Linfoma de células do manto: Entendendo seu laudo anatomopatológico

por Rosemarie Tremblay-LeMay MD MSc FRCPC
16 de abril de 2026

O linfoma de células do manto é um tipo de câncer no sangue que começa nas células B — os glóbulos brancos que ajudam o corpo a combater infecções produzindo anticorpos. Ele recebe esse nome por causa da zona do manto, um anel de células B que normalmente circunda o centro germinativo dentro de um linfonodo, e é dessa zona que as células anormais se originam.

O linfoma de células do manto é definido por uma alteração genética específica — um rearranjo cromossômico envolvendo o gene CCND1 — que faz com que as células produzam em excesso uma proteína chamada ciclina D1, levando à divisão celular descontrolada. A maioria dos casos é agressiva e requer tratamento, embora uma minoria distinta apresente crescimento lento (indolente). Este artigo ajudará você a entender os achados em seu laudo anatomopatológico, o significado de cada termo e por que isso é importante para o seu tratamento.

Quais são os sintomas do linfoma de células do manto?

Muitas pessoas com linfoma de células do manto recebem o diagnóstico após notarem nódulos indolores, porém progressivamente maiores, causados pelo inchaço dos linfonodos , geralmente no pescoço, axilas ou virilha. O aumento do baço — que produz uma sensação de plenitude ou desconforto na parte superior esquerda do abdômen — é comum. A medula óssea é frequentemente afetada, o que pode causar redução na contagem sanguínea: fadiga e palidez devido à anemia (baixa contagem de glóbulos vermelhos), facilidade para hematomas ou sangramentos devido à trombocitopenia (baixa contagem de plaquetas) e maior suscetibilidade a infecções.

O linfoma de células do manto tem uma tendência particular a afetar o trato gastrointestinal — estômago, intestino delgado e cólon — o que pode causar desconforto abdominal, sangramento, diarreia ou o aparecimento de múltiplos pólipos (pequenos crescimentos no revestimento intestinal) descobertos durante a colonoscopia. Quando numerosos pólipos são encontrados em todo o cólon e intestino delgado, isso é chamado de polipose linfomatosa e é um padrão característico — embora não exclusivo — de envolvimento pelo linfoma de células do manto. O envolvimento do fígado e a presença de células linfomatosas circulantes no sangue (fase leucêmica) também são comuns em estágios avançados da doença.

Sintomas gerais, incluindo febre, sudorese noturna intensa e perda de peso significativa e não intencional — chamados sintomas B — podem estar presentes, particularmente em estágios avançados da doença. Como a doença geralmente se apresenta em estágio avançado no momento do diagnóstico, muitos pacientes apresentam comprometimento generalizado quando seus sintomas levam à investigação clínica.

O que causa o linfoma de células do manto?

O linfoma de células do manto é causado por uma translocação cromossômica específica — um rearranjo no qual um fragmento do cromossomo 11, que carrega o gene CCND1, se desprende e se liga ao cromossomo 14, próximo ao gene da cadeia pesada da imunoglobulina. Essa translocação, representada como t(11;14), é encontrada em mais de 95% dos casos de linfoma de células do manto. O gene da cadeia pesada da imunoglobulina é permanentemente ativo nas células B (ele impulsiona a produção de anticorpos), portanto, quando o CCND1 se liga a ele, a ciclina D1 — a proteína codificada pelo CCND1 — é continuamente superproduzida. A ciclina D1 normalmente atua como um "acelerador" do ciclo celular, estimulando a divisão celular. Quando produzida em altos níveis sem a regulação normal, as células ignoram os pontos de controle que normalmente diminuiriam ou interromperiam a divisão, levando à proliferação descontrolada.

Essa translocação isoladamente geralmente não é suficiente para causar linfoma de células do manto — alterações genéticas adicionais devem se acumular ao longo do tempo, incluindo mutações em genes que regulam o reparo do DNA e a sobrevivência celular. A mutação do TP53 (encontrada em aproximadamente 20–30% dos casos) e a deleção do gene CDKN2A estão entre as alterações secundárias mais importantes e estão associadas a um curso mais agressivo da doença. Nenhum fator de risco ambiental, infeccioso ou relacionado ao estilo de vida específico foi consistentemente identificado. O linfoma de células do manto é mais comum em adultos mais velhos (idade mediana ao diagnóstico de aproximadamente 65–70 anos) e é substancialmente mais comum em homens do que em mulheres (aproximadamente 3:1). É raro em pessoas mais jovens e incomum em populações asiáticas.

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico de linfoma de células do manto é feito através do exame do tecido ao microscópio. É necessária uma biópsia de um linfonodo aumentado ou de outra área afetada. A biópsia excisional — remoção de um linfonodo inteiro — é preferida para obter tecido suficiente para uma avaliação completa, embora a biópsia por agulha grossa seja comumente utilizada e geralmente suficiente. Quando a doença se manifesta no trato gastrointestinal, múltiplas biópsias da mucosa intestinal fornecem o material diagnóstico. Biópsia da medula óssea, exames de sangue e citometria de fluxo no sangue ou na medula óssea também são normalmente realizados para avaliar a extensão da doença.

O patologista examina o tecido ao microscópio e realiza imuno-histoquímica (IHQ) para identificar o perfil proteico das células do linfoma, particularmente a ciclina D1 e o SOX11, que, juntamente com a positividade para CD5, confirmam o diagnóstico. A hibridização fluorescente in situ ( FISH ) para a translocação t(11;14) pode ser realizada quando os resultados da IHQ forem atípicos ou inconclusivos. Uma vez confirmado o diagnóstico, a avaliação do estadiamento inclui exames de PET/CT, hemograma completo, LDH e avaliação de marcadores moleculares específicos, incluindo o status da mutação TP53 e o índice de proliferação Ki-67.

Qual a aparência do linfoma de células do manto ao microscópio?

Ao microscópio, a maioria dos casos de linfoma de células do manto apresenta células linfoides de pequeno a médio porte, notavelmente semelhantes entre si — essa uniformidade é uma característica importante para o diagnóstico. As células têm contornos nucleares ligeiramente irregulares (o núcleo, que contém o DNA, apresenta sutis reentrâncias ou contornos irregulares), e a cromatina dentro do núcleo é moderadamente densa. O citoplasma (o material que envolve o núcleo) é escasso. Figuras mitóticas — células flagradas em processo de divisão — estão presentes e, quando numerosas, indicam um tumor de crescimento mais rápido.

O padrão de crescimento — a forma como as células estão dispostas no tecido — varia entre os casos e é importante para o prognóstico. Três padrões principais são reconhecidos:

Padrão da zona do manto — As células do linfoma crescem em amplos anéis ao redor dos centros germinativos residuais, mimetizando a zona do manto normal, porém com células anormais expandidas. Isso está associado a um comportamento mais indolente e melhor prognóstico.
Padrão nodular — As células formam aglomerados nodulares arredondados sem centros germinativos residuais — comportamento intermediário.
Padrão difuso — As células se espalham uniformemente pelo linfonodo sem formar aglomerados distintos ou zonas do manto — o padrão mais comum; associado a doenças mais agressivas.

Duas variantes morfológicas — blastoide e pleomórfica — indicam formas mais agressivas da doença e são descritas abaixo em “Subtipos e variantes”.

Subtipos e variantes do linfoma de células do manto

O linfoma de células do manto abrange um espectro que vai desde uma doença indolente até uma altamente agressiva. O subtipo e a variante relatados no seu laudo anatomopatológico têm implicações importantes para o prognóstico e a abordagem terapêutica.

Linfoma clássico de células do manto

O linfoma de células do manto clássico (também chamado de convencional) representa a maioria dos casos. É um linfoma agressivo que normalmente requer tratamento logo após o diagnóstico. As células expressam ciclina D1 e SOX11 (descritos abaixo na seção de imuno-histoquímica), e o padrão de crescimento geralmente é difuso ou nodular.

Linfoma de células do manto indolente (leucêmico não nodal)

Uma minoria dos casos — estimada em 10–15% — apresenta um curso distintamente indolente (de crescimento lento). Esse subtipo, às vezes chamado de linfoma de células do manto não nodal leucêmico, tende a se apresentar com células linfomatosas circulantes no sangue e/ou envolvimento da medula óssea, com pouco ou nenhum aumento dos linfonodos. É tipicamente negativo para SOX11 (ver IHC abaixo) e mutado para IGHV (o que significa que o gene da imunoglobulina apresenta evidências de maturação normal das células B), características moleculares que se correlacionam com crescimento mais lento e comportamento menos agressivo. Pacientes com esse subtipo são frequentemente acompanhados com vigilância ativa (observação e espera) em vez de tratamento imediato, semelhante à abordagem utilizada na LLC/LLP. A transformação em uma doença mais agressiva pode ocorrer ocasionalmente, particularmente em casos com mutações no TP53.

Variante blastóide

A variante blastoide contém células que se assemelham a células B imaturas ( blastos ) — elas são maiores do que no linfoma de células do manto clássico, com cromatina mais aberta (o material nuclear parece mais frouxo e menos condensado) e uma taxa de divisão celular mais alta. Essa variante está associada a um comportamento significativamente mais agressivo do que o linfoma de células do manto clássico e requer tratamento intensivo. Mutações no gene TP53 são mais frequentes na variante blastoide.

Variante pleomórfica

A variante pleomórfica contém células que variam consideravelmente em tamanho e forma — algumas podem ser muito grandes, com núcleos irregulares. Assim como a variante blastoide, a variante pleomórfica está associada a um comportamento agressivo e a um prognóstico menos favorável do que o linfoma de células do manto clássico.

Resultados de imuno-histoquímica

A imuno-histoquímica (IHQ) é essencial para confirmar o diagnóstico e para distinguir o linfoma de células do manto de outros linfomas de células B — particularmente a LLC/LLP e o linfoma folicular — que podem apresentar características semelhantes ao microscópio. O perfil proteico característico é descrito abaixo.

CD20 — Positivo. Confirma a linhagem das células B — também o alvo do rituximab, o anticorpo usado no tratamento.
CD5 — Positivo. A coexpressão de CD5 com marcadores de células B é a primeira característica distintiva fundamental do linfoma de células do manto. Assim como na LLC/LLP, isso diferencia o linfoma de células do manto da maioria dos outros linfomas de células B (linfoma folicular, linfoma da zona marginal) que são CD5-negativos. O principal diagnóstico diferencial neste ponto é a LLC/LLP, que também é CD5-positiva, mas difere em seus outros marcadores.
Ciclina D1 — Positivo Em mais de 95% dos casos, a ciclina D1 é o produto proteico do gene CCND1 e o marcador diagnóstico mais importante para o linfoma de células do manto. Sua superexpressão, devido à translocação t(11;14), está presente em praticamente todos os casos e ausente na LLC/LLP e no linfoma folicular, o que a torna altamente específica. O patologista busca forte marcação nuclear na maioria das células do linfoma.
SOX11 — Positivo Na grande maioria dos casos clássicos de linfoma de células do manto, o SOX11 é um fator de transcrição (uma proteína que regula a atividade gênica) expresso no linfoma de células do manto, mas não em células B normais ou na maioria dos outros linfomas, tornando-se um marcador confirmatório valioso — particularmente para os raros casos negativos para ciclina D1. É importante ressaltar que o SOX11 é tipicamente negativo em linfoma de células do manto indolente (leucêmico, não nodal), uma característica fundamental que identifica esse subtipo.
CD23 — Negativo Na maioria dos casos, o CD23 é caracteristicamente positivo na LLC/SLL, e sua ausência no linfoma de células do manto é uma característica distintiva útil quando ambas as entidades CD5-positivas estão sendo consideradas.
CD200 — Negativo ou fracamente positivo. O CD200 é fortemente expresso na LLC/SLL, mas apresenta baixa expressão ou está ausente no linfoma de células do manto, constituindo mais uma característica distintiva quando o diagnóstico diferencial inclui a LLC.
CD10, BCL6, LEF1 — Negativo. Esses marcadores ajudam a excluir linfoma folicular (CD10, BCL6 positivo) e LLC/SLL (LEF1 positivo).
Ki-67 — Variável, clinicamente importante. O Ki-67 mede a proporção de células em divisão ativa. No linfoma de células do manto, o índice de proliferação Ki-67 é um dos marcadores prognósticos mais importantes: valores abaixo de 30% estão associados a um comportamento mais indolente. Em comparação, valores acima de 30% — e especialmente acima de 50-60% — estão associados a uma doença mais agressiva e menor sobrevida. A porcentagem de Ki-67 será relatada no seu laudo anatomopatológico e está incluída no escore prognóstico MIPI (descrito abaixo).

FISH e testes moleculares

O teste FISH para a translocação t(11;14) — o rearranjo cromossômico que move o CCND1 para próximo ao gene da cadeia pesada da imunoglobulina — confirma o diagnóstico de linfoma de células do manto em casos nos quais a imuno-histoquímica (IHQ) é atípica ou a coloração para ciclina D1 é inconclusiva. Em casos com forte positividade típica para ciclina D1 na IHQ, o FISH pode não ser necessário, embora seja realizado em muitos centros como prática padrão. Quando a ciclina D1 é negativa (5% dos casos), o teste para SOX11 e o FISH para t(11;14) e outros rearranjos do gene CCND (CCND2, CCND3) podem estabelecer o diagnóstico.

Além da translocação t(11;14) que define o processo patológico, testes moleculares adicionais fornecem informações prognósticas importantes:

Mutação do gene TP53 e deleção do cromossomo 17p — Mutações no gene TP53 são encontradas em aproximadamente 20-30% dos casos de linfoma de células do manto e representam um dos fatores prognósticos adversos mais importantes. Pacientes com linfoma de células do manto com mutação no TP53 respondem mal à quimioimunoterapia padrão e necessitam de abordagens terapêuticas diferenciadas, incluindo inibidores de BTK ou regimes intensivos seguidos de transplante. Recomenda-se a realização de testes para mutação no TP53 (por sequenciamento) e deleção do cromossomo 17p (por FISH) antes do início do tratamento.
Estado da mutação IGHV — Assim como na LLC/LLP, o estado mutacional do gene da região variável da cadeia pesada da imunoglobulina (IGHV) correlaciona-se com o comportamento da doença no linfoma de células do manto. Os casos com mutação no IGHV — particularmente no subtipo leucêmico indolente não nodal — apresentam um prognóstico mais favorável. Este teste pode ser realizado como parte da investigação molecular.
Cariótipo complexo — A presença de múltiplas anomalias cromossômicas além de t(11;14) — chamada de cariótipo complexo — está associada a uma doença mais agressiva e menor sobrevida.

Staging

O linfoma de células do manto é estadiado utilizando a classificação de Lugano (uma modificação do sistema de Ann Arbor), baseada em exames de PET/CT e biópsia da medula óssea. Como a doença está quase sempre disseminada no momento do diagnóstico — com envolvimento da medula óssea, do sangue e, frequentemente, do trato gastrointestinal — a maioria dos pacientes (aproximadamente 70-80%) apresenta doença em estágio avançado (estágio III ou IV). No entanto, diferentemente de muitos linfomas agressivos, a extensão da disseminação anatômica no linfoma de células do manto não é o principal fator determinante das decisões de tratamento — as características moleculares (particularmente o status do TP53 e o Ki-67) e o escore de risco clínico (MIPI) têm maior peso.

Etapa I — Está envolvida uma única região de gânglio linfático ou um único local extranodal.
Etapa II — Duas ou mais regiões de gânglios linfáticos do mesmo lado do diafragma estão envolvidas.
Etapa III — As regiões dos gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma estão envolvidas.
Estágio IV — O linfoma se espalhou para um ou mais órgãos extranodais, como a medula óssea, o fígado ou o trato gastrointestinal.

Estratificação de risco: a pontuação MIPI

O prognóstico do linfoma de células do manto é estimado utilizando o Índice Prognóstico Internacional para Linfoma de Células do Manto (MIPI), que combina quatro fatores presentes no momento do diagnóstico: idade, estado funcional (capacidade de realizar atividades diárias), nível de LDH (uma proteína sanguínea que reflete a renovação celular) e contagem de leucócitos. Uma versão aprimorada, denominada MIPI-c (MIPI combinado), também incorpora o índice de proliferação Ki-67 da biópsia, o que melhora significativamente sua precisão preditiva.

O MIPI divide os pacientes em três grupos de risco:

Baixo risco — Sobrevida global mediana superior a 5 anos com tratamento padrão; alguns pacientes alcançam remissão a longo prazo.
Risco intermediário — Sobrevida global mediana de aproximadamente 3 a 5 anos.
Alto risco — A sobrevida global mediana é de aproximadamente 1.5 a 3 anos com o tratamento padrão, embora novas terapias direcionadas estejam melhorando esses resultados.

O estado de mutação do TP53 não está formalmente incorporado ao MIPI. No entanto, é cada vez mais reconhecido como o preditor mais importante de resistência ao tratamento e de prognóstico, sendo considerado separadamente no planejamento terapêutico.

Qual é o prognóstico?

O prognóstico do linfoma de células do manto varia substancialmente de acordo com o subtipo, as características moleculares e a era do tratamento. O linfoma de células do manto clássico é geralmente considerado uma doença agressiva e de difícil cura com quimioimunoterapia padrão, embora o tratamento possa alcançar remissões prolongadas em muitos pacientes. A sobrevida global mediana com o tratamento moderno é de aproximadamente 5 a 7 anos, com variação significativa de acordo com o grupo de risco e as características moleculares. A introdução de inibidores de BTK e outros agentes direcionados melhorou substancialmente os resultados, particularmente em casos de doença recidivada ou refratária, e ensaios clínicos em andamento estão explorando regimes de primeira linha baseados em inibidores de BTK que podem melhorar ainda mais os resultados a longo prazo.

Pacientes com linfoma de células do manto indolente (leucêmico não nodal) apresentam um curso clínico muito mais favorável — muitos são tratados sem tratamento por anos, e a sobrevida mediana ultrapassa 7 a 10 anos em séries publicadas. Pacientes com variantes blastoides ou pleomórficas, ou com mutação no gene TP53, têm um prognóstico significativamente pior do que aqueles com linfoma de células do manto clássico e características moleculares favoráveis, com sobrevida mediana inferior a 2 a 3 anos com as abordagens padrão. Esses pacientes podem se beneficiar mais da participação em ensaios clínicos e de estratégias de tratamento intensivo.

A obtenção de negatividade para doença residual mínima (DRM) — ou seja, a ausência de células de linfoma detectáveis por testes de alta sensibilidade após o tratamento — é cada vez mais reconhecida como um importante indicador de remissão prolongada no linfoma de células do manto, particularmente após indução intensiva seguida de transplante autólogo de células-tronco.

O que acontece depois do diagnóstico?

O planejamento do tratamento para o linfoma de células do manto depende de múltiplos fatores: o subtipo (clássico versus indolente), a variante (blastoide ou pleomórfica), o escore de risco MIPI, o índice Ki-67, o status da mutação TP53 e a idade, o estado geral de saúde e a capacidade do paciente de tolerar tratamento intensivo.

Para o linfoma de células do manto indolente (leucêmico, não nodal) em pacientes assintomáticos, sem insuficiência da medula óssea ou com progressão rápida da doença, a vigilância ativa (observação e espera) é apropriada e constitui o padrão de tratamento. O tratamento é adiado até que a doença cause sintomas ou apresente sinais de progressão.

Para o linfoma de células do manto clássico em pacientes jovens e em boas condições clínicas , a abordagem padrão de primeira linha é a quimioimunoterapia intensiva seguida de consolidação com transplante autólogo de células-tronco (coleta das células-tronco do próprio paciente e posterior reinfusão após quimioterapia de condicionamento intensiva). Os regimes de indução normalmente incluem rituximab combinado com CHOP e DHAP alternados ou sequenciais, ou quimioterapia à base de citarabina (como R-CHOP alternado com R-DHAP, ou o protocolo nórdico). A manutenção com rituximab após o transplante prolonga a remissão em muitos pacientes. Os inibidores de BTK (ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe) estão sendo cada vez mais incorporados ao tratamento de primeira linha em ensaios clínicos e já são padrão para pacientes que não são candidatos a transplante.

Para pacientes idosos ou com saúde debilitada com linfoma de células do manto clássico , são utilizados regimes de indução menos intensivos, como bendamustina mais rituximab (BR) ou VR-CAP (bortezomibe, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona). A manutenção com rituximab após a indução é padrão. Os inibidores de BTK (acalabrutinibe, ibrutinibe, zanubrutinibe) são utilizados no tratamento de primeira linha para pacientes com doença com mutação no gene TP53 e em casos de doença recidivada ou refratária em todas as idades.

Para o linfoma de células do manto recidivado ou refratário , os inibidores de BTK são os agentes mais utilizados, alcançando taxas de resposta de 65 a 80% em pacientes previamente tratados. O venetoclax (um inibidor de BCL2) é outra opção ativa, particularmente em combinação com inibidores de BTK. A terapia com células T CAR (brexucabtagene autoleucel) é aprovada para o linfoma de células do manto recidivado ou refratário após pelo menos uma linha de terapia anterior, incluindo um inibidor de BTK.

O monitoramento da doença residual mínima (DRM) — utilizando citometria de fluxo de alta sensibilidade ou testes de PCR em sangue ou medula óssea — é cada vez mais usado para orientar as decisões de tratamento após a terapia, tendo a negatividade da DRM como objetivo do tratamento.

Perguntas para fazer ao seu médico

Qual é o subtipo de linfoma de células do manto que eu tenho — clássico ou indolente — e qual é o padrão de crescimento (zona do manto, nodular ou difuso)?
Tenho a variante blastoide ou pleomórfica, e o que isso significa para o meu tratamento?
Qual é o meu índice de proliferação Ki-67 e ele está acima ou abaixo de 30%?
Foram realizados testes de mutação do gene TP53 e de deleção do cromossomo 17p? Quais foram os resultados?
Qual é a minha pontuação MIPI e em qual grupo de risco me enquadro?
O linfoma se espalhou para minha medula óssea, sangue ou trato gastrointestinal?
Se eu tiver o subtipo indolente, sou um candidato ao regime de observação e espera, e como serei monitorado?
Sou um candidato para tratamento intensivo e transplante autólogo de células-tronco? Por quê?
Um inibidor de BTK fará parte do meu plano de tratamento?
O monitoramento da doença residual mínima (DRM) será usado para avaliar minha resposta ao tratamento?
O que acontece se o linfoma voltar? A terapia com células CAR-T é uma opção?
Existem ensaios clínicos que eu deveria considerar?

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