Fusion

Em um relatório de patologia molecular, a palavra fusão refere-se a uma alteração genética específica na qual dois genes diferentes que normalmente são separados se juntam. Essa união cria um novo gene híbrido que produz uma proteína anormal. Esses eventos de fusão acontecem dentro das células cancerígenas e não são algo com que uma pessoa nasce. Como eles são encontrados apenas em células cancerígenas, identificar uma fusão pode ajudar os médicos a diagnosticar tipos específicos de câncer, orientar decisões de tratamento e prever como a doença pode se comportar.

Por que ocorrem fusões genéticas?

As fusões genéticas geralmente acontecem quando o DNA dentro de uma célula é danificado. O DNA contém as instruções para todas as células do corpo e, quando quebrado, os pedaços podem ser rearranjados incorretamente. Se dois genes separados se fundem durante esse processo, o resultado é um novo gene híbrido. Danos ao DNA que levam a fusões genéticas podem acontecer por acaso ou ser desencadeados pela exposição a fatores ambientais, como radiação ou produtos químicos. No entanto, em muitos casos, a causa exata é desconhecida.

O que acontece com uma célula depois que ocorre uma fusão?

Quando ocorre uma fusão, o novo gene híbrido instrui a célula a produzir uma proteína anormal. Em muitos casos, essas proteínas interferem nos processos normais da célula. Elas podem dizer à célula para se dividir descontroladamente, ignorar sinais para parar de crescer ou evitar a morte celular normal. Como resultado, a célula com a fusão se torna cancerosa, e essas células anormais podem se multiplicar e formar um tumor.

Como as fusões genéticas causam câncer?

As fusões genéticas são importantes impulsionadoras do câncer porque podem produzir proteínas que interrompem os mecanismos normais de controle da célula. Algumas proteínas de fusão agem como um pedal do acelerador, dizendo à célula para continuar crescendo e se dividindo. Outras podem desabilitar proteínas que geralmente agem como freios, impedindo que a célula pare ou se repare. As fusões genéticas são frequentemente encontradas em cânceres do sangue, como leucemia, e tumores sólidos, como sarcomas e certos cânceres de pulmão. Como essas fusões são exclusivas das células cancerígenas, elas também podem servir como alvos para terapias específicas contra o câncer.

Como os patologistas testam fusões genéticas?

Patologistas usam vários testes especializados para identificar fusões genéticas. Esses testes analisam o material genético em células cancerígenas para detectar se dois genes se fundiram.

Aqui estão os testes mais comumente usados:

1. Hibridização in situ fluorescente (FISH): Este teste usa marcadores fluorescentes para detectar fusões genéticas. Os marcadores acenderão em um padrão específico sob o microscópio se uma fusão estiver presente.
2. Reação em cadeia da polimerase (PCR): Este teste procura genes de fusão específicos copiando segmentos de DNA ou RNA para ver se uma fusão conhecida está presente.
3. Sequenciamento de próxima geração (NGS): Este teste avançado analisa muitos genes de uma vez para detectar fusões e outras mutações. Ele fornece uma visão detalhada das mudanças genéticas em uma célula cancerosa.
4. Análise cromossômica (cariotipagem): Essa técnica mais antiga examina a estrutura dos cromossomos para identificar grandes rearranjos, incluindo fusões genéticas.

Os resultados desses testes serão incluídos no relatório de patologia, confirmando a presença de uma fusão ou declarando que nenhuma fusão foi encontrada. O relatório nomeará os genes envolvidos se uma fusão específica for detectada.

Aqui está um exemplo de como um resultado de fusão pode aparecer em um relatório de patologia molecular

Teste: Hibridização In Situ Fluorescência (FISH)
Resultado: Positivo para BCR::ABL1 fusão

Interpretação: Foi detectada uma fusão entre o BCR gene no cromossomo 22 e o ABL1 gene no cromossomo 9. Essa fusão resulta na formação de uma proteína anormal que impulsiona o crescimento celular descontrolado. A BCR::ABL1 a fusão é característica de leucemia mieloide crônica (LMC) e alguns tipos de leucemia linfoblástica aguda (LLA). Esse achado confirma o diagnóstico e indica que o paciente pode se beneficiar de terapia direcionada com um inibidor de tirosina quinase, como imatinibe ou dasatinibe.

Neste exemplo, o relatório identifica o BCR::ABL1 fusão comumente associada à leucemia mieloide crônica (LMC). Essa fusão produz uma proteína que faz com que as células cancerígenas cresçam descontroladamente. A detecção dessa fusão ajuda a confirmar o diagnóstico e orienta o tratamento, pois os inibidores de tirosina quinase (TKIs) como o imatinib ou o dasatinibe são altamente eficazes contra cânceres com essa alteração genética específica.

Quais são as fusões genéticas mais comuns?

Aqui está uma lista de algumas das fusões genéticas mais comuns e os cânceres associados:

• BCR::ABL1 – Leucemia mieloide crônica (LMC) e leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• ETV6::RUNX1 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• PML::RARA – Leucemia promielocítica aguda (LPA)
• EWSR1::FLI1 – Sarcoma de Ewing
• TMPRSS2::ERG - Câncer de próstata
• ALK::EML4 – Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
• CBFB::MYH11 – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• RUNX1::RUNX1T1 – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• FUS::DDIT3 – Lipossarcoma mixoide
• SS18::SSX1/SSX2 – Sarcoma sinovial
• ETV6::NTRK3 – Fibrossarcoma infantil e câncer de mama secretor
• KMT2A (MLL)::AF4 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• Fusões ROS1 – Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
• RET::PTC - Câncer de tireoide
• Fusões PDGFRB – Leucemia mielomonocítica crônica (LMMC)
• BCOR::CCNB3 – Sarcoma de células claras do rim
• NUP98::NSD1 – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• EWSR1::ATF1 – Sarcoma de células claras
• TCF3::PBX1 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• BRAF::KIAA1549 – Astrocitoma pilocítico
• Fusões NTRK1 – Câncer de tireoide e gliomas pediátricos
• Fusões NTRK2 – Gliomas pediátricos de alto grau
• Fusões NTRK3 – Câncer de mama secretor e nefroma mesoblástico congênito
• FGFR1::TACC1 – Glioblastoma e outros gliomas
• Fusões FGFR2 – Colangiocarcinoma e câncer endometrial
• FGFR3::TACC3 – Câncer de bexiga e carcinoma espinocelular de pulmão
• ETV6::ABL1 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• ABL1::NUP214 – Leucemia linfoblástica aguda (LLA)
• PAX3::FOXO1 – Rabdomiossarcoma alveolar
• PAX7::FOXO1 – Rabdomiossarcoma alveolar
• EWSR1::WT1 – Tumor desmoplásico de pequenas células redondas
• Fusões TFE3 – Translocação Xp11 carcinoma de células renais
• FUS::ERG – Sarcoma tipo Ewing
• CD74::ROS1 – Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
• STRN::ALK – Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
• KMT2A (MLL)::ELL – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• NUP98::KDM5A – Leucemia mieloide aguda (LMA)
• CREB1::ATF1 – Histiocitoma fibroso angiomatóide
• PRCC::TFE3 – Carcinoma de células renais
• EWSR1::POU5F1 – Sarcoma de pequenas células redondas

Cada fusão genética desempenha um papel significativo nos cânceres onde são encontrados. Identificá-los confirma o diagnóstico e ajuda os médicos a escolher terapias especificamente projetadas para atingir essas mudanças genéticas.

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