Tumora stromală gastrointestinală (GIST)

de Jason Wasserman MD PhD FRCPC
25 Februarie 2025

O tumoră stromală gastrointestinală sau GIST este un tip de cancer care debutează în tractul digestiv. Cele mai frecvente locuri pentru dezvoltarea GIST sunt stomacul și intestinul subțire, dar pot apărea oriunde de-a lungul tractului digestiv. GIST-urile sunt diferite de alte tipuri de tumori, deoarece încep în celule speciale numite celule interstițiale de Cajal (ICC), care ajută la coordonarea mișcării tractului digestiv.

Care sunt simptomele unei tumori stromale gastrointestinale?

Simptomele unui GIST pot varia în funcție de dimensiunea și localizarea tumorii. Unele persoane cu GIST pot să nu prezinte niciun simptom, mai ales dacă tumora este mică și cu creștere lentă. Cu toate acestea, pe măsură ce tumora crește, poate provoca o varietate de simptome, inclusiv:

• Durere sau disconfort abdominal: Acesta este cel mai frecvent simptom și poate varia de la disconfort ușor până la durere severă.
• Un sentiment de plenitudine: Unii oameni se pot simți sătui după ce au mâncat doar o cantitate mică de alimente, mai ales dacă tumora este localizată în stomac.
• Greață și vărsături: Aceste simptome pot apărea dacă tumora provoacă un blocaj în tractul digestiv.
• Sângerare: GIST-urile pot provoca sângerări în tractul digestiv, care ar putea apărea sub formă de sânge în scaun (care poate părea negru și cadruos) sau vărsături de sânge.
• Oboseală sau slăbiciune: Dacă tumora provoacă sângerare cronică, aceste simptome pot rezulta din anemie (număr scăzut de globule roșii).

Ce cauzează o tumoră stromală gastrointestinală?

GIST-urile sunt cauzate de genetică mutații care apar în celulele tractului digestiv, în special într-un tip de celulă numită celulă interstițială a lui Cajal (ICC). Aceste celule ajută la reglarea mișcării alimentelor prin tractul digestiv. Cele mai frecvente mutații asociate cu GIST implică gena KIT sau gena PDGFRA. Aceste mutații determină creșterea necontrolată a celulelor, ceea ce duce la dezvoltarea unei tumori.

Majoritatea GIST apar sporadic, ceea ce înseamnă că mutațiile apar întâmplător și nu sunt moștenite. Cu toate acestea, în cazuri rare, GIST-urile pot face parte dintr-un sindrom genetic în familii, cum ar fi neurofibromatoza de tip 1 (NF1) sau sindromul Carney-Stratakis. Persoanele cu aceste sindroame au un risc mai mare de a dezvolta GIST și alte tipuri de tumori.

Tipuri histologice

GIST-urile pot arăta diferit la microscop, iar patologii le împart în trei tipuri principale, în funcție de modul în care apar celulele tumorale:

• Tipul epitelioid: La acest tip, celulele tumorale sunt rotunde și arată ca celulele care căptușesc organele.
• Tip ax: Acest tip de GIST are celule lungi și subțiri care seamănă cu un fus sau cu o bucată de fir. Este cel mai frecvent tip de GIST.
• Tip mixt: Acest tip are caracteristici atât ale celulelor epitelioide, cât și ale celulelor fuse.

Calitate

patologi calitate GIST pentru a determina cât de agresivă este tumora. Nota se bazează pe numărul de figuri mitotice (diviziunea celulelor tumorale) vizibilă la microscop într-o anumită zonă tumorală.

• Grad scăzut: Aceasta înseamnă că există 5 sau mai puține figuri mitotice într-o zonă de 5 mm² (sau în 50 de câmpuri de mare putere la microscop). GIST de grad scăzut este mai puțin probabil să crească rapid sau să se răspândească în alte părți ale corpului.
• Clasa inalta: Aceasta înseamnă că există mai mult de 5 figuri mitotice într-o zonă de 5 mm². GIST-urile de înaltă calitate sunt mai agresive și susceptibile să crească rapid sau să se răspândească.

Dimensiunea tumorii

Mărimea tumorii este foarte importantă deoarece ajută la determinarea riscului de revenire sau răspândire a tumorii după tratament. Cu toate acestea, dimensiunea tumorii poate fi măsurată cu precizie numai după ce a fost îndepărtată complet prin intervenție chirurgicală.

Necroză

Necroză este moartea celulelor sau a țesuturilor. În contextul GIST, necroza poate apărea atunci când părți ale tumorii nu primesc suficientă aprovizionare cu sânge, determinând moartea celulelor din acea zonă. Prezența necrozei într-o tumoră poate fi un semn că tumora este mai agresivă.

Scorul de evaluare a riscului

Scorul de evaluare a riscului pentru GIST ajută la prezicerea probabilității de dezvoltare boala metastatica (răspândirea tumorii în alte părți ale corpului) sau moarte legată de tumoră. Scorul de evaluare a riscului este de obicei raportat numai după ce întreaga tumoră a fost îndepărtată chirurgical.

Acest scor se bazează pe trei factori:

• Dimensiunea tumorii: Tumorile mai mari au un risc mai mare de a reveni.
• Localizarea tumorii: Tumorile din anumite părți ale tractului digestiv, cum ar fi intestinul subțire, pot avea un risc mai mare decât cele din alte locații. Tumorile din stomac sunt în general asociate cu cel mai scăzut risc de boală progresivă.
• Numărul mitotic: Numărul de figuri mitotice în tumoră este stratificat în două grupe: 5 sau mai puține figuri mitotice la 5 mm² și mai mult de 5 figuri mitotice la 5 mm². Riscul de a dezvolta boala progresiva este mai mic atunci cand sunt 5 peste mai putine cifre mitotice.

Pe baza acestor factori, tumora poate fi clasificată în unul dintre cele patru niveluri de risc:

• Fără risc de boală progresivă.
• Risc scăzut de boală progresivă.
• Risc moderat de boală progresivă.
• Risc ridicat de boală progresivă.

imunohistochimie

Imunohistochimie (IHC) este un test special pe care patologii îl folosesc pentru a ajuta la identificarea tipului de tumoră. În acest test, ei aplică markeri speciali pe proba de țesut care se lipesc de anumite proteine ​​din celulele tumorale. Pentru GIST, cei mai comuni markeri sunt CD117 (numit și KIT), DOG1 și CD34. Acești markeri sunt de obicei pozitivi în GIST, ceea ce ajută la confirmarea diagnosticului. Unele GIST-uri pot afișa și alți markeri, cum ar fi SMA (actina muşchiului neted) sau S100, în timp ce marcatorii ca desmin sunt de obicei negative.

Teste moleculare

Testele moleculare pot fi efectuate pe GIST pentru a evalua mutații în gene specifice, în special KIT și PDGFRA. Aceste gene sunt importante deoarece mutațiile din ele pot conduce la creșterea tumorii. Aproximativ 75% dintre GIST au mutații care implică gena KIT, în timp ce aproximativ 10% au mutații ale genei PDGFRA. A ști dacă un GIST are o mutație într-una dintre aceste gene îi ajută pe medici să decidă cel mai bun plan de tratament, deoarece anumite terapii sunt mai eficiente împotriva tumorilor cu mutații specifice.

Una dintre cele mai frecvente metode folosite pentru a evalua aceste gene este numită secvențiere de generație următoare (NGS). NGS este o tehnică care permite medicilor să se uite la ADN-ul din celulele tumorale și să identifice mutații sau modificări specifice. Funcționează prin spargerea ADN-ului în bucăți mici, citirea secvenței fiecărei piese și apoi folosind un computer pentru a asambla aceste secvențe pentru a identifica orice modificări genetice. Această tehnologie permite o analiză cuprinzătoare a structurii genetice a tumorii, care poate oferi informații valoroase pentru deciziile de tratament.

Testarea moleculară pentru KIT și PDGFRA este deosebit de importantă pentru pacienții luați în considerare pentru tratament cu medicamente specifice numite inhibitori ai tirozin kinazei (TKI). TKI sunt terapii direcționate care blochează semnalele care spun celulelor canceroase să se dezvolte. Deoarece aceste medicamente sunt mai eficiente în tumorile cu anumite mutații, se recomandă testarea acestor modificări genetice înainte de începerea tratamentului pentru a se asigura că este selectată cea mai potrivită terapie.

Tumori stromale gastrointestinale cu deficit de SDH

Unele tumori stromale gastrointestinale nu au mutații în genele KIT sau PDGFRA. În schimb, au modificări într-un grup de gene numite gene subunității SDH. Aceste tumori sunt cunoscute ca GIST cu deficit de SDH și reprezintă aproximativ 5 până la 10% din toate GIST.

În aproximativ 60% din cazuri, GIST-urile cu deficit de SDH apar din cauza a mutație într-una dintre genele SDH. Acest tip de mutație este de obicei germinativă, ceea ce înseamnă că este prezentă de la naștere și poate apărea uneori în familii. Gena cea mai frecvent mutată este SDHA, urmată de SDHB, SDHC și SDHD.

În restul de 40% din cazuri, nu există nicio mutație ADN, ci o modificare chimică numită metilarea promotorului SDHC (numită și epimutație). Această modificare împiedică gena SDHC să funcționeze corect și duce la GIST cu deficit de SDH.

Persoanele cu GIST cu deficit de SDH tind să fie mai tineri decât cei cu alte tipuri de GIST. De fapt, aproape toate GIST la copii au deficit de SDH. Unii pacienți cu o afecțiune rară numită triada Carney - care include GIST, tumori pulmonare și tumori suprarenale - au adesea epimutație SDHC mai degrabă decât o mutație genetică.

Când sunt examinate la microscop, majoritatea GIST-urilor cu deficit de SDH au un epitelioid (celulă rotunjită) aspect. Aceste tumori formează adesea noduli multipli și prezintă o implicare murală plexiformă, ceea ce înseamnă că cresc într-un model care se răspândește în straturile peretelui gastrointestinal.

Spre deosebire de GIST convenționale, invazie limfovasculară (celule canceroase care se răspândesc în vasele de sânge și canalele limfatice) și ganglionilor limfatici metastaze (se răspândesc la ganglionii limfatici din apropiere) sunt frecvente în GIST-urile cu deficit de SDH. Aceasta este o diferență importantă, deoarece implicarea ganglionilor limfatici este rară în alte tipuri de GIST.

Margini

În patologie, o margine este marginea țesutului îndepărtat în timpul intervenției chirurgicale tumorale. Starea marginii într-un raport de patologie este importantă, deoarece indică dacă întreaga tumoră a fost îndepărtată sau dacă o parte a fost lăsată în urmă. Aceste informații ajută la determinarea necesității unui tratament suplimentar.

Patologii evaluează de obicei marginile în urma unei proceduri chirurgicale, cum ar fi un extirpare or rezecţie, care îndepărtează întreaga tumoră. Marjele nu sunt de obicei evaluate după a biopsie, care îndepărtează doar o parte a tumorii. Numărul de margini raportate și dimensiunea lor - cât de mult țesut normal este între tumoare și marginea tăiată - variază în funcție de tipul de țesut și de localizarea tumorii.

Patologii examinează marginile pentru a verifica dacă celulele tumorale sunt la marginea tăiată a țesutului. O marjă pozitivă, unde se găsesc celule tumorale, sugerează că unele tipuri de cancer pot rămâne în organism. În schimb, o marjă negativă, fără celule tumorale la margine, sugerează că tumora a fost complet îndepărtată. Unele rapoarte măsoară și distanța dintre cele mai apropiate celule tumorale și margine, chiar dacă toate marginile sunt negative.

Stadiul patologic (pTNM)

Stadiul patologic al tumorilor stromale gastrointestinale (GIST) se bazează pe sistemul de stadializare TNM, un sistem recunoscut la nivel internațional creat de Comitetul mixt american pentru cancer (AJCC). Acest sistem de stadializare nu este utilizat pentru copii sau adulți despre care se știe că au un sindrom genetic asociat cu GIST.

Sistemul AJCC utilizează informații despre tumora primară (T), noduli limfatici (N) și îndepărtat metastatic boala (M) pentru a determina stadiul patologic complet (pTNM). Patologul dumneavoastră va examina țesutul prezentat și va da fiecărei părți un număr. În general, un număr mai mare înseamnă o boală mai avansată.

Stadiul tumorii (pT)

GIST-urilor li se acordă un stadiu tumoral între 1 și 4, bazat exclusiv pe dimensiunea tumorii.

• T1 – Tumora este mai mică sau egală cu 2 cm în dimensiune maximă.
• T2 – Tumora masoara mai mult de 2 cm dar nu mai mult de 5 cm.
• T3 – Tumora masoara mai mult de 5 cm dar nu mai mult de 10 cm.
• T4 – Tumora este mai mare de 10 cm în dimensiune maximă.​

Stadiul nodal (pN)

GIST li se acordă un stadiu nodal de 0 sau 1 pe baza absenței sau prezenței celulelor tumorale într-un ganglionilor limfatici.

• N0 – Nu s-au găsit celule tumorale în niciunul dintre ganglionii limfatici examinați.
• N1 – Celulele tumorale au fost găsite în cel puțin un ganglion limfatic.
• NX – Nu au fost trimiși ganglioni limfatici pentru examen patologic.

Prognoză

prognoză pentru o persoană cu o tumoare stromală gastrointestinală (GIST) depinde de mai mulți factori, inclusiv de dimensiunea tumorii, localizarea și activitate mitotică (cât de repede se împart celulele). Acești factori sunt evaluați ca parte a scorului de evaluare a riscului GIST (a se vedea secțiunea de mai sus pentru mai multe detalii).

Factorii care influențează prognosticul

1. Activitate mitotică: Patologii numără cât de des se împart celulele tumorale într-o anumită zonă a tumorii. Un număr mai mare de mitotice poate indica o tumoră mai agresivă, dar unele tumori cu număr mare de mitotice rămân cu creștere lentă timp de mulți ani.
2. Dimensiunea tumorii: Tumorile mai mari au mai multe șanse să se răspândească decât cele mai mici.
3. Locație: GIST-urile din stomac tind să aibă un prognostic mai bun decât cele din intestinul subțire. GIST-urile cu deficit de SDH sunt mai imprevizibile în comportamentul lor.
4. Ruptura tumorii: Dacă tumora s-a rupt, există un risc mai mare de răspândire.

Cum afectează starea mutației prognosticul?

Genetica mutație prezente în tumoră joacă, de asemenea, un rol în prognostic și răspuns la tratament:

• GIST-urile mutante KIT tind să se comporte mai agresiv decât GIST-urile mutante PDGFRA sau de tip sălbatic (fără mutații KIT, PDGFRA sau BRAF).
• Cel mai bun prognostic: Tumorile cu mutații ale exonului 12 PDGFRA, BRAF sau KIT au tendința de a avea un rezultat mai bun.
• Cel mai rău prognostic: Tumorile cu mutații KIT exon 9, KIT exon 11 sau PDGFRA exon 18 (cu excepția D842V) tind să fie mai agresive.

Cum afectează starea mutației răspunsul la tratament?

Starea mutației poate, de asemenea, prezice cât de bine va răspunde o tumoră la imatinib (o terapie țintită):

• Tumorile mutante ale exonului 11 KIT răspund cel mai bine la imatinib.
• Mutațiile PDGFRA exonului 18 (D842V) sunt rezistente la imatinib și pot necesita alte tratamente.
• Tumorile mutante ale exonului 9 KIT pot beneficia de o doză mai mare de imatinib (800 mg în loc de 400 mg).
• Unele GIST de tip sălbatic (inclusiv GIST asociate cu NF1) nu răspund bine la imatinib.

Prognosticul pentru GIST cu deficit de SDH

GIST-urile cu deficit de SDH se comportă diferit față de alte tipuri. Unii oameni cu GIST și ficat cu deficit de SDH metastaze poate trăi mulți ani sau chiar zeci de ani fără a avea nevoie de tratament specific, în timp ce GIST-urile mutante KIT/PDGFRA metastatice tind să crească și să se răspândească mult mai rapid.

Deoarece GISTs variază foarte mult în comportament, medicii folosesc instrumente de prognostic care iau în considerare dimensiunea tumorii, numărul mitotic și locația pentru a ajuta la estimarea riscului de recidivă și pentru a ghida deciziile de tratament.