Ce este o translocație?

A translocare este un tip de modificare genetică în care o porțiune dintr-un cromozom se rupe și se atașează de un alt cromozom. Cromozomii sunt structuri din interiorul celulelor care transportă ADN-ul, instrucțiunile pe care corpul le folosește pentru a crește, a se repara și a funcționa corect.

Când fragmente de cromozomi își schimbă locurile, acestea pot crea noi combinații de material genetic. Unele dintre aceste modificări nu au niciun impact asupra sănătății, în timp ce altele pot perturba comportamentul normal al celulelor. Patologii caută adesea translocații atunci când diagnostichează cancerul sau anumite afecțiuni ale sângelui și măduvei osoase.

De ce apar translocațiile?

Translocațiile apar atunci când ADN-ul dintr-o celulă se rupe și apoi se repară în mod neregulat. Acest lucru se poate întâmpla din mai multe motive:

• Evenimente aleatorii: Majoritatea translocațiilor apar întâmplător pe măsură ce celulele se divid și îmbătrânesc.

• Expunerea la substanțe chimice: Anumite substanțe chimice pot deteriora ADN-ul și pot crește șansa unei reparări incorecte.

• Radiații: Nivelurile ridicate de radiații pot deteriora cromozomii.

• Erori în timpul diviziunii celulare: Uneori, celulele fac greșeli atunci când își copiază sau separă ADN-ul.

Majoritatea translocațiilor nu sunt moștenite și nu sunt transmise în familii.

Ce se întâmplă cu o celulă după o translocație?

O translocație poate schimba modul în care se comportă anumite gene. În funcție de genele afectate, se pot întâmpla mai multe lucruri:

• Celula poate crește prea repede: Dacă translocația activează o genă care încurajează creșterea, celula poate începe să se divizeze mai repede decât ar trebui.

• Celula își poate pierde „frânele” de creștere: Dacă o genă supresoare tumorală (o genă care în mod normal previne creșterea necontrolată) este perturbată, celula își poate pierde capacitatea de a controla diviziunea.

• Celula poate continua să funcționeze normal: Unele translocații nu afectează gene importante și nu au niciun impact asupra sănătății.

Dacă o translocație este dăunătoare depinde de genele implicate.

Cum provoacă translocațiile cancer?

Unele translocații implică gene care controlează creșterea, repararea sau supraviețuirea celulelor. Atunci când aceste gene sunt modificate, ele pot trimite semnale incorecte care determină creșterea și diviziunea necontrolată a celulelor. Acest lucru poate duce la cancer.

Translocațiile pot cauza cancer în două moduri principale:

• Activarea unei oncogene: Oncogenele sunt gene care promovează creșterea celulară. O translocație poate „activa” o oncogenă, spunându-i celulei să crească prea repede.

• Dezactivarea unei gene supresoare tumorale: Genele supresoare tumorale acționează ca un sistem de siguranță al celulei. O translocație poate dezactiva acest sistem, permițând o creștere necontrolată.

Translocațiile se găsesc frecvent în cazuri de cancer precum leucemia, limfomul, sarcomul și unele carcinoame.

Toate translocațiile cauzează cancer?

Nu. Nu toate translocațiile duc la cancer. Unele sunt benigne (inofensive) și nu modifică modul în care se comportă celula. Altele pot altera ușor funcția celulară, dar nu provoacă boli. Patologii se concentrează pe translocații specifice, bine cunoscute, care determină dezvoltarea cancerului, deoarece identificarea lor ajută la ghidarea diagnosticului, prognosticului și tratamentului.

Cum testează patologii pentru translocații?

Patologii folosesc teste de laborator specializate pentru a detecta translocațiile. Fiecare test funcționează diferit:

• Hibridizare fluorescentă in situ (FISH): Folosește sonde fluorescente (luminoase) care se atașează de cromozomi specifici, permițând observarea rearanjărilor la un microscop special.

• Reacția în lanț a polimerazei (PCR): Realizează numeroase copii ale segmentelor de ADN țintă pentru a detecta rapid și precis translocațiile cunoscute.

• Cariotiparea: Examinează setul complet de cromozomi la microscop pentru a identifica modificări majore de structură sau număr.

• Secvențierea de generație următoare (NGS): Citește cantități mari de ADN simultan și poate detecta atât translocații comune, cât și rare, chiar și pe cele prea mici pentru a fi observate prin alte metode.

Aceste teste îi ajută pe patologi să confirme un diagnostic și să identifice tratamente care vizează în mod specific modificarea genetică.

Exemplu de translocație într-un raport molecular

De încercare: Hibridizare in situ prin fluorescență (FISH)
Rezultat: Pozitiv pentru fuziunea LMP::RARA

Interpretare:

A fost detectată o fuziune între gena PML (cromozomul 15) și gena RARA (cromozomul 17). Aceasta produce o proteină anormală ce împiedică maturarea normală a celulelor sanguine, ducând la dezvoltarea leucemiei promielocitare acute (APL).

Identificarea acestei fuziuni confirmă diagnosticul și sugerează că pacientul este probabil să răspundă bine la terapiile țintite, cum ar fi acidul retinoic all-trans (ATRA) și trioxidul de arsen (ATO).

Acest exemplu arată cum găsirea unei translocații ghidează un diagnostic precis și un tratament extrem de eficient.

Care sunt cele mai frecvente translocări de gene?

Mai jos este o listă de translocații bine cunoscute și cancerele cu care sunt asociate.

Cancerele de sânge și măduvă osoasă

• BCR::ABL1 – Leucemie mieloidă cronică (LMC), leucemie limfoblastică acută (LLA): Creează o proteină care stimulează creșterea necontrolată a globulelor albe.

• CBFB::MYH11 – Leucemie mieloidă acută (LAM) cu inversie 16: Afectează genele importante pentru dezvoltarea celulelor sanguine.

• PML::RARA – Leucemie promielocitară acută (APL): Blochează maturarea celulelor sanguine; răspunde bine la terapia țintită.

• RUNX1::RUNX1T1 – AML cu t(8;21): Modifică modul în care celulele sanguine timpurii cresc și se divid.

• TCF3::PBX1 – TOATE cu t(1;19): Modifică genele care controlează dezvoltarea limfocitelor.

• ETV6::RUNX1 – Copilărie ALL: Translocație comună de leucemie infantilă cu prognostic favorabil.

• MLL::AF4 – ALL la sugari: Duce la leucemie agresivă la sugari.

• MLL::AF9 – AML cu t(9;11): Implică gene care reglează creșterea celulelor sanguine.

• MLL::ELL – AML cu t(11;19): Perturbă proteinele care controlează transcripția ADN-ului.

Limfoame

• CCND1::IGH – Limfom cu celule de mantă: Activează o genă care promovează creșterea numită CCND1.

• MYC::IGH – limfom Burkitt: Activează puternic MYC, un factor major al creșterii celulare.

• BCL2::IGH – Limfom folicular: Ajută celulele canceroase să evite moartea celulară normală.

• BCL6::IGH – Limfom difuz cu celule B mari (DLBCL): Modifică o genă importantă pentru dezvoltarea celulelor B.

• ALK::NPM1 – Limfom anaplazic cu celule mari (ALCL): Activează ALK, o genă care stimulează creșterea celulară.

Sarcoame (tumori ale oaselor și țesuturilor moi)

• EWSR1::FLI1 – Sarcomul Ewing: Creează o proteină anormală care blochează maturarea normală a celulelor.

• SYT::SSX / SS18::SSX1 – Sarcom sinovial: Fuzionează gene care schimbă modul în care celulele cresc și se divid.

• ETV6::NTRK3 – Fibrosarcom congenital, carcinom mamar secretor: Activează o cale de creștere vizată de inhibitorii NTRK.

• FUS::DDIT3 – Liposarcom mixoid: Afectează dezvoltarea celulelor adipoase.

• EWSR1::ATF1 – Sarcom cu celule clare: Produce o proteină care imită semnalele de la genele melanomului.

• EWSR1::WT1 – Tumoră desmoplazică cu celule mici rotunde: Duce la o creștere agresivă a tumorii în abdomen.

• EWSR1::NR4A3 – Carcinom mioepitelial: Ajută la identificarea acestui tip rar de cancer.

Tumori solide (plămâni, tiroidă, prostată, rinichi, creier)

• TMPRSS2::ERG – Cancer de prostată: Activează ERG, o genă implicată în controlul comportamentului celular.

• ALK::EML4 – Cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC): Răspunde bine la terapiile care țintesc ALK.

• NTRK1::TPM3 – Cancer tiroidian, sarcom de țesuturi moi: Activează NTRK1; tratabil cu inhibitori NTRK.

• RET::CCDC6 – Carcinom papilar tiroidian: Determină creșterea anormală a celulelor tiroidiene.

• PRCC::TFE3 – carcinom renal cu celule renale cu translocație Xp11: Ajută la confirmarea acestui subtip de cancer renal.

• TFE3::NONO – carcinom renal cu celule renale cu translocație Xp11: O altă fuziune observată la pacienții tineri cu cancer renal.

• TFEB::PRCC – Carcinom cu celule renale: Activează TFEB, o genă implicată în semnalizarea celulară.

• BRAF::KIAA1549 – Astrocitom pilocitar: Frecventă în tumorile cerebrale din copilărie; ajută la confirmarea diagnosticului.

• FGFR3::TACC3 – Glioblastom, cancer de vezică urinară: Activează FGFR3, o genă vizată de mai multe terapii noi.

Alte tumori

• PLAG1::CTNNB1 – Adenom pleomorf al glandei salivare: Ajută la identificarea acestei tumori benigne comune a glandelor salivare.

• CREB3L1::SS18 – Sarcom fibromixoid de grad scăzut: Ajută la confirmarea acestei tumori de țesut moale cu creștere lentă.

• EWSR1::PATZ1 – Sarcom intracranian primar: Observată în tumorile cerebrale rare.

• NTRK3::ETV6 – Fibrosarcom infantil: Duce la tumori la sugari care răspund adesea la inhibitorii NTRK.