O que é um rearranjo?

Em um laudo de patologia molecular, o termo rearranjo se refere a uma alteração na estrutura do DNA dentro de uma célula. O DNA geralmente é organizado em longas cadeias chamadas cromossomos, cada uma contendo muitos genes. Um rearranjo ocorre quando um pedaço de um cromossomo se desprende e se liga a outro local, seja no mesmo cromossomo ou em outro. Essa alteração pode afetar o funcionamento dos genes e, às vezes, contribuir para o desenvolvimento do câncer.

Por que os rearranjos acontecem?

Os rearranjos podem ocorrer por diversos motivos. Alguns acontecem por acaso, quando uma célula comete um erro ao copiar seu DNA. Outros são causados ​​por fatores ambientais, como a exposição à radiação ou a substâncias químicas nocivas. Às vezes, as pessoas podem herdar tendências genéticas que tornam suas células mais propensas a rearranjos. No entanto, a maioria dos rearranjos que ocorrem no câncer não são herdados, mas se desenvolvem ao longo do tempo em células específicas, conhecidos como rearranjos somáticos.

O que acontece com uma célula depois que ocorre um rearranjo?

Quando ocorre um rearranjo, ele pode alterar como genes específicos funcionam. Às vezes, isso faz com que um gene se torne mais ativo do que deveria, enquanto outras vezes, pode silenciar um gene necessário para controlar a célula. Se o rearranjo envolver um gene que controla o crescimento celular, a célula afetada pode se dividir descontroladamente, eventualmente levando a um tumor. No entanto, nem todos os rearranjos causam danos; alguns não afetam a célula.

Como os rearranjos causam câncer?

Rearranjos genéticos podem unir dois genes diferentes, criando um gene de fusão . O gene de fusão pode produzir uma proteína anormal que promove o crescimento celular descontrolado. Em outros casos, os rearranjos podem interromper genes supressores de tumor que normalmente controlam a divisão celular. Sem esses controles, a célula pode se multiplicar sem controle, formando um tumor.

Os rearranjos sempre causam câncer?

Nem todos os rearranjos genéticos levam ao câncer. Muitos ocorrem sem qualquer impacto no funcionamento das células. Esses rearranjos são às vezes chamados de rearranjos passageiros, pois estão presentes, mas não afetam o crescimento do tumor. Um rearranjo só contribui para o câncer quando envolve genes específicos que controlam o crescimento e a divisão celular. Mesmo assim, o rearranjo precisa afetar a célula de uma forma que a faça crescer descontroladamente.

Como os patologistas testam rearranjos?

Os patologistas usam várias técnicas para detectar rearranjos em células tumorais:

• Hibridização in situ por fluorescência (FISH): Este teste usa sondas fluorescentes para detectar alterações específicas de DNA. ajuda a identificar rearranjos maiores ou fusão eventos envolvendo genes conhecidos.
• Reação em Cadeia da Polimerase (PCR): A PCR amplifica pequenos segmentos de DNA para detectar rearranjos específicos conhecidos, como aqueles que envolvem genes de fusão.
• Sequenciamento de próxima geração (NGS): O NGS permite que patologistas sequenciem grandes regiões de DNA para encontrar uma ampla gama de rearranjos, incluindo aqueles que são difíceis de detectar com outros métodos.
• Cariótipo: Este teste examina a estrutura dos cromossomos sob um microscópio para identificar rearranjos em larga escala. É frequentemente usado para estudar cânceres de sangue, como leucemia.

Os resultados desses testes indicarão se algum rearranjo foi encontrado e se é provável que ele afete o tratamento.

Aqui está um exemplo de como um resultado de rearranjo pode aparecer em um relatório de patologia molecular:

Teste: Hibridização In Situ Fluorescência (FISH)
Resultado: Positivo para ALK-EML4 fusão

Interpretação: Foi detectada a presença de uma fusão ALK-EML4 em células tumorais. Esse rearranjo é comumente observado em câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) e sugere que o tumor pode responder bem a inibidores de ALK, como crizotinibe ou alectinibe.

Neste exemplo, o relatório confirma que as células cancerígenas do paciente contêm a fusão ALK-EML4 , o que significa que parte do gene ALK no cromossomo 2 se fundiu com o gene EML4 . Essa fusão cria uma proteína anormal que impulsiona o crescimento do câncer. Um resultado positivo sugere que terapias direcionadas — medicamentos especificamente desenvolvidos para bloquear a proteína ALK anormal — provavelmente serão eficazes no tratamento do tumor.

Quais são os rearranjos genéticos mais comuns e os cânceres associados?

Abaixo está uma lista de rearranjos genéticos comuns e os tipos de câncer nos quais eles são frequentemente encontrados:

• BCR-ABL1: Leucemia mieloide crônica e leucemia linfoblástica aguda
• ETV6-RUNX1: Leucemia linfoblástica aguda
• PML-RARA: Leucemia promielocítica aguda
• ALK-EML4: Câncer de pulmão de células não pequenas
• TMPRSS2-ERG: Câncer de próstata
• EWSR1-FLI1: Sarcoma de Ewing
• CCND1-IGH: Linfoma de células do manto
• BCL2-IGH: Linfoma folicular
• BCL6-IGH: Linfoma difuso de grandes células B
• NPM1-ALK: Linfoma anaplásico de células grandes
• MEU C-IGH: Linfoma de burkitt
• SS18-SSX1: Sarcoma sinovial
• RET-PTC: Câncer de tireoide
• ROS1-CD74: Câncer de pulmão de células não pequenas
• CBFB-MYH11: Leucemia mieloide aguda
• RUNX1-RUNX1T1: Leucemia mieloide aguda
• MLL-AF9: Leucemia mieloide aguda
• EWSR1-ATF1: Sarcoma de células claras
• TFE3-ASPSCR1: Sarcoma alveolar de partes moles
• FGFR3-TACC3: Câncer de bexiga
• NTRK1-TPM3: Câncer de tireoide
• NTRK3-ETV6: Carcinoma de mama secretor
• KMT2A-ELL: Leucemia mieloide aguda
• FGFR1-ZMYM2: Neoplasias mieloides/linfoides
• PDGFRA-FIP1L1: Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST)
• TBL1XR1-PLAG1: Carcinoma de glândula salivar
• PRKAR1A-RET: Câncer de tireoide
• BRAF-KIAA1549: Astrocitoma pilocítico
• EWSR1-WT1: Tumor desmoplásico de pequenas células redondas
• FOXO1-PAX3: Rabdomiossarcoma alveolar
• FGFR2-BICC1: Colangiocarcinoma
• CDK4-MDM2: Lipossarcoma
• NUP98-HOXA9: Leucemia mieloide aguda
• ETV1-ELK4: Câncer de próstata
• TCF3-HLF: Leucemia linfoblástica aguda
• ZRSR2-MLL: Leucemia mieloide aguda
• PAX8-PPARγ: Câncer de tireoide
• BCOR-CCNB3: Sarcoma
• CIC-DUX4: Sarcoma tipo Ewing
• ERBB2-MLL: Câncer de mama

Cada rearranjo desempenha um papel significativo nos cânceres onde são encontrados. Identificá-los confirma o diagnóstico e ajuda os médicos a escolher terapias especificamente projetadas para atingir essas mudanças genéticas.