas — um sintoma incomum considerado característico do linfoma de Hodgkin clássico quando presente, embora ocorra apenas em uma minoria dos pacientes. Os sintomas B são importantes porque são incluídos no estadiamento e podem influenciar o planejamento do tratamento.

O que causa o linfoma de Hodgkin clássico?

A causa exata ainda não é totalmente compreendida. O linfoma de Hodgkin clássico surge de um tipo específico de célula B — um glóbulo branco que normalmente se desenvolve e amadurece dentro do centro germinativo, a região de um linfonodo onde as células B aprendem a reconhecer e responder a infecções. Por meio de uma combinação de alterações genéticas, essa célula perde grande parte de sua identidade normal de célula B e se transforma em uma célula de Reed-Sternberg, a característica definidora da doença.

Diversos fatores estão associados a um risco aumentado. A infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) — o vírus responsável pela mononucleose infecciosa — é encontrada dentro das células de Reed-Sternberg em aproximadamente 30 a 40% dos casos de linfoma de Hodgkin clássico, e em uma proporção ainda maior nos subtipos de celularidade mista e depleção linfocitária. O EBV promove a sobrevivência e a proliferação das células B, contribuindo para o desenvolvimento do linfoma nesses casos. Um sistema imunológico enfraquecido — por infecção pelo HIV, transplante de órgãos ou outras causas — aumenta substancialmente o risco de linfoma de Hodgkin clássico associado ao EBV. Histórico pessoal ou familiar de mononucleose infecciosa ou ter um irmão com linfoma de Hodgkin clássico também aumenta o risco. Na maioria das pessoas, entretanto, nenhuma causa única identificável é encontrada.

O linfoma de Hodgkin clássico apresenta uma distribuição etária bimodal: é mais comum em adultos jovens entre 15 e 35 anos, com um segundo pico menor em adultos com mais de 55 anos. Afeta homens com um pouco mais de frequência do que mulheres em geral, embora o subtipo de esclerose nodular seja aproximadamente igualmente comum em ambos os sexos.

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico do linfoma de Hodgkin clássico é feito através do exame do tecido do linfonodo ao microscópio. A biópsia excisional — remoção de um linfonodo inteiro — é a abordagem preferencial, pois a arquitetura completa do linfonodo é necessária para identificar o padrão de crescimento e o subtipo. A biópsia por agulha grossa pode ser utilizada quando a biópsia excisional não é facilmente acessível, embora forneça menos tecido. A punção aspirativa por agulha fina isoladamente não é suficiente. O patologista examina o tecido para identificar as células de Reed-Sternberg e caracterizar o fundo de células imunes circundantes, o que define o subtipo. A imuno-histoquímica é realizada rotineiramente para confirmar o perfil de expressão proteica das células de Reed-Sternberg e para distinguir o linfoma de Hodgkin clássico de outros linfomas que podem apresentar características semelhantes ao microscópio. O teste para o vírus Epstein-Barr (EBV) utilizando um teste específico chamado hibridização in situ para EBER também é realizado. Uma vez confirmado o diagnóstico, exames de imagem PET/CT, exames de sangue e, às vezes, biópsia da medula óssea são utilizados para determinar o estágio da doença.

Quais são os subtipos do linfoma de Hodgkin clássico?

O linfoma de Hodgkin clássico é dividido em quatro subtipos com base na aparência do tecido ao microscópio — especificamente, nas características das células de Reed-Sternberg e nos tipos de células imunes circundantes. Identificar o subtipo é importante porque eles diferem na idade típica de apresentação, na associação com o vírus Epstein-Barr (EBV) e, em alguns casos, no comportamento e nas implicações para o tratamento.

Esclerose nodular linfoma de Hodgkin clássico (NSCHL)

A esclerose nodular é o subtipo mais comum, representando aproximadamente 60-80% de todos os casos de linfoma de Hodgkin clássico. É diagnosticada com maior frequência em adolescentes e adultos jovens, sendo igualmente comum em homens e mulheres. Apresenta predileção particular pelos linfonodos do tórax (mediastino), sendo a presença de uma grande massa mediastinal ao diagnóstico uma característica desse subtipo.

Ao microscópio, a esclerose nodular é definida por duas características marcantes: faixas de tecido cicatricial denso (esclerose) que dividem o linfonodo em nódulos, e uma variante distinta da célula de Reed-Sternberg chamada célula lacunar. As células lacunares parecem estar localizadas em espaços vazios ou orifícios — chamados lacunas — que são, na verdade, um artefato criado quando o citoplasma (o corpo da célula) se contrai durante o processamento do tecido. Os nódulos entre as faixas escleróticas contêm uma mistura de células lacunares, células inflamatórias normais e linfócitos não cancerosos. Uma variante rara e agressiva, chamada variante sincicial, apresenta extensas áreas de células de Reed-Sternberg com áreas de morte celular (necrose). O vírus Epstein-Barr (EBV) é encontrado em uma minoria (aproximadamente 10–30%) dos casos de esclerose nodular. Esse subtipo geralmente apresenta um prognóstico muito bom com o tratamento moderno.

Linfoma de Hodgkin clássico de celularidade mista (MCCHL)

A celularidade mista é o segundo subtipo mais comum, representando aproximadamente 20 a 25% dos casos. Apresenta uma distribuição etária mais ampla do que a esclerose nodular, ocorrendo com mais frequência em crianças e idosos do que em adultos jovens. É mais comum em homens e é o subtipo mais frequentemente associado à infecção pelo HIV e a populações fora da América do Norte e da Europa Ocidental.

Ao microscópio, a celularidade mista apresenta um padrão difuso no qual as células de Reed-Sternberg estão dispersas por todo o linfonodo em meio a um fundo variado de células inflamatórias — incluindo pequenos linfócitos , eosinófilos , histiócitos e plasmócitos . As bandas escleróticas observadas na esclerose nodular estão ausentes. O vírus Epstein-Barr (EBV) está presente nas células de Reed-Sternberg em aproximadamente 50–75% dos casos, significativamente mais frequentemente do que na esclerose nodular. Apesar do nome que sugere agressividade, o linfoma de Hodgkin clássico de celularidade mista responde bem ao tratamento e o prognóstico geralmente é bom.

Linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos (LRCHL)

O linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos é incomum, representando aproximadamente 5% dos casos. Ele tende a ocorrer em homens adultos mais velhos e geralmente se apresenta em estágio inicial, sem envolvimento mediastinal. O vírus Epstein-Barr (EBV) é encontrado em aproximadamente 30 a 40% dos casos.

Ao microscópio, o linfonodo é substituído por um fundo denso de pequenos linfócitos de aparência normal, com células de Reed-Sternberg presentes, porém em número relativamente reduzido. O padrão pode ser nodular, no qual os linfócitos formam nódulos arredondados contendo centros germinativos atrofiados com as células de Reed-Sternberg localizadas logo ao redor, ou difuso. Eosinófilos e neutrófilos são tipicamente ausentes ou escassos. Devido ao seu fundo abundante de linfócitos e à pequena quantidade de células de Reed-Sternberg, o linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos pode ser confundido com o linfoma de Hodgkin nodular com predominância linfocítica — uma doença relacionada, porém distinta — e a imuno-histoquímica é essencial para diferenciá-los. Este subtipo apresenta um prognóstico muito favorável.

Linfoma de Hodgkin clássico com depleção de linfócitos (LDCHL)

O linfoma de Hodgkin clássico com depleção linfocitária é o subtipo mais raro, representando menos de 2% dos casos. Está fortemente associado à infecção pelo vírus Epstein-Barr (presente nas células de Reed-Sternberg em até 80-90% dos casos), à idade mais avançada ao diagnóstico e à infecção pelo HIV. Apresenta uma tendência particular a envolver os linfonodos abdominais e a medula óssea, além dos linfonodos periféricos, e os pacientes frequentemente se apresentam com doença mais avançada e sintomas B.

Ao microscópio, este subtipo apresenta extensas áreas de numerosas células de Reed-Sternberg com poucos linfócitos circundantes, ou substituição fibrosa difusa do linfonodo com células de Reed-Sternberg dispersas. A relativa ausência da reação imune basal normal — que é o que o termo “depleção de linfócitos” significa — confere ao tecido uma aparência marcadamente diferente dos outros subtipos. Apesar de sua associação com apresentações avançadas e infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV), os resultados estão melhorando com os regimes modernos de quimioterapia, embora este continue sendo o subtipo mais difícil de tratar.

Como são as células de Reed-Sternberg no microscópio?

As células de Reed-Sternberg são a característica diagnóstica definidora do linfoma de Hodgkin clássico e estão presentes em todos os quatro subtipos. Compreender sua aparência ajuda a explicar por que os patologistas as procuram com tanta atenção e por que são tão facilmente reconhecíveis.

As células clássicas de Reed-Sternberg são muito grandes — tipicamente muito maiores do que qualquer linfócito ou célula imune normal no tecido — e possuem pelo menos dois lóbulos nucleares (dois compartimentos separados dentro da célula que contêm o DNA), cada um com um único nucléolo muito grande e proeminente, que se cora em vermelho. Isso lhes confere uma aparência de "olho de coruja": os dois núcleos pálidos com seus grandes nucléolos centrais lembram dois olhos de coruja olhando diretamente para o observador. Essa aparência é tão característica que é essencialmente diagnóstica de linfoma de Hodgkin quando vista no contexto clínico adequado.

Diversos tipos celulares relacionados também estão associados ao linfoma de Hodgkin clássico e podem ser descritos no laudo anatomopatológico:

Células de Hodgkin — Variantes mononucleares (com um único núcleo) das células de Reed-Sternberg, que também são aumentadas e apresentam um nucléolo proeminente. Representam uma forma variante da mesma célula maligna.
Células lacunares — A variante celular de Reed-Sternberg, característica da esclerose nodular, parece estar localizada em um espaço vazio devido à retração citoplasmática durante o processamento do tecido.
Células mumificadas — Células de Reed-Sternberg que sofreram morte celular (apoptose), apresentando-se densas e encolhidas, com núcleos picnóticos (contraídos e com coloração escura).

É importante ressaltar que as células de Reed-Sternberg geralmente representam apenas uma fração muito pequena — frequentemente menos de 1 a 5% — de todas as células observadas no linfonodo. A grande maioria das células no tecido do linfoma de Hodgkin clássico são células imunes reativas não cancerosas (células T, células B, eosinófilos, histiócitos, plasmócitos e neutrófilos) que foram recrutadas para o linfonodo em resposta às células de Reed-Sternberg. Essa população de células imunes circundantes é chamada de microambiente tumoral, e sua composição varia de acordo com o subtipo e influencia tanto o diagnóstico quanto a resposta imune do paciente ao linfoma.

Imunohistoquímica

A imuno-histoquímica (IHQ) é realizada em todos os casos de linfoma de Hodgkin clássico para confirmar o diagnóstico e excluir outros linfomas que podem apresentar aspecto semelhante ao microscópio. O perfil proteico das células de Reed-Sternberg é altamente característico e essencial para o diagnóstico.

CD30 — Positivo. O CD30 é expresso na superfície das células de Reed-Sternberg em praticamente todos os casos de linfoma de Hodgkin clássico e é o marcador diagnóstico mais importante. O CD30 é uma proteína que normalmente aparece em células imunes ativadas; nas células de Reed-Sternberg, ele é expresso constitutivamente (sempre ativo), auxiliando na sobrevivência celular. O CD30 também é o alvo do brentuximabe vedotina, um conjugado anticorpo-fármaco utilizado no tratamento. A marcação é tipicamente intensa e localizada na membrana celular e na região do Golgi (uma área de processamento dentro da célula), criando um padrão característico.
CD15 — Positivo Em aproximadamente 75 a 85% dos casos, o CD15 é um marcador de carboidrato expresso na superfície das células de Reed-Sternberg. Sua expressão pode ser focal ou variável, mas, quando presente, reforça fortemente o diagnóstico.
PAX5 — Positivo mas fraca. PAX5 é um fator de transcrição (uma proteína que ativa ou desativa genes) que normalmente é expresso fortemente em células B. As células de Reed-Sternberg retêm a expressão de PAX5 como evidência de sua origem em células B, mas ela é consistentemente mais fraca do que a coloração de PAX5 nas células B normais circundantes — uma característica que ajuda a identificar células de Reed-Sternberg quando elas são sutis.
CD20 — Negativo Na maioria dos casos, embora uma minoria (aproximadamente 10-20%) apresente expressão variável de CD20, o CD20 é normalmente expresso em níveis elevados nas células B; sua relativa perda nas células de Reed-Sternberg reflete a perda parcial da identidade normal das células B que define o linfoma de Hodgkin clássico.
CD45 — Negativo. O CD45 é expresso em todos os linfócitos normais e na maioria dos linfomas de células B; sua ausência nas células de Reed-Sternberg é uma característica distintiva fundamental que ajuda a diferenciar o linfoma de Hodgkin clássico dos linfomas não Hodgkin.
IRF4 (MUM1) — Positivo. Esse fator de transcrição é expresso pelas células de Reed-Sternberg e é útil em alguns contextos de diagnóstico.
OCT2 e BOB1 — Negativo ou fraco Na maioria dos casos, esses fatores de transcrição de células B são fortemente expressos em células B normais e no linfoma de Hodgkin nodular com predominância linfocítica (uma doença relacionada, porém distinta), e sua ausência ou fraca expressão no linfoma de Hodgkin clássico é uma importante característica distintiva.
CD3 — Negativo em células de Reed-Sternberg (positivas apenas nas células T de fundo). Ocasionalmente, um pequeno número de casos clássicos de linfoma de Hodgkin expressa marcadores de células T, o que requer testes adicionais para caracterização.

Teste de EBV

O teste para o vírus Epstein-Barr é realizado em todas as biópsias de linfoma de Hodgkin clássico usando um teste chamado hibridização in situ EBER — uma técnica que detecta pequenas moléculas de RNA produzidas pelo EBV dentro das células infectadas. Quando o resultado do teste EBER é positivo, o EBV está presente dentro das células de Reed-Sternberg. Quando o resultado do teste EBER é negativo, o EBV não está envolvido neste caso específico.

O status do EBV tem implicações para a compreensão da biologia do linfoma e pode ter alguma relevância prognóstica em contextos clínicos específicos (por exemplo, a doença EBV-positiva tende a ser mais comum em pacientes imunocomprometidos e em certos subtipos). No entanto, o status do EBV não altera atualmente a abordagem de tratamento padrão na maioria dos pacientes. Seu laudo registrará se o EBV foi detectado ou não, e sua equipe médica poderá explicar o que esse achado significa em seu contexto específico.

Staging

O linfoma de Hodgkin clássico é estadiado utilizando a classificação de Lugano (uma modificação do sistema de estadiamento de Ann Arbor), que descreve a extensão da disseminação do linfoma pelo corpo. O estadiamento é determinado por exames de PET/CT, exames de sangue e, às vezes, biópsia da medula óssea, sendo essencial para a seleção da intensidade adequada do tratamento.

Etapa I — Está envolvida uma única região de gânglios linfáticos ou um único local extranodal.
Etapa II — Duas ou mais regiões de gânglios linfáticos do mesmo lado do diafragma (o músculo que separa o tórax do abdômen) estão envolvidas.
Etapa III — As regiões dos gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma estão envolvidas.
Estágio IV — O linfoma se espalhou para um ou mais órgãos fora do sistema linfático, como a medula óssea, o fígado ou o pulmão.

As letras A e B são adicionadas ao estágio para indicar se os sintomas B estão ausentes (A) ou presentes (B). A designação E é adicionada quando um único sítio extranodal adjacente a uma região nodal está envolvido. Doença volumosa — tipicamente definida como uma massa medindo 10 cm ou mais, ou uma massa mediastinal que excede um terço do diâmetro do tórax em exames de imagem — também é observada, pois influencia as decisões de tratamento. Os estágios I e II são considerados doença limitada ou em estágio inicial; os estágios III e IV são considerados doença em estágio avançado. A PET/CT é a modalidade de imagem preferida porque identifica áreas de doença metabolicamente ativa e, crucialmente, permite a avaliação da resposta ao tratamento durante e após a terapia.

Qual é o prognóstico?

O linfoma de Hodgkin clássico apresenta uma das maiores taxas de cura entre todos os tipos de câncer, inclusive entre aqueles que já se disseminaram amplamente no momento do diagnóstico. De modo geral, aproximadamente 85 a 90% dos pacientes com linfoma de Hodgkin clássico são curados com os tratamentos modernos. Mesmo em pacientes com doença em estágio avançado (estágios III e IV), as taxas de remissão a longo prazo ultrapassam 70 a 80% com os atuais regimes de quimioimunoterapia.

O prognóstico varia de acordo com o estágio, o subtipo e os fatores individuais do paciente. Características específicas associadas aos desfechos incluem:

Estágio - A doença em estágio inicial (I-II), sem grande volume tumoral, apresenta uma taxa de cura próxima a 90-95%. A doença em estágio avançado (III-IV) tem uma taxa de cura um pouco menor, mas continua sendo altamente tratável, com a maioria dos pacientes alcançando remissão a longo prazo.
Doença volumosa — Massas mediastinais ou nodais de grande porte estão associadas a um risco maior de recidiva e normalmente requerem tratamento mais intensivo.
Sintomas B — A presença de febre, suores noturnos ou perda de peso significativa ao diagnóstico (sintomas B) está associada a um prognóstico ligeiramente menos favorável do que a doença em estágio A no mesmo estágio.
Status do EBV — Em pacientes imunocomprometidos, a doença EBV-positiva geralmente está associada a um curso mais agressivo; em pacientes imunocompetentes, o status EBV tem um impacto prognóstico menor com a terapia moderna.
Subtipo — Os subtipos ricos em linfócitos e esclerose nodular geralmente apresentam prognósticos excelentes. O subtipo com depleção de linfócitos historicamente apresentou um prognóstico menos favorável, embora os resultados tenham melhorado com os regimes modernos.
Resposta ao tratamento inicial — A PET/CT após os dois primeiros ciclos de quimioterapia (chamada PET interina) é um dos preditores mais fortes de prognóstico. Pacientes que alcançam uma resposta metabólica completa no início do tratamento têm um prognóstico muito melhor do que aqueles com doença persistente.

É importante saber que, para pacientes que apresentam recidiva após o tratamento de primeira linha, a quimioterapia de resgate seguida de transplante autólogo de células-tronco — no qual as células-tronco do próprio paciente são coletadas, preservadas e reinfundidas após quimioterapia intensiva — é eficaz em aproximadamente 50% dos casos de recidiva. Agentes mais recentes, incluindo o brentuximabe vedotina (que tem como alvo o CD30) e inibidores de checkpoint, como o pembrolizumabe e o nivolumabe (que têm como alvo a via PD-1/ PD-L1 ), transformaram o tratamento da doença recidivada e refratária.

O que acontece depois do diagnóstico?

Após a confirmação do diagnóstico de linfoma de Hodgkin clássico, realiza-se a avaliação do estadiamento antes do início do tratamento. A maioria dos pacientes é encaminhada a um hematologista ou oncologista especializado em linfomas. O tratamento é altamente eficaz e o objetivo, na maioria dos casos, é a cura.

Para doença em estágio inicial (estágios I-II) sem características desfavoráveis , a abordagem padrão consiste em um curto ciclo de quimioterapia combinada — mais comumente ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vimblastina e dacarbazina) por dois a quatro ciclos — seguido de radioterapia localizada nas áreas afetadas pelo linfoma. Em pacientes selecionados, a quimioterapia isolada (sem radioterapia) pode ser considerada para reduzir os efeitos colaterais a longo prazo relacionados à radiação. Um PET/CT intermediário após os dois primeiros ciclos indica se o plano de tratamento precisa ser ajustado.

Para doenças em estágio inicial com características desfavoráveis (como doença volumosa, sintomas B ou envolvimento de múltiplas regiões de linfonodos), utiliza-se um curso de quimioterapia mais prolongado, normalmente de quatro a seis ciclos, frequentemente com radioterapia em locais com grande volume tumoral.

Para doença em estágio avançado (estágios III-IV) , o tratamento padrão consiste em seis ciclos de quimioterapia ABVD ou um regime intensificado chamado BV-AVD (brentuximabe vedotina substituindo a bleomicina). A PET intermediária após dois ciclos orienta o tratamento subsequente. A radioterapia é utilizada seletivamente em pacientes com doença residual PET-positiva após a quimioterapia.

Para doença recidivada ou refratária , regimes de quimioterapia de resgate são utilizados para alcançar uma segunda remissão, seguida de transplante autólogo de células-tronco em pacientes elegíveis. Brentuximabe vedotina e inibidores de checkpoint (pembrolizumabe, nivolumabe) são opções importantes em casos de recidiva. O transplante alogênico de células-tronco é considerado para pacientes selecionados com doença recidivada em múltiplos locais.

O acompanhamento a longo prazo é importante após o tratamento do linfoma de Hodgkin clássico, não apenas para monitorar a recorrência, mas também para detectar efeitos tardios do tratamento — incluindo doenças cardiovasculares, cânceres secundários e efeitos endócrinos — que se tornam particularmente relevantes para pacientes tratados com radiação ou certos agentes quimioterápicos em idade jovem.

Perguntas para fazer ao seu médico

Qual é o subtipo de linfoma de Hodgkin clássico que eu tenho: esclerose nodular, celularidade mista, rico em linfócitos ou depleção de linfócitos?
Foi detectado o vírus Epstein-Barr (EBV) na minha biópsia? O que isso significa para o meu tratamento e prognóstico?
Em que estágio está meu linfoma e tenho doença volumosa ou sintomas B?
Qual o regime de tratamento que você recomenda e quantos ciclos serão necessários?
Vou precisar de radioterapia e, em caso afirmativo, em quais áreas?
Como saberei se o tratamento está funcionando? Farei um exame PET após os dois primeiros ciclos?
Quais são os efeitos colaterais mais importantes a curto e longo prazo do plano de tratamento?
Qual é a taxa de cura esperada para o meu estágio e subtipo?
O que acontece se meu linfoma não responder ao tratamento ou voltar após o tratamento?
Devo considerar a preservação da fertilidade antes de iniciar a quimioterapia?
Que tipo de acompanhamento precisarei após concluir o tratamento e quais efeitos tardios devo monitorar?
Existem ensaios clínicos que eu deveria considerar?