IDH1 e IDH2: Definição

Os genes IDH1 e IDH2 fornecem instruções para a produção de proteínas chamadas isocitrato desidrogenase 1 e 2. Essas proteínas auxiliam as células na produção de energia, participando de um processo químico normal que converte uma molécula (isocitrato) em outra (α-cetoglutarato), um processo essencial para diversas funções celulares. Essas proteínas também ajudam a regular o equilíbrio de outras moléculas que contribuem para o crescimento e reparo celular saudáveis.

Mutações (alterações) nos genes IDH1 e IDH2 podem interromper esse processo, levando à formação de moléculas anormais que fazem com que as células cresçam e se comportem de maneira incomum. Essas mutações são encontradas em diversos tipos de tumores e são especialmente importantes no diagnóstico e na classificação de tumores cerebrais, como os gliomas difusos.

Que tipos de células e tecidos normais expressam IDH1 ou IDH2?

As versões normais dos genes IDH1 e IDH2 são encontradas em quase todas as células humanas e desempenham um papel na produção de energia. No entanto, a mutação IDH1 R132H, a mutação mais comum em tumores cerebrais, não é encontrada em tecidos normais. É por isso que essa mutação pode ser um forte sinal da presença de um tumor quando detectada em uma amostra de tecido.

Como os patologistas testam IDH1 e IDH2?

Os patologistas testam mutações em IDH1 e IDH2 usando dois métodos principais:

• Imuno-histoquímica (IHQ) : Este exame utiliza um anticorpo específico que detecta a mutação mais comum do gene IDH1 (denominada IDH1 R132H). Se a mutação estiver presente, as células tumorais apresentarão uma coloração visível no citoplasma quando observadas ao microscópio. Um resultado positivo significa que a mutação está presente. Um resultado negativo significa que a mutação não está presente ou que pode ser um tipo menos comum, não detectado por este exame.

• Testes moleculares: Se a IHC for negativa ou se forem necessárias informações mais detalhadas, os patologistas podem utilizar métodos de teste genético, como o sequenciamento de nova geração (NGS) , para investigar mutações adicionais nos genes IDH1 ou IDH2. Esses testes podem detectar uma gama mais ampla de mutações não identificadas pela IHC.

Que tipos de tumores têm mutações IDH1 ou IDH2?

Mutações IDH1 e IDH2 foram encontradas nos seguintes tipos de tumores.

Tumores cerebrais

• Oligodendroglioma – Um tipo de tumor cerebral de crescimento lento que sempre apresenta uma mutação IDH1 ou IDH2.
• Astrocitoma difuso e glioblastoma (em adultos) – Tumores que surgem de células de suporte no cérebro. Se esses tumores apresentarem mutações no gene IDH, tendem a crescer mais lentamente e a responder melhor ao tratamento.

Cânceres de sangue

• Leucemia mieloide aguda (LMA) – Mutações nos genes IDH1 e IDH2 são encontradas em cerca de 20% dos casos de LMA. Essas mutações frequentemente ocorrem em conjunto com outras alterações genéticas e são mais prevalentes em adultos mais velhos e naqueles com citogenética de risco intermediário. Mutações no gene IDH1 estão associadas a um prognóstico ligeiramente pior, enquanto mutações específicas no gene IDH2 podem estar relacionadas a um prognóstico melhor.

• Leucemia linfoblástica aguda (LLA) – Foram encontrados casos raros de LLA adulta com mutações no gene IDH1.

Outros tumores

• Condrossarcoma – Cerca de 40 a 50% desses cânceres ósseos apresentam mutações nos genes IDH1 ou IDH2, e estas estão associadas a uma pior sobrevida global.

• Colangiocarcinoma (câncer do ducto biliar intra-hepático) – Um câncer dos ductos biliares no fígado. Aproximadamente 25% desses tumores apresentam mutação no gene IDH.

• Carcinoma indiferenciado sinonasal – Um tipo raro e agressivo de câncer da cavidade nasal, onde uma alta proporção (49–80%) apresenta mutações no gene IDH2 R172.

• Tumor de células gigantes do osso – Um tumor ósseo não canceroso. Até 80% desses tumores podem apresentar uma mutação IDH2 R172S.

• Hemangioma de células fusiformes e doença de Ollier/síndrome de Maffucci – Esses tumores benignos estão associados a mutações em mosaico nos genes IDH1 ou IDH2.

• Osteossarcoma – Um tipo agressivo de câncer ósseo em que cerca de 25% dos casos apresentam uma mutação no gene IDH2, tipicamente do tipo R172S.

• Câncer de próstata – Um pequeno número (cerca de 2.5%) de cânceres de próstata apresentam uma mutação IDH1 R132H.
• Meningioma de alto grau – Um tumor cerebral, raramente associado a mutações IDH1 ou IDH2.

Por que IDH1 e IDH2 são importantes em um relatório de patologia?

IDH1 e IDH2 são importantes porque a presença ou ausência dessas mutações pode ajudar os médicos a entender melhor o tipo de tumor, seu comportamento potencial ao longo do tempo e quais tratamentos podem ser mais eficazes.

• Ajuda a diagnosticar e classificar tumores com mais precisão. No cérebro, as mutações no gene IDH são uma característica fundamental de certos tipos de gliomas, ajudando a distingui-los de outros tumores cerebrais. Nos ossos, cartilagens e tecidos moles, as mutações no gene IDH podem auxiliar no diagnóstico de tumores específicos, como condrossarcoma ou hemangioma de células fusiformes.

• Fornece informações prognósticas importantes. Por exemplo, gliomas com mutação IDH tendem a crescer mais lentamente e a responder melhor ao tratamento do que gliomas sem essas mutações. Em contraste, mutações IDH1 na leucemia mieloide aguda (LMA) são frequentemente associadas a menores taxas de remissão e menor sobrevida. A importância da mutação pode variar dependendo do tipo de câncer.

• Orientar o uso de terapias direcionadas. Novos tratamentos já estão disponíveis, direcionados especificamente às mutações IDH1 ou IDH2 em alguns tipos de câncer, como a LMA. Esses medicamentos, conhecidos como inibidores de IDH, podem retardar o crescimento tumoral e ajudar as células cancerígenas a se transformarem em células mais normais. Medicamentos semelhantes estão sendo investigados para uso em outros tipos de câncer.

• Apoiar o diagnóstico de doenças hereditárias raras. Em alguns casos, a identificação de uma mutação no gene IDH também pode indicar uma doença hereditária subjacente, como a doença de Ollier ou a síndrome de Maffucci. Essas doenças estão ligadas a mutações no gene IDH e causam o desenvolvimento de múltiplos tumores benignos da cartilagem ou dos vasos sanguíneos, frequentemente no início da vida.

Entender se um tumor tem uma mutação IDH é uma parte importante de muitos relatórios de patologia e pode ajudar a orientar tanto o diagnóstico quanto o tratamento.

Perguntas para fazer ao seu médico

• Meu tumor tem uma mutação IDH1 ou IDH2?

• O que essa mutação significa para meu diagnóstico e prognóstico?

• Existem tratamentos disponíveis que visam especificamente essa mutação?

• Devo fazer testes moleculares adicionais para outras mutações genéticas?

• Como essas informações podem afetar meu plano de tratamento?