O que é uma translocação?


A translocação É um tipo de alteração genética em que um pedaço de um cromossomo se desprende e se liga a um cromossomo diferente. Os cromossomos são estruturas dentro das células que carregam o DNA, as instruções que o corpo usa para crescer, se reparar e funcionar corretamente.

Quando fragmentos de cromossomos trocam de lugar, podem criar novas combinações de material genético. Algumas dessas alterações não têm impacto na saúde, enquanto outras podem perturbar o comportamento normal das células. Os patologistas frequentemente procuram por translocações ao diagnosticar câncer ou certas doenças do sangue e da medula óssea.

Por que ocorrem as translocações?

Translocações ocorrem quando o DNA dentro de uma célula se quebra e depois se repara fora da ordem correta. Isso pode ocorrer por diversos motivos:

  • Eventos aleatórios: A maioria das translocações ocorre por acaso, à medida que as células se dividem e envelhecem.

  • Exposição a produtos químicos: Certos produtos químicos podem danificar o DNA e aumentar a probabilidade de reparos incorretos.

  • Radiação: Altos níveis de radiação podem danificar os cromossomos.

  • Erros durante a divisão celular: Às vezes, as células cometem erros ao copiar ou separar seu DNA.

A maioria das translocações não são hereditárias e não ocorrem em famílias.

O que acontece com uma célula após uma translocação?

Uma translocação pode alterar o comportamento de genes específicos. Dependendo de quais genes são afetados, várias coisas podem acontecer:

  • A célula pode crescer muito rapidamente: Se a translocação ativar um gene que estimula o crescimento, a célula poderá começar a se dividir mais rapidamente do que deveria.

  • A célula pode perder seus "freios" de crescimento: Se um gene supressor de tumor (um gene que normalmente impede o crescimento descontrolado) for interrompido, a célula pode perder a capacidade de controlar a divisão celular.

  • A célula pode continuar funcionando normalmente: Algumas translocações não afetam genes importantes e não têm impacto na saúde.

O fato de uma translocação ser prejudicial depende de quais genes estão envolvidos.

Como as translocações causam câncer?

Algumas translocações envolvem genes que controlam o crescimento, o reparo ou a sobrevivência celular. Quando esses genes são alterados, podem enviar sinais incorretos que fazem com que as células cresçam e se dividam descontroladamente. Isso pode levar ao câncer.

Translocações podem causar câncer de duas maneiras principais:

  • Ativação de um oncogene: Os oncogenes são genes que promovem o crescimento celular. Uma translocação pode "ativar" um oncogene, dizendo à célula para crescer muito rápido.

  • Desativar um gene supressor de tumor: Os genes supressores de tumor atuam como o sistema de segurança da célula. Uma translocação pode desativar esse sistema, permitindo o crescimento descontrolado.

Translocações são comumente encontradas em tipos de câncer como leucemia, linfoma, sarcoma e alguns carcinomas.

Todas as translocações causam câncer?

Não. Nem todas as translocações levam ao câncer. Algumas são benignas (inofensivas) e não alteram o comportamento da célula. Outras podem alterar ligeiramente a função celular, mas não causam doenças. Os patologistas se concentram em translocações específicas e bem conhecidas que impulsionam o desenvolvimento do câncer, pois a identificação delas ajuda a orientar o diagnóstico, o prognóstico e o tratamento.

Como os patologistas testam translocações?

Os patologistas utilizam testes laboratoriais especializados para detectar translocações. Cada teste funciona de maneira diferente:

  • Hibridização in situ por fluorescência (FISH): Utiliza sondas brilhantes (fluorescentes) que se ligam a cromossomos específicos, permitindo que os rearranjos sejam visualizados sob um microscópio especial.

  • Reação em Cadeia da Polimerase (PCR): Cria múltiplas cópias de segmentos de DNA específicos para detectar translocações conhecidas de forma rápida e precisa.

  • Cariótipo: Examina o conjunto completo de cromossomos ao microscópio para encontrar grandes alterações na estrutura ou no número.

  • Sequenciamento de próxima geração (NGS): Lê grandes quantidades de DNA de uma só vez e consegue detectar translocações comuns e raras, mesmo aquelas pequenas demais para serem vistas por outros métodos.

Esses testes ajudam os patologistas a confirmar um diagnóstico e a identificar tratamentos que visem especificamente a alteração genética.

Exemplo de uma translocação em um relatório molecular

Teste: Hibridização In Situ Fluorescência (FISH)
Resultado: Positivo para fusão PML::RARA

Interpretação:

Foi detectada uma fusão entre o gene PML (cromossomo 15) e o gene RARA (cromossomo 17). Isso produz uma proteína anormal que impede a maturação normal das células sanguíneas, levando ao desenvolvimento de leucemia promielocítica aguda (LPA).

A identificação dessa fusão confirma o diagnóstico e sugere que o paciente provavelmente responderá bem a terapias direcionadas, como o ácido retinoico trans (ATRA) e o trióxido de arsênio (ATO).

Este exemplo demonstra como a identificação de uma translocação orienta o diagnóstico preciso e o tratamento altamente eficaz.

Quais são as translocações genéticas mais comuns?

A seguir, uma lista de translocações genéticas bem conhecidas e os tipos de câncer com os quais estão associadas.

Cânceres de sangue e medula óssea

  • BCR::ABL1 – Leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia linfoblástica aguda (LLA): Cria uma proteína que estimula o crescimento descontrolado de glóbulos brancos.

  • CBFB::MYH11 – Leucemia mieloide aguda (LMA) com inversão 16: Afeta genes importantes para o desenvolvimento das células sanguíneas.

  • PML::RARA – Leucemia promielocítica aguda (LPA): Impede a maturação das células sanguíneas; responde bem à terapia direcionada.

  • RUNX1::RUNX1T1 – LMA com t(8;21): Altera a forma como as células sanguíneas iniciais crescem e se dividem.

  • TCF3::PBX1 – TODOS com t(1;19): Altera genes que controlam o desenvolvimento de linfócitos.

  • ETV6::RUNX1 – Infância TODOS: Translocação comum em leucemia infantil com bom prognóstico.

  • MLL::AF4 – Bebê TODOS: Causa leucemia agressiva em bebês.

  • MLL::AF9 – LMA com t(9;11): Envolve genes que regulam o crescimento das células sanguíneas.

  • MLL::ELL – LMA com t(11;19): Interrompe a transcrição de proteínas que controlam a transcrição do DNA.

Os linfomas

  • CCND1::IGH – Linfoma de células do manto: Ativa um gene promotor de crescimento chamado CCND1.

  • MYC::IGH – Linfoma de Burkitt: Ativa fortemente o MYC, um importante fator de crescimento celular.

  • BCL2::IGH – Linfoma folicular: Ajuda as células cancerígenas a evitar a morte celular programada.

  • BCL6::IGH – Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL): Altera um gene importante para o desenvolvimento das células B.

  • ALK::NPM1 – Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL): Ativa o ALK, um gene que estimula o crescimento celular.

Sarcomas (tumores ósseos e de tecidos moles)

  • EWSR1::FLI1 – Sarcoma de Ewing: Cria uma proteína anormal que bloqueia a maturação celular normal.

  • SYT::SSX / SS18::SSX1 – Sarcoma sinovial: Funde genes que alteram a forma como as células crescem e se dividem.

  • ETV6::NTRK3 – Fibrossarcoma congênito, carcinoma secretor da mama: Ativa uma via de crescimento alvo dos inibidores de NTRK.

  • FUS::DDIT3 – Lipossarcoma mixoide: Afeta o desenvolvimento das células adiposas.

  • EWSR1::ATF1 – Sarcoma de células claras: Produz uma proteína que imita os sinais dos genes do melanoma.

  • EWSR1::WT1 – Tumor desmoplásico de pequenas células redondas: Leva ao crescimento agressivo de tumores no abdômen.

  • EWSR1::NR4A3 – Carcinoma mioepitelial: Ajuda a identificar esse tipo raro de câncer.

Tumores sólidos (pulmão, tireoide, próstata, rim, cérebro)

  • TMPRSS2::ERG – Câncer de próstata: Ativa o ERG, um gene envolvido no controle do comportamento celular.

  • ALK::EML4 – Câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC): Responde bem às terapias direcionadas ao ALK.

  • NTRK1::TPM3 – Câncer de tireoide, sarcoma de tecido mole: Ativa o NTRK1; tratável com inibidores de NTRK.

  • RET::CCDC6 – Carcinoma papilífero da tireoide: Promove o crescimento anormal das células da tireoide.

  • PRCC::TFE3 – carcinoma de células renais com translocação Xp11: Ajuda a confirmar esse subtipo de câncer renal.

  • TFE3::NONO – carcinoma de células renais com translocação Xp11: Outra fusão observada em pacientes jovens com câncer renal.

  • TFEB::PRCC – Carcinoma de células renais: Ativa o TFEB, um gene envolvido na sinalização celular.

  • BRAF::KIAA1549 – Astrocitoma pilocítico: Comum em tumores cerebrais na infância; ajuda a confirmar o diagnóstico.

  • FGFR3::TACC3 – Glioblastoma, câncer de bexiga: Ativa o FGFR3, um gene alvo de diversas novas terapias.

Outros tumores

  • PLAG1::CTNNB1 – Adenoma pleomórfico da glândula salivar: Auxilia na identificação desse tumor benigno comum das glândulas salivares.

  • CREB3L1::SS18 – Sarcoma fibromixoide de baixo grau: Ajuda a confirmar o diagnóstico deste tumor de tecido mole de crescimento lento.

  • EWSR1::PATZ1 – Sarcoma intracraniano primário: Observado em tumores raros do cérebro.

  • NTRK3::ETV6 – Fibrossarcoma infantil: Causa o desenvolvimento de tumores em bebês que frequentemente respondem aos inibidores de NTRK.

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