MLH1

MLH1 este o genă care produce o proteină implicată în repararea ADN-ului, în special într-un proces numit reparare nepotrivire. Această proteină funcționează îndeaproape cu altele proteine ​​de reparare a nepotrivirii, inclusiv PMS2, MSH2 și MSH6, pentru a detecta și remedia erorile mici care apar atunci când ADN-ul este copiat în celulele în diviziune. Împreună, aceste proteine ​​joacă un rol important în menținerea stabilității ADN-ului și prevenirea mutațiilor care ar putea duce la cancer.

Ce tipuri de celule și țesuturi exprimă în mod normal MLH1?

Proteina MLH1 se găsește în majoritatea celulelor din organism și este esențială pentru repararea normală a ADN-ului și pentru funcționarea celulară. Este deosebit de important în celulele care se divid frecvent, deoarece aceste celule prezintă un risc mai mare de erori de replicare a ADN-ului. Într-o celulă sănătoasă, MLH1 face parte din natura celulei repararea nepotrivirii sistem care remediază erorile ADN, ajutând la prevenirea mutațiilor care ar putea duce la cancer.

Ce determină o celulă să-și piardă expresia MLH1?

Pierderea expresiei MLH1 într-o celulă are loc adesea din cauza modificărilor genetice sau epigenetice care afectează gena MLH1. Modificări genetice, cum ar fi mutații în gena MLH1, poate împiedica gena să producă o proteină funcțională. Aceste mutații pot fi moștenite (linia germinativă) sau dobândite în timpul vieții unei persoane (somatice). Mutațiile moștenite, adesea legate de sindromul Lynch, cresc riscul de a dezvolta anumite tipuri de cancer și pot fi transmise membrilor familiei. Mutațiile dobândite, prin contrast, se găsesc numai în celulele tumorale și nu afectează structura genetică generală a persoanei sau riscul familial.

O altă cauză comună a pierderii MLH1, în special în cancerele sporadice (neereditare), este modificarea epigenetică prin hipermetilarea promotorului MLH1. În acest proces, are loc o schimbare chimică (metilare) în regiunea promotoare a genei MLH1, care acționează ca un comutator care controlează expresia genei. Hipermetilarea reduce la tăcere gena MLH1, ceea ce înseamnă că nu mai produce proteina MLH1, compromițând capacitatea de reparare a ADN-ului celulei. Acest tip de tăcere genică este considerată o modificare somatică, care apare numai în tumoră și nu este moștenită de membrii familiei.

Înțelegerea cauzei pierderii MLH1 este esențială pentru a determina dacă afecțiunea este legată de un sindrom de cancer moștenit sau de cancer sporadic, ajutând la ghidarea tratamentului și evaluarea riscului familial.

Ce se întâmplă când expresia MLH1 este pierdută?

Atunci când gena MLH1 sau funcția proteică este pierdută, celulele au mai multe șanse să acumuleze erori de ADN, ceea ce poate duce la dezvoltarea tumorilor, în special în țesuturile care se divid frecvent, precum cele din sistemul digestiv. Patologii evaluează adesea starea MLH1 în diferite tumori pentru a le înțelege comportamentul și a ghida opțiunile de tratament.

Există vreo afecțiune benignă (necanceroasă) care arată pierderea MLH1?

Pierderea expresiei MLH1 este în general asociată cu maligne afecțiuni (canceroase), în special cele cu ADN repararea nepotrivirii Deficiente. benign afecțiunile (necanceroase) de obicei nu arată pierderea MLH1. Testarea MLH1 este utilizată în principal pentru a evalua tumorile maligne în care se suspectează o pierdere a funcției de reparare a ADN-ului, contribuind la creșterea necontrolată a celulelor și la dezvoltarea cancerului. Din acest motiv, pierderea acestei proteine ​​este considerată un marker pentru malignitate mai degrabă decât pentru afecțiuni benigne.

Ce tipuri de cancer sunt asociate cu pierderea expresiei MLH1?

Pierderea expresiei MLH1 este asociată în mod obișnuit cu anumite tipuri de cancer, în special cu cele legate de sindromul Lynch.

Iată câteva tipuri de cancere care pot prezenta pierderea expresiei MLH1:

• Cancer de colon
• Cancer endometrial (uterin).
• Cancer gastric (de stomac).
• Cancer ovarian
• Cancerul intestinului subțire
• Cancerele hepatobiliare
• Cancerele tractului urinar
• Tumori cerebrale

Pierderea MLH1 la aceste tipuri de tumori poate sugera un defect în capacitatea tumorii de a repara ADN-ul, care poate afecta tratamentul și prognoză.

Ce înseamnă hipermetilarea promotorului MLH1?

Hipermetilarea promotorului MLH1 se referă la o schimbare în care grupurile chimice numite grupări metil se atașează la regiunea promotorului (comutatorul „pornit/oprit”) a genei MLH1, dezactivând-o. Această hipermetilare împiedică gena să-și producă proteina de reparare, ceea ce duce la pierderea expresiei MLH1 în tumoră. Hipermetilarea MLH1 este frecventă în cancerele colorectale și endometriale sporadice (nemoștenite). Identificarea hipermetilării promotorului MLH1 poate ajuta la distingerea dintre cancerele sporadice și cele legate de sindromul Lynch, care ghidează atât tratamentul, cât și testele genetice ulterioare.

Care este diferența dintre o linie germinativă și o mutație somatică în MLH1?

Mutatiile în MLH1 pot apărea fie ca mutații germinale, fie ca mutații somatice. Mutațiile liniei germinale sunt moștenite și prezente în toate celulele corpului încă de la naștere. O mutație MLH1 în linia germinativă crește riscul apariției anumitor tipuri de cancer și este asociată frecvent cu sindromul Lynch, un sindrom de cancer moștenit. Persoanele cu sindrom Lynch au un risc mai mare de cancer la colon, uter și alte organe.

Pe de altă parte, mutațiile somatice sunt dobândite în timpul vieții unei persoane și sunt prezente doar în celulele tumorale, nu în fiecare celulă a corpului. Acest tip de mutație nu este moștenit și nu crește riscul de cancer la alți membri ai familiei. Înțelegerea dacă o mutație MLH1 este germinală sau somatică este importantă pentru evaluarea riscului de cancer moștenit și pentru a determina dacă alți membri ai familiei pot fi, de asemenea, expuși riscului.

De ce testează patologii pentru MLH1?

Testarea MLH1 ajută patologi să înțeleagă dacă o tumoare și-a pierdut funcția de reparare a ADN-ului, ceea ce poate influența modul în care tumora se comportă și răspunde la tratament. Pierderea MLH1 sugerează că tumora are un defect în ADN repararea nepotrivirii, un proces crucial pentru remedierea erorilor ADN. Detectarea pierderii MLH1 poate oferi informații despre comportamentul probabil al tumorii, prognoză, și posibile opțiuni de tratament, deoarece tumorile cu deficiențe de reparare a ADN-ului pot răspunde diferit la terapii specifice.

Cum testează patologii pentru MLH1?

patologi de obicei începe testarea pentru MLH1 în probele tumorale folosind imunohistochimie (IHC). În acest test, anticorpii speciali detectează prezența proteinei MLH1 în celule. Dacă proteina MLH1 este prezentă, celula își va schimba culoarea ca răspuns la anticorp, permițând patologilor să confirme prezența sa la microscop. Tumorile care prezintă o pierdere a expresiei proteinei MLH1 pot apărea mai ușoare sau necolorate.

Dacă pierderea MLH1 este identificată prin IHC, patologii pot efectua teste moleculare suplimentare pentru a înțelege motivul din spatele pierderii de proteine. Un test comun verifică hipermetilarea promotorului MLH1, un proces în care modificările chimice reduc la tăcere gena MLH1. Dacă este detectată hipermetilarea, aceasta sugerează că pierderea MLH1 este probabil o schimbare somatică (dobândită) în cadrul tumorii, care nu este legată de o afecțiune moștenită. În mod alternativ, dacă nu se găsește hipermetilare, aceasta poate determina teste genetice suplimentare pentru o posibilă mutație germinativă (moștenită), care ar putea indica un sindrom genetic precum sindromul Lynch.

Iată un exemplu despre modul în care un raport de patologie moleculară ar putea arăta un rezultat anormal MLH1:

Test: Testul de hipermetilare a promotorului MLH1
Rezultat: pozitiv pentru hipermetilarea promotorului MLH1

Interpretare: Promotorul genei MLH1 prezintă hipermetilare, ceea ce indică faptul că expresia MLH1 este probabil redusă la tăcere din cauza modificărilor dobândite (somatice) ale tumorii. Acest rezultat susține un cancer cu deficit de MLH1, probabil fără legătură cu un sindrom moștenit.