Linfoma Nodal da Zona Marginal: Entendendo seu Laudo Anatomopatológico

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
14 de abril de 2026

Linfoma nodal da zona marginal é um câncer de sangue de crescimento lento (indolente) que começa em Células B — os glóbulos brancos que ajudam o corpo a combater infecções — e se desenvolve principalmente nos linfonodos. Pertence a uma família de cânceres chamados linfomas da zona marginal, todos originários de um tipo de célula B madura normalmente encontrada em uma região do linfonodo chamada zona marginal, que fica logo fora do centro germinativo, onde as células B aprendem a reconhecer e responder a infecções. O linfoma da zona marginal nodal se distingue dos outros linfomas da zona marginal por sua origem estritamente nos linfonodos, sem envolvimento de locais extranodais (órgãos e tecidos fora dos linfonodos) ou do baço no momento do diagnóstico. Este artigo ajudará você a entender os achados em seu laudo anatomopatológico, o significado de cada termo e por que isso é importante para o seu tratamento.

Quais são os sintomas do linfoma nodal da zona marginal?

Muitas pessoas com linfoma nodal da zona marginal não apresentam sintomas no momento do diagnóstico. O achado mais comum é o inchaço indolor e não volumoso de um ou mais nódulos. gânglios linfáticosIsso geralmente é notado no pescoço, nas axilas ou na virilha, embora os gânglios linfáticos do tórax ou do abdômen também possam ser afetados e descobertos em exames de imagem realizados por outro motivo. O inchaço tende a ser discreto e de crescimento lento, e os gânglios afetados normalmente não são sensíveis ao toque.

Um pequeno número de pessoas apresenta doença mais disseminada e pode experimentar sintomas relacionados ao aumento dos linfonodos pressionando estruturas próximas, redução da contagem sanguínea devido ao envolvimento da medula óssea ou sintomas constitucionais gerais, como fadiga. Sintomas sistêmicos — febre, sudorese noturna intensa e perda de peso não intencional superior a 10% do peso corporal (às vezes chamados de sintomas B) — são incomuns no momento do diagnóstico de linfoma nodal da zona marginal. Quando esses sintomas aparecem, especialmente se associados ao rápido aumento dos linfonodos, devem ser avaliados prontamente, pois podem indicar progressão ou transformação para um linfoma mais agressivo.

Ocasionalmente, um nível ligeiramente elevado de linfócitos (linfocitose) é detectado em um exame de sangue de rotina, o que leva a uma investigação mais aprofundada que, por sua vez, conduz ao diagnóstico.

Quais são as causas do linfoma nodal da zona marginal?

A causa exata é desconhecida. Como todos os linfomas, o linfoma nodal da zona marginal surge de alterações genéticas adquiridas — alterações que ocorrem durante a vida de uma pessoa em uma única célula B, em vez de serem herdadas. Com o tempo, essas alterações permitem que essa célula se multiplique descontroladamente, produzindo uma população de células linfomatosas anormais que descendem da mesma célula original. Isso é chamado de distúrbio clonal.

Diversos fatores de risco têm sido associados ao linfoma nodal da zona marginal. Histórico pessoal ou familiar de linfoma aumenta o risco. Doenças autoimunes — doenças nas quais o sistema imunológico ataca erroneamente os próprios tecidos do corpo — estão associadas a uma maior probabilidade de desenvolvimento de linfomas da zona marginal, provavelmente porque a estimulação imunológica crônica cria um ambiente propício para o acúmulo de células B anormais. A infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) é um fator de risco reconhecido; o VHC estimula diretamente certas células B e promove sua sobrevivência, e em pacientes VHC-positivos, o tratamento antiviral bem-sucedido pode, por vezes, levar à regressão do linfoma. Certas variações hereditárias em genes do sistema imunológico também influenciam a suscetibilidade.

As células do linfoma apresentam rearranjos em seus genes de imunoglobulina (anticorpo) — o que significa que possuem a assinatura molecular de células B que já passaram pelo centro germinativo e responderam a um antígeno (uma substância estranha que desencadeia uma resposta imune). Isso sugere que a estimulação crônica do sistema imunológico pode desempenhar um papel na expansão anormal inicial das células B. No entanto, o gatilho específico varia de pessoa para pessoa e, muitas vezes, não é identificado.

Como é feito o diagnóstico?

O diagnóstico de linfoma nodal da zona marginal é feito através do exame do tecido do linfonodo ao microscópio, combinado com um conjunto de exames laboratoriais adicionais. biopsia — Idealmente, uma biópsia excisional que remove um linfonodo inteiro — fornece o tecido necessário para o exame. A biópsia excisional é preferível à biópsia por agulha grossa porque a arquitetura completa do linfonodo precisa ser avaliada para identificar o padrão de crescimento e distinguir o linfoma da zona marginal nodal de outros linfomas que podem ter aparência semelhante.

As patologista Examina o tecido ao microscópio para caracterizar as células e sua disposição. Imunohistoquímica (IHC) — um teste que detecta proteínas específicas nas células — e citometria de fluxo são realizados rotineiramente para determinar o tipo celular e excluir outros subtipos de linfoma. Testes genéticos utilizando PEIXE, PCR, ou sequenciamento de última geração Pode ser necessário realizar exames para excluir outros tipos específicos de linfoma e confirmar o diagnóstico. Exames de sangue, incluindo sorologia para hepatite C, são uma parte importante da investigação diagnóstica, dadas as implicações terapêuticas da infecção pelo VHC nesta doença. Uma vez estabelecido o diagnóstico, exames de imagem — geralmente tomografia computadorizada (TC) ou PET/CT — são utilizados para determinar a extensão da doença, e uma biópsia da medula óssea é frequentemente realizada para avaliar o comprometimento da medula.

Uma etapa importante na investigação diagnóstica é confirmar a ausência de um sítio primário extranodal — ou seja, descartar a possibilidade de que o que aparenta ser um linfoma de zona marginal nodal seja, na verdade, um linfoma de zona marginal extranodal (linfoma MALT) que se disseminou para linfonodos próximos. Essa distinção é crucial, pois o tratamento e o prognóstico dessas duas condições são diferentes. Exames de imagem cuidadosos dos locais de drenagem para os linfonodos afetados, e, em alguns casos, endoscopia ou outros exames complementares, podem ser realizados para excluir um tumor primário extranodal oculto.

Qual a aparência do linfoma nodal da zona marginal ao microscópio?

Ao microscópio, o linfoma nodal da zona marginal é composto por pequenas células B de aparência madura que interrompem e substituem parcial ou completamente a arquitetura normal do linfonodo. As células são tipicamente um pouco maiores que os linfócitos normais em repouso, com núcleos minimamente irregulares e uma quantidade moderada de citoplasma pálido — o material que envolve o núcleo dentro da célula. Células com citoplasma pálido mais abundante são frequentemente descritas como células B monocitoides, pois sua aparência se assemelha à de um monócito.

Alguns casos apresentam diferenciação plasmocítica — o que significa que uma proporção das células do linfoma começou a amadurecer em direção a plasmócitos, as células secretoras de anticorpos do sistema imunológico. Essas células podem parecer mais ovais, com mais citoplasma e um núcleo descentralizado, e produzem um único tipo de imunoglobulina (anticorpo), que pode ser detectado por colorações especiais.

O padrão de crescimento — a forma como as células se organizam no linfonodo — pode variar consideravelmente entre os casos. Os padrões mais importantes incluem um arranjo nodular ou folicular, um arranjo parafolicular ou interfolicular (onde as células do linfoma circundam ou infiltram os folículos normais) e um arranjo difuso. Uma característica marcante e útil para o diagnóstico é a colonização folicular: as células do linfoma invadem e substituem os centros germinativos normais dentro dos folículos do linfonodo, perdendo as proteínas do centro germinativo (CD10 e BCL6) que normalmente seriam expressas ali. Isso cria estruturas semelhantes a folículos que, à primeira vista, podem parecer similares ao linfoma folicular clássico, mas que na verdade são ocupadas por células de linfoma da zona marginal.

Células maiores dispersas com nucléolos proeminentes — semelhantes a células chamadas imunoblastos — podem estar presentes entre as pequenas células do linfoma. Algumas células imunes reativas, incluindo pequenos linfócitos normais, granulócitos (um tipo de glóbulo branco) e plasmócitos, também estão tipicamente presentes no fundo.

Resultados de imuno-histoquímica

Imunohistoquímica É essencial para confirmar o diagnóstico de linfoma nodal da zona marginal e para excluir os muitos outros linfomas que podem apresentar aspecto semelhante ao microscópio. O perfil proteico típico é descrito abaixo.

CD20 — Positivo. Confirma que as células são células B. O CD20 também é o alvo do rituximab, o anticorpo usado no tratamento.
BCL2 — Positivo. Na maioria dos casos, é expressa uma proteína de sobrevivência. Ao contrário do linfoma folicular clássico, em que a positividade para BCL2 resulta de um rearranjo cromossômico específico (t(14;18)), o BCL2 no linfoma nodal da zona marginal reflete o padrão de expressão normal das células B da zona marginal.
CD10 — Negativo nas células do linfoma. Esta é uma característica distintiva importante em relação ao linfoma folicular, no qual o CD10 é tipicamente positivo. Quando ocorre a colonização folicular, as células residuais do centro germinativo dentro dos folículos colonizados ainda podem expressar CD10, mas as células do linfoma que as circundam e substituem não o fazem.
BCL6 — Negativo nas células do linfoma. Assim como com o CD10, a negatividade para BCL6 na população neoplásica ajuda a excluir o linfoma folicular. Células residuais do centro germinativo em folículos colonizados podem reter a expressão de BCL6.
CD5 — Negativo Na maioria dos casos, a positividade para CD5 em um linfoma de pequenas células B sugere linfoma linfocítico pequeno ou linfoma de células do manto.
Ciclina D1 — Negativo. Exclui o linfoma de células do manto, que é fortemente positivo para a ciclina D1.
CD23 — Expressão negativa ou variável em uma minoria dos casos.
MNDA — Positivo Em aproximadamente 75% dos casos, o MNDA (antígeno de diferenciação nuclear de células mieloides) é uma proteína expressa por células B da zona marginal normais e pela maioria dos linfomas nodais da zona marginal. Sua presença é uma característica de suporte útil, particularmente na distinção entre linfoma nodal da zona marginal e linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso, que tipicamente é MNDA-negativo.
IRTA1 — Positivo Em aproximadamente 75% dos casos, o IRTA1 é outro marcador de diferenciação de células B da zona marginal, corroborando o diagnóstico. Assim como o MNDA, está ausente na maioria dos linfomas foliculares.
Ki-67 — Baixo Na maioria dos casos, isso reflete a natureza indolente da doença. Uma área focal com alto nível de Ki-67 pode sugerir transformação para um linfoma mais agressivo naquela parte do tecido.

Quando há diferenciação plasmocítica, o componente de plasmócitos pode ser evidenciado por meio de colorações para cadeias leves de imunoglobulina (kappa e lambda). A presença de restrição de cadeia leve — todos os plasmócitos produzindo apenas um tipo de cadeia leve, em vez da mistura normal — confirma que os plasmócitos fazem parte do linfoma clonal e não são plasmócitos reativos.

Por que esse diagnóstico pode ser desafiador?

O linfoma nodal da zona marginal é um dos linfomas mais desafiadores em termos de diagnóstico, pois não apresenta uma única alteração genética definidora — ao contrário do linfoma de células do manto (definido por t(11;14) e ciclina D1) ou da maioria dos linfomas foliculares (definidos por t(14;18) e rearranjo do BCL2). Em vez disso, o diagnóstico é obtido por meio de uma combinação de características morfológicas, imuno-histoquímica e exclusão de outros tipos específicos de linfoma. Compreender por que exames adicionais foram realizados e o que se buscava neles pode ajudar a interpretar um laudo detalhado.

As condições mais comumente consideradas no diagnóstico diferencial são:

Linfoma folicular clássico Pode apresentar aspecto semelhante quando há áreas de diferenciação da zona marginal ou células plasmocíticas. As principais características distintivas são a positividade para CD10 e BCL6 no linfoma folicular (ambos negativos nas células do linfoma da zona marginal nodal), o rearranjo de BCL2 detectado por FISH na maioria dos casos de linfoma folicular e a positividade para MNDA/IRTA1 no linfoma da zona marginal nodal (ambos ausentes no linfoma folicular). A colonização folicular por células do linfoma da zona marginal pode mimetizar particularmente o linfoma folicular, tornando essencial uma interpretação cuidadosa por IHC.

Linfoma folicular com padrão de crescimento predominantemente difuso Compartilha a arquitetura difusa e a aparência de células centrocíticas observadas em alguns casos de linfoma de zona marginal nodal. As características distintivas incluem positividade para CD10 e BCL6 (geralmente presente no linfoma folicular de padrão difuso, mas ausente nas células do linfoma de zona marginal nodal), ausência de rearranjo de BCL2 e presença de mutação de STAT6 no linfoma folicular de padrão difuso e positividade para MNDA/IRTA1 no linfoma de zona marginal nodal.

Linfoma linfocítico pequeno / leucemia linfocítica crônica (LLC/LLP) é outro linfoma de pequenas células B que pode apresentar envolvimento dos linfonodos e um curso indolente. As células da LLC/SLL são fortemente positivas para CD5, CD23 e LEF1, e negativas para CD10 — um perfil que as distingue claramente do linfoma da zona marginal nodal. Veja o Linfoma Linfocítico Pequeno e Leucemia Linfocítica Crônica artigos para mais informações.

Linfoma de células do manto Ocasionalmente, pode apresentar pequenas células linfoides nos linfonodos. A positividade para ciclina D1 e a expressão de SOX11, juntamente com a t(11;14) detectada por FISH, identificam definitivamente o linfoma de células do manto. Veja o Linfoma de células do manto artigo para mais informações.

Linfoma linfoplasmocitário Também pode envolver linfonodos com pequenas células linfoides e diferenciação plasmocítica. A mutação MYD88 L265P — encontrada em mais de 90% dos casos de linfoma linfoplasmocítico, mas rara no linfoma da zona marginal nodal — é o teste molecular de distinção mais confiável. Veja o Linfoma Linfoplasmocitário artigo para mais informações.

Linfoma extranodal da zona marginal (linfoma MALT) com disseminação para os linfonodos. Deve-se sempre excluir essa possibilidade, pois pode ser histologicamente idêntica ao linfoma da zona marginal nodal. A avaliação clínica e por imagem para um sítio primário extranodal é parte essencial da investigação diagnóstica. Veja o Linfoma Extranodal da Zona Marginal artigo para mais informações.

Testes moleculares e genéticos

Ao contrário de alguns outros linfomas, o linfoma nodal da zona marginal não apresenta uma única translocação cromossômica ou mutação definidora. Portanto, os testes moleculares são utilizados principalmente para excluir alterações específicas que justificariam um diagnóstico diferente, para detectar clonalidade e, em casos selecionados, para caracterizar as características genéticas do linfoma.

O teste de clonalidade por PCR para rearranjos de genes de imunoglobulina (IGH e IGK) confirma que as células linfoides são clonais — todas derivadas de uma única célula B anormal — o que corrobora o diagnóstico de linfoma em vez de uma resposta imune reativa (não cancerosa). Isso é particularmente útil quando a amostra de tecido é pequena ou a morfologia é ambígua.

O teste FISH para rearranjo de BCL2 (t(14;18)) e rearranjo de BCL6 é realizado para excluir linfoma folicular. O teste para rearranjo de CCND1 (t(11;14)) é realizado para excluir linfoma de células do manto. O teste para translocações de MALT1, BIRC3, BCL10 e FOXP1 — características do linfoma da zona marginal extranodal — está ausente no linfoma da zona marginal nodal e ajuda a confirmar sua origem nodal.

O sequenciamento de nova geração pode identificar mutações em genes como KMT2D, PTPRD, KLF2, CARD11, CREBBP e TNFAIP3, que são recorrentemente mutados no linfoma de zona marginal nodal. A mutação em PTPRD, em particular, é mais frequente no linfoma de zona marginal nodal, embora seja encontrada em apenas cerca de 20% dos casos. A mutação em MYD88 é rara no linfoma de zona marginal nodal e sua detecção favorece fortemente o diagnóstico de linfoma linfoplasmocítico. O perfil molecular completo não é rotineiramente necessário para o diagnóstico, mas pode ser utilizado em casos ambíguos ou para melhor caracterizar a doença.

Para obter mais informações sobre biomarcadores e testes moleculares em cânceres do sangue, visite o site. Biomarcadores e testes genéticos seção.

Hepatite C e linfoma nodal da zona marginal

A infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) é um fator de risco estabelecido para linfomas da zona marginal, incluindo o linfoma da zona marginal nodal. O VHC estimula diretamente receptores específicos de células B, promovendo a sobrevivência e a proliferação de certos clones de células B ao longo do tempo. Em pacientes com VHC e linfoma da zona marginal nodal, o tratamento da infecção pelo VHC com medicamentos antivirais pode levar à regressão do linfoma em uma proporção significativa de casos, sem a necessidade de quimioterapia ou imunoterapia. Este é um dos poucos cenários em oncologia em que o tratamento de uma infecção subjacente pode controlar diretamente o câncer.

Por esse motivo, o teste para o VHC é parte integrante da avaliação de todos os pacientes diagnosticados com linfoma nodal da zona marginal. Caso o VHC seja detectado, sua equipe médica entrará em contato com um especialista em doenças infecciosas ou hepatologia para discutir o tratamento antiviral antes ou em conjunto com a terapia direcionada ao linfoma, dependendo da urgência do caso.

Staging

O linfoma nodal da zona marginal é estadiado utilizando a classificação de Lugano, que descreve a extensão da disseminação do linfoma pelo corpo. O estadiamento baseia-se em exames de imagem como tomografia computadorizada (TC) ou PET/TC, hemograma completo e biópsia da medula óssea. O envolvimento da medula óssea ocorre em uma proporção significativa de pacientes e pode levar a um estadiamento mais avançado da doença.

Etapa I — Apenas uma região de gânglios linfáticos está envolvida.
Etapa II — Duas ou mais regiões de gânglios linfáticos do mesmo lado do diafragma (o músculo que separa o tórax do abdômen) estão envolvidas.
Etapa III — As regiões dos gânglios linfáticos em ambos os lados do diafragma estão envolvidas.
Estágio IV — O linfoma se espalhou para um ou mais órgãos fora do sistema linfático, como a medula óssea ou o fígado.

As cartas A e B Os asteriscos são adicionados para indicar a ausência (A) ou presença (B) dos sintomas B — febre, sudorese noturna intensa e perda de peso não intencional superior a 10% do peso corporal em seis meses. A maioria dos pacientes com linfoma nodal da zona marginal apresenta-se em estágio avançado (III ou IV), embora, apesar disso, a doença tenda a seguir um curso indolente.

Transformação em um linfoma mais agressivo

Assim como outros linfomas indolentes, o linfoma nodal da zona marginal pode ocasionalmente se transformar em um linfoma mais agressivo, mais comumente linfoma difuso de células B amplasIsso ocorre em aproximadamente 5% dos pacientes. A transformação normalmente anuncia uma mudança significativa no comportamento da doença e requer uma abordagem de tratamento mais intensiva.

Sinais que podem sugerir transformação incluem um aumento súbito e rápido no tamanho de um ou mais linfonodos, novos sintomas B (febre, sudorese noturna, perda de peso), um aumento acentuado de LDH (um marcador sanguíneo de renovação celular) ou envolvimento de novos locais. Uma nova biópsia do local de crescimento mais rápido ou metabolicamente ativo — identificado por PET/CT — é necessária para confirmar a transformação. Todo o tecido linfomatoso é examinado no momento do diagnóstico para verificar a presença de sinais de transformação e, se presentes, serão descritos no seu laudo anatomopatológico.

Qual é o prognóstico?

O linfoma nodal da zona marginal é uma doença indolente com uma sobrevida global mediana superior a 10 anos. No entanto, afeta a expectativa de vida a longo prazo, e a maioria dos pacientes apresenta um padrão de progressão da doença e resposta ao tratamento ao longo do tempo, em vez de um único episódio curativo.

O fator prognóstico adverso mais forte é a progressão precoce — doença que progride ou recidiva dentro de 24 meses após o início do tratamento de primeira linha. Isso ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes e está associado a uma sobrevida mediana substancialmente menor, de 3 a 5 anos. Pacientes mais jovens geralmente têm um prognóstico melhor do que pacientes mais velhos. A transformação para um linfoma agressivo, que ocorre em aproximadamente 5% dos pacientes, está associada a um prognóstico ruim. Em pacientes com HCV positivo, a obtenção da eliminação virológica por meio da terapia antiviral está associada a uma melhor sobrevida global.

O que acontece depois do diagnóstico?

O manejo do linfoma nodal da zona marginal depende do estágio, da presença de sintomas, da progressão da doença, do status do VHC e de fatores individuais do paciente. Como a doença é indolente e o tratamento não é curativo na maioria dos casos em estágio avançado, a abordagem geral é semelhante à utilizada para outros linfomas indolentes.

Para pacientes com HCV positivo, a terapia antiviral é priorizada e pode resultar na regressão do linfoma sem necessidade de tratamento adicional. Para pacientes com doença em estágio inicial (estágios I-II) e sem associação com HCV, a radioterapia na área afetada pode alcançar controle duradouro da doença e é utilizada com intenção curativa em alguns pacientes. Para pacientes em estágio avançado sem sintomas, a vigilância ativa (observação e espera) é uma estratégia inicial aceitável — o tratamento é adiado até que o linfoma cause sintomas, cresça rapidamente, afete a contagem sanguínea ou atenda aos critérios que justifiquem a intervenção.

Quando o tratamento é necessário, a abordagem mais comum é a imunoterapia com rituximab (anticorpo anti-CD20) isoladamente ou em combinação com quimioterapia (quimioimunoterapia). Os regimes baseados em rituximab, incluindo R-CHOP, R-CVP ou bendamustina-rituximab, são utilizados dependendo da situação clínica. A manutenção com rituximab após a quimioimunoterapia pode ser recomendada em alguns pacientes para prolongar a remissão. Para a doença recidivada, as opções incluem combinações alternativas de quimioimunoterapia, inibidores de PI3K ou outros regimes utilizados em linfomas de células B indolentes.

Todos os pacientes necessitam de acompanhamento contínuo com exames de sangue e de imagem periódicos, e reavaliação imediata caso os sintomas se alterem ou ocorra aumento dos gânglios linfáticos.

Perguntas para fazer ao seu médico

O diagnóstico é definitivamente de linfoma nodal da zona marginal, ou existem características que ainda precisam ser esclarecidas?
Foram realizados exames para confirmar que não há um foco primário extranodal — por exemplo, um linfoma de estômago ou de glândula salivar que se espalhou para meus linfonodos?
Fiz o teste para hepatite C e, em caso positivo, o que isso significa para o meu tratamento?
Em que estágio está meu linfoma e minha medula óssea está afetada?
A conduta expectante é uma opção para mim? Se sim, quais sinais ou sintomas devem me levar a entrar em contato com você?
Caso o tratamento seja recomendado, qual o regime que você propõe e por quê?
O que significa o resultado MNDA ou IRTA1 no meu relatório e como ele ajudou a confirmar o diagnóstico?
Qual é o índice Ki-67 na minha biópsia e isso sugere que o linfoma está crescendo em um ritmo típico?
Quais são os sinais de que meu linfoma pode estar se transformando em um tipo mais agressivo, e o que aconteceria nesse caso?
Como vocês irão me monitorar ao longo do tempo e com que frequência precisarei fazer exames de imagem ou de sangue?
O que acontece se o linfoma progredir nos primeiros dois anos de tratamento?
Existem ensaios clínicos que eu deveria considerar?